药物化学辅导一(本)总结课件.ppt

1、Medicinal Chemistry新药研究新药研究与开发与开发药物发药物发展简史展简史内容提要内容提要药物化学的药物化学的作用和地位作用和地位药物概述药物概述药物化学内容概要药物化学内容概要 对疾病具有预防、缓解、治疗和诊断作用或用以调节机对疾病具有预防、缓解、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的，符合药品质量标准并经政府有关部门批准生体生理功能的，符合药品质量标准并经政府有关部门批准生产的天然来源物质或化学合成品。产的天然来源物质或化学合成品。药药 物物 概概 念念高活性（高活性（High Activity）高专一性（高专一性（High Specificity）安全性（安全性（Safe

2、ty）高生物利用度（高生物利用度（High Bioavailability）代谢稳定性（代谢稳定性（Metabolic Stability）特性特性采用化学合成手段得到的药物，采用化学合成手段得到的药物，现已成为临床应用药物的主要来源，现已成为临床应用药物的主要来源，也是药物化学研究的也是药物化学研究的。根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：药物的分类药物的分类天然药物或中药天然药物或中药化学药物化学药物生化药物生化药物药物的命名药物的命名同一个药物分子，通常具有多个名称，如同一个药物分子，通常具有多个名称，如商品名、通用名和化学名商品名、通用名和化学

3、名等。等。l商品名商品名(Trade Name)，也叫，也叫品牌名品牌名(Brand Name)，需在国家商标或专利，需在国家商标或专利局注册，未经许可任何人不得擅自使用。局注册，未经许可任何人不得擅自使用。l通用名通用名(Generic Name)，也称，也称国际非专利名国际非专利名(International Nonproprietary Name,INN)，世界卫生组织推荐使用的名称。，世界卫生组织推荐使用的名称。l另外，按照国际标准命名法，药物都有一个另外，按照国际标准命名法，药物都有一个化学名化学名。l我国卫生部药典委员会编写的我国卫生部药典委员会编写的中国药品通用名称（中国药品通用

4、名称（CADN）是中国是中国药品命名的依据，中文名可采用音译、意译或音译意译组合，但以音译药品命名的依据，中文名可采用音译、意译或音译意译组合，但以音译为主。为主。INN采用的部分词干的中文译名表采用的部分词干的中文译名表英文词干英文词干 中文词干中文词干药物类别药物类别英文词干英文词干中文词干中文词干药物类别药物类别-cillin西林西林抗生素抗生素-caine卡因卡因局部麻醉药局部麻醉药Cef-头孢头孢抗生素抗生素-lol洛尔洛尔-受体阻断剂受体阻断剂-conazole康唑康唑抗真菌药抗真菌药-dipine地平地平钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂-vir韦韦抗病毒药抗病毒药-pamil帕米帕米钙离

5、子拮抗剂钙离子拮抗剂-nidazole硝唑硝唑抗菌药抗菌药-pril普利普利降压药降压药-oxacin沙星沙星合成抗菌药合成抗菌药-sartan沙坦沙坦降压药降压药-statin他汀他汀降胆固醇药降胆固醇药-profen洛芬洛芬抗炎药抗炎药-tidine替丁替丁抗溃疡药抗溃疡药-prazole拉唑拉唑抗溃疡药抗溃疡药处方药与非处方药处方药与非处方药 安全性、购买地点安全性、购买地点l处方药物：处方药物：必须通过由执业医师（必须通过由执业医师（Doctor）根据病情需要而开根据病情需要而开具的书面处方（具的书面处方（Prescription）才能到药店（才能到药店（Pharmacy）购买到购买到

6、的药物，还必须在执业药师（的药物，还必须在执业药师（Pharmacist）的指导下用药，主的指导下用药，主要是输液、粉针剂和毒、麻等药物要是输液、粉针剂和毒、麻等药物。l非处方药物（非处方药物（OTC）：）：不需医生处方即可在药店直接购买到，不需医生处方即可在药店直接购买到，而且不需医疗专业人员指导就能安全使用的药物。外包装上有而且不需医疗专业人员指导就能安全使用的药物。外包装上有专门标识。专门标识。新药研究与开发新药研究与开发后基因组时代创新药物研究与开发的新模式：后基因组时代创新药物研究与开发的新模式：设计设计结构结构化学化学合成合成7%研究中的新研究中的新药（药（IND）临床临床研究研究

7、I期期II期期III期期48%药政药政申报申报19%临床前研究临床前研究药理药理毒理毒理急性急性致突变致突变亚急性亚急性26%10%90%20%致癌致癌致畸致畸10%35%25%新化学实体（新化学实体（NCE）中试中试放大放大组织组织生产生产信息反馈信息反馈建立新药建立新药情报档案情报档案进入进入 市场市场 药物开发模式药物开发模式何谓新药？何谓新药？l完全创新药物（完全创新药物（New Chemical Entity,NCE）：）：新的作用靶点新的作用靶点全新化学结构全新化学结构独特的作用机制独特的作用机制l再创药物（再创药物（Me-too药物）：根据已有的药物信息，研制出具有药物）：根据已

8、有的药物信息，研制出具有显著特点的新型药物，特点：显著特点的新型药物，特点：药理优势药理优势（药效和毒副作用）和药代特点（适合临床）（药效和毒副作用）和药代特点（适合临床）药物新颖性（能获得知识产权保护）药物新颖性（能获得知识产权保护）l改变药物应用形式：改变药物应用形式：剂型、适应症、已知药物的复方制剂。剂型、适应症、已知药物的复方制剂。需要不断寻找新药的原因？需要不断寻找新药的原因？F 首先，对已知的许多疾病还没有找到十分对症的药物，即使已有临床应首先，对已知的许多疾病还没有找到十分对症的药物，即使已有临床应用的药物，也或多或少存在各种缺陷，如疗效不高、毒副作用等；用的药物，也或多或少存在

9、各种缺陷，如疗效不高、毒副作用等；F 其次，在药物治疗过程中，机体易出现成瘾性、耐药性或抗药性等问题。其次，在药物治疗过程中，机体易出现成瘾性、耐药性或抗药性等问题。如吗啡类镇痛药物的成瘾性，由微生物（包括寄生虫、细菌、真菌、病如吗啡类镇痛药物的成瘾性，由微生物（包括寄生虫、细菌、真菌、病毒等）引起的疾病逐渐产生的毒等）引起的疾病逐渐产生的抗药性抗药性，使得原来有效的药物变成无效。，使得原来有效的药物变成无效。F 第三，现代社会中还不断有新的疾病出现，如上世纪八十年代初发现的第三，现代社会中还不断有新的疾病出现，如上世纪八十年代初发现的爱滋病（爱滋病（AIDS）和）和2003年爆发的萨斯病（年

10、爆发的萨斯病（SARS），），这些新出现的疾病这些新出现的疾病促使人们不得不迅速寻找对策，以发现有效药物来控制并治疗这些疾病。促使人们不得不迅速寻找对策，以发现有效药物来控制并治疗这些疾病。药物作用靶标（靶点）药物作用靶标（靶点）靶标（靶标（Target）是指导致疾病（是指导致疾病（Disease or Disorder）或与疾病或与疾病产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离子通产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离子通道），核酸（道），核酸（DNA、RNA），），糖类等。糖类等。药物靶标相互作用：药物靶标相互作用：锁钥模型锁钥模型：刚性结合：刚性结合诱导契合模型诱导契

11、合模型：柔性结合柔性结合先导化合物先导化合物l先导化合物（先导化合物（Lead Compound）是指新发现的对某种靶标是指新发现的对某种靶标和模型呈现一定药理活性的、可通过结构改造来优化其药和模型呈现一定药理活性的、可通过结构改造来优化其药理特性并可能导致新药发现的特殊化合物；理特性并可能导致新药发现的特殊化合物；l先导物的发现途径主要有：天然产物提取、偶然发现、随先导物的发现途径主要有：天然产物提取、偶然发现、随机筛选、老药新用等；机筛选、老药新用等；l传统先导物的发现主要靠运气，而现代先导物发现则趋向传统先导物的发现主要靠运气，而现代先导物发现则趋向于采用理性方法，即以疾病和靶标知识为基

12、础而进行。于采用理性方法，即以疾病和靶标知识为基础而进行。NOOOOH先导化先导化合物结合物结构修饰构修饰药物的潜伏化（药物的潜伏化（drug lantentiation)软药设计（软药设计（soft drug)生物前体（生物前体（bioprecursor)前药（前药（prodrugs)有药理活性的原药有药理活性的原药与某种化学基团、与某种化学基团、片段或分子经共价片段或分子经共价键形成暂时性键合键形成暂时性键合药物药物暂时转运基团暂时转运基团共价键共价键前药前药药物药物暂时转运基团暂时转运基团+化学合成化学合成体内再生体内再生前药前药软药软药即本身具有生物活性即本身具有生物活性,体内产生药理

13、作用后按可预料和体内产生药理作用后按可预料和可控的代谢方式可控的代谢方式,经一步代谢为无毒或无药理活性的代谢产经一步代谢为无毒或无药理活性的代谢产物的药物物的药物,其代谢物不蓄留在体内发生有害的后续反应。其代谢物不蓄留在体内发生有害的后续反应。X CHCH2NR3OHHH2O+XCH=CH2+NR3X=H,pH=1214,100X=吸电子基团吸电子基团生理条件（生理条件（pH=7.4 37）软药软药NOOOH3COH3COH3COOCH3NOOCH3OCH3OCH3OCH3NH3COH3COH3COOCH3HONOOCH3OCH3OCH3OCH3O(CH2)5OONOOCH3OCH3OCH3O

14、CH3NO(CH2)4CH2OHOH3COH3COH3COOCH3非酶性Hofmann消除反应酯酶催化的酯水解反应阿曲库铵的体内代谢阿曲库铵的体内代谢受体：受体：存在于细胞膜或细胞浆内的弹性三维结构，一般含存在于细胞膜或细胞浆内的弹性三维结构，一般含有大分子蛋白质（糖蛋白和脂蛋白）和核酸，可以识别有大分子蛋白质（糖蛋白和脂蛋白）和核酸，可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，并特异性地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。物质特定的生物效应。生物电子等排体生物

15、电子等排体概念：是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，概念：是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。子或基团。药物代谢概要药物代谢概要药物代谢：在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）药物代谢：在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。第第相生相生物转化物转化第第I I相生相生物转化物转化还原还原水解水解羟化羟化 氧化氧化官能团化反应，意在药物分子官能团化反应，意在药物分子中

16、引入官能团或使药物分子暴中引入官能团或使药物分子暴露出极性基团露出极性基团硫酸酯化轭合硫酸酯化轭合氨基酸轭合氨基酸轭合谷胱甘肽轭合谷胱甘肽轭合葡糖醛酸的轭合葡糖醛酸的轭合乙酰化轭合乙酰化轭合轭合反应，是在酶的作用下轭合反应，是在酶的作用下将内源性的极性小分子如葡将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子谷胱甘肽等结合到药物分子中或第中或第I I相的药物代谢产物中相的药物代谢产物中甲基化轭合甲基化轭合药物代谢概要药物代谢概要药物分子被机体吸收后，在机体酶的作药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称生物用下发生的一系列化

17、学反应，又称生物转化。转化。药物的质量和标准药物的质量和标准 B 药典：是对药物质量指标作出具体规定的最权威出版物。是药典：是对药物质量指标作出具体规定的最权威出版物。是国家为保证药品质量、保护人民用药安全有效而制定的法典；国家为保证药品质量、保护人民用药安全有效而制定的法典；是执行是执行中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法、监督检验药品质量、监督检验药品质量的技术法规；也是我国药品生产、经营、的技术法规；也是我国药品生产、经营、B 使用和监督管理所必须遵循的法定依据。使用和监督管理所必须遵循的法定依据。B 药典的内容；药典的内容；B 药物疗效和副作用；药物疗效和副作用；B 药物纯

18、度及杂质的要求和关系；药物纯度及杂质的要求和关系；B 化学合成药物原料药中杂质主要来源化学合成药物原料药中杂质主要来源药典沿革药典沿革版次年版次年药品数药品数一部一部二部二部三部三部1953531化学药化学药,植物药与油脂类植物药与油脂类,动物药动物药,抗生素抗生素,生物制品生物制品,各类制剂等各类制剂等 19631310中药材和中药成方制剂中药材和中药成方制剂化学药品化学药品 19771925中草药材中草药材(包括少数民族药材包括少数民族药材),中草药提取中草药提取物物,植物油脂以及一些单味药材制剂等植物油脂以及一些单味药材制剂等,成成方制剂方制剂(包括少数民族药成方包括少数民族药成方)化学

19、药品化学药品,生物制品等生物制品等 19851489中药材、植物油脂及单味制剂、中药成方中药材、植物油脂及单味制剂、中药成方 化学药品化学药品,生物制品等生物制品等19901751同上同上同上同上19952375同上同上化学药化学药,抗生素抗生素,生化药生化药,放射放射性药品性药品,生物制品及辅料等生物制品及辅料等 20002691同上同上同上同上20053214中药中药化学药化学药生物制品等生物制品等20104615中药（中药（2136）（新增）（新增990种）种）化学药（化学药（2348）生物制品等生物制品等假假 药药（Bogus Drug）中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法

20、明确规定：明确规定：1.药品所含成分与国家药品标准规定的成份不符的；药品所含成分与国家药品标准规定的成份不符的；2.以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。有下列情形之一的药品，按假药论处：有下列情形之一的药品，按假药论处：（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；经检验即销售的；（三）变质的；（三）变质的；（四）被污染的；（四）被污染的；（五）使

21、用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。Whats the Medicinal Chemistry?Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline,also involving aspects of biological,medical and pharmaceutical sciences.It is concerned with the invention,

22、discovery,design,identification and preparation of biologically active compounds,the study of their metabolism,the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.基于潜在药物作用靶标，设计新的活性化合物分子；基于潜在药物作用靶标，设计新的活性化合物分子；研究化学药物的合成路线、制备原理及其稳定

23、性；研究化学药物的合成路线、制备原理及其稳定性；研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内的吸收、研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内的吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；分布和代谢的规律及代谢产物；研究化合物结构与生物活性之间的关系（构效关系），与代谢研究化合物结构与生物活性之间的关系（构效关系），与代谢之间的关系（构代关系），与毒性之间的关系（构毒关系）；之间的关系（构代关系），与毒性之间的关系（构毒关系）；寻找和发现新药寻找和发现新药(发展动力、中心任务和目标发展动力、中心任务和目标)。药物化学的药物化学的主要内容和中心任务主要内容和中心任务Sedative-hypnotic

24、s&Antiepileptics 第五章第五章 镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类O HO HC lC lC lNN HOOXR1R2R3123456X=O,S巴比妥类：巴比妥类：苯巴比妥苯巴比妥其它类其它类醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类：甲丙氨酯氨基甲酸酯类：甲丙氨酯喹唑酮类：甲喹酮、氯苯喹唑酮喹唑酮类：甲喹酮、氯苯喹唑酮其它：褪黑素（眠纳多宁）其它：褪黑素（眠纳多宁）苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物:地西泮地西泮（安定）（安定）咪唑并吡啶类：咪唑并吡啶类：唑吡坦唑吡坦NNR4R1OR2R3123456789基基 本本 结结 构构H2NOOON H

25、2OH3CC H3NNCH3ORR=CH3R=ClNHOH3CHNOCH3非苯二氮非苯二氮卓卓类药物类药物吡咯酮类：吡咯酮类：佐匹克隆佐匹克隆NNNOONON CH3NClNNH3CONCH3H3CCH3NNR4R1OR2R3123456789R1非活性必需基团非活性必需基团1,2 位拼合三唑环稳定性位拼合三唑环稳定性增加，作用强。增加，作用强。七元亚胺七元亚胺-内酰胺为药理内酰胺为药理作用的必须结构作用的必须结构R2为为OH或酯化羟基，不或酯化羟基，不影响活性（影响活性（+-），清除），清除速度加快毒性下降。速度加快毒性下降。R3为吸电基，如为吸电基，如Cl,Br,CF3,NO2,活性增加。

26、活性增加。苯环或芳杂环（噻吩苯环或芳杂环（噻吩环、吡啶环等）环、吡啶环等）R4为吸电基活为吸电基活性增强，其活性性增强，其活性次序为：次序为：NO2 CF3 Br Cl。4,5 位双键为重要药效团，位双键为重要药效团，饱和时活性降低（拼入饱和时活性降低（拼入含氧噁唑环增加稳定性，含氧噁唑环增加稳定性，形成前药）形成前药）ABC苯二氮卓类的构效关系苯二氮卓类的构效关系药效团之一（无苯基取代的化合药效团之一（无苯基取代的化合物没有镇静催眠作用）物没有镇静催眠作用）第一个，催眠作用迅速可提第一个，催眠作用迅速可提高睡眠质量，作用位点不同高睡眠质量，作用位点不同于苯二氮卓类，代谢物从唾于苯二氮卓类，代

27、谢物从唾液中排泄，故口腔会有苦味液中排泄，故口腔会有苦味吡咯酮类吡咯酮类吡咯酮类吡咯酮类非苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂NNNOONON CH3NClZopiclone佐匹克隆佐匹克隆咪唑并吡啶咪唑并吡啶NNH3CON CH3H3CCH3Zolpidem唑吡坦唑吡坦对苯二氮卓的对苯二氮卓的BZR1受体具受体具有选择性，因此镇静作用有选择性，因此镇静作用强副作用低，目前最常用强副作用低，目前最常用抗癫痫药的分类抗癫痫药的分类 溴化物如溴化钠和溴化钾（毒性大）溴化物如溴化钠和溴化钾（毒性大）巴比妥类：巴比妥类：苯巴比妥苯巴比妥乙內酰脲类及其同型物：乙內酰脲类及其同型物：苯妥英

28、钠苯妥英钠、乙琥胺、乙琥胺苯二氮苯二氮卓卓类：类：地西泮地西泮二苯并氮杂二苯并氮杂卓卓类：类：卡马西平卡马西平、奥卡西平、奥卡西平脂肪羧酸类：脂肪羧酸类：丙戊酸、丙戊酸钠和丙戊酰胺丙戊酸、丙戊酸钠和丙戊酰胺GABA类似物：加巴喷丁、噻加宾、卤加比类似物：加巴喷丁、噻加宾、卤加比其他类型：托吡酯、拉莫三嗪其他类型：托吡酯、拉莫三嗪巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系NNHOOXR1R2R3123456X=O,S药物的药物的酸性解离常数酸性解离常数(pKa)：78脂水分配系数脂水分配系数(lgP)：人中枢神经系：人中枢神经系统统lgPi约为约为25位总碳数位总碳数在在49之间之间代谢失活过

29、程代谢失活过程:经肝脏的生物转化经肝脏的生物转化（5位取代基的氧化、位取代基的氧化、2位脱硫、水位脱硫、水解开环、解开环、N上脱甲基等）上脱甲基等）引入一个甲基不仅降低解离度引入一个甲基不仅降低解离度而且增加脂溶度且更易代谢；而且增加脂溶度且更易代谢；两个两个N上都引入甲基则产生惊上都引入甲基则产生惊厥作用厥作用以以S取代取代O增加增加解离度和脂溶性解离度和脂溶性/超短时药物超短时药物OOCH3H3COOOOCH3C2H5ONaOOCH3OOOCH3OOCH3OOCH3-CO C2H5BrC2H5OBrOOCH3OOCH3H3C1)H2NCONH2,C2H5ONa2)HClNHHNOOOH3C

30、苯巴比妥的苯巴比妥的合成路线合成路线弱酸性和水解性弱酸性和水解性 苯妥英钠及其水溶液都苯妥英钠及其水溶液都不稳定，露置空气中可吸收不稳定，露置空气中可吸收CO2析出苯妥英，与碱加热析出苯妥英，与碱加热可发生水解开环可发生水解开环。HNNONaONaOHHNONH2H2ONaOHH2ONH2OOHNH3HNNHOOCO2OHO应密闭保存或新鲜应密闭保存或新鲜配制！配制！l 苯妥英钠性质苯妥英钠性质H3CH3CRO临床用途：为临床用途：为不含氮的广谱抗癫痫药物不含氮的广谱抗癫痫药物，主要适用于癫痫大发作、，主要适用于癫痫大发作、肌阵挛发作和失神发作，肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的效果更好。对

31、各型小发作的效果更好。优点：镇静作用小（典型代表）；对各种癫痫都有效。优点：镇静作用小（典型代表）；对各种癫痫都有效。缺点：缺点：该类对肝脏有损害，且能通过胎盘，有致畸报道，孕妇应慎用。该类对肝脏有损害，且能通过胎盘，有致畸报道，孕妇应慎用。作用机制：作用机制：能抑制能抑制GABA的降解代谢或促进其合成的降解代谢或促进其合成第六章第六章 精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药Psychotherapeutic Drug抗精神病药抗精神病药(抗精神分裂症药抗精神分裂症药)：降低中枢神经系统多巴胺的活性或降低多降低中枢神经系统多巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性巴胺受体的敏感性。抗抑郁药抗抑郁药：抑

32、制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶，以提高单：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的情绪，无锥体外副作用，久用可胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的情绪，无锥体外副作用，久用可产生习惯性产生习惯性。苯二氮类苯二氮类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类其他类别：丁螺环酮其他类别：丁螺环酮抗躁狂药抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨：主要治疗病态的情感活动过度高涨锂盐（碳酸锂锂盐（碳酸锂Li2CO3）经典抗精神病药经典抗精神病药非经典抗精神病药非经典抗精神病药抗焦虑药抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等：缓解不安、消除精神紧张等精神神经疾病治疗药的分类精神

33、神经疾病治疗药的分类吩噻嗪类：吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪噻吨类（硫杂蒽类）：氯普噻吨噻吨类（硫杂蒽类）：氯普噻吨丁酰苯类及其类似物：丁酰苯类及其类似物：氟哌啶醇氟哌啶醇苯酰胺类：舒必利、奈莫必利苯酰胺类：舒必利、奈莫必利二苯并二氮二苯并二氮卓卓类和苯并氧氮类和苯并氧氮卓卓类：类：氯氮平、氯噻平氯氮平、氯噻平抗精神病药分类抗精神病药分类非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系相隔个直链为相隔个直链为基本基本结构特征，结构特征，且侧链倾斜且侧链倾斜于含取代基的苯核方向于含取代基的

34、苯核方向重要结构特征重要结构特征与受体表面作用与受体表面作用的重要部分，、的重要部分，、可被其电子等可被其电子等排体互换排体互换无取代基时无抗精神病作用，无取代基时无抗精神病作用，为吸电子基时作用增强为吸电子基时作用增强为含硫取代基时镇为含硫取代基时镇静作用静作用，锥体外，锥体外系副作用系副作用NSR2NR1R1侧链末端的碱性基团常为叔胺，可侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为脂肪胺也可为氮杂环如为脂肪胺也可为氮杂环如哌嗪基哌嗪基或或哌啶基；还与副作用有关哌啶基；还与副作用有关1,3,4位有取代位有取代基时活性下降基时活性下降氯丙嗪的合成氯丙嗪的合成NHClSI2+NHSCl少量NHClSNaNH

35、2NClSN(CH3)2Cl(CH2)3N(CH3)2在氯苯中溶解度大在氯苯中溶解度大COOHNH2NaNO2,HClCOOHN2ClCu2Cl2COOHClHNClCOOHHNClClNH2Fe丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系所有的有效化合物所有的有效化合物在此都为氟取代在此都为氟取代酮基被硫酮基酮基被硫酮基/烯基烯基/苯苯氧基取代或被还原时抗精氧基取代或被还原时抗精神 分 裂 作 用 减 弱神 分 裂 作 用 减 弱延长、缩短三个碳原延长、缩短三个碳原子的侧链或引入支链都子的侧链或引入支链都会引起活性下降会引起活性下降叔胺常结合于六元杂环中，如哌叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、

36、四氢吡啶，哌嗪，通常在环的啶、四氢吡啶，哌嗪，通常在环的4 位 上 还 有 其 它 取 代 基位 上 还 有 其 它 取 代 基NOHClCOF羰基羰基-3C-叔胺为抗精神叔胺为抗精神病作用病作用基本结构基本结构抗抑郁药分类抗抑郁药分类 单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼、单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼、吗氯贝胺吗氯贝胺、托洛沙酮、托洛沙酮 5-羟色胺重摄取抑制剂：羟色胺重摄取抑制剂：氟西汀、舍曲林、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰氟伏沙明和西酞普兰 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）：去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）：丙咪嗪、地昔帕明、丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林阿米替

37、林 2肾上腺素受体阻断剂：肾上腺素受体阻断剂：米氮平米氮平 去甲肾上腺素能与特异性去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药（羟色胺能抗抑郁药（NaSSAs）NNNCH3抗焦虑药抗焦虑药（一）苯二氮杂（一）苯二氮杂类（类（首选药）首选药）（二）氨基甲酸酯：甲丙氨酯（二）氨基甲酸酯：甲丙氨酯（三）其它类型：（三）其它类型：丁螺环酮丁螺环酮、氯美扎酮（起效快）、氯美扎酮（起效快）用来消除神经官能症的焦虑症状的药物，抗精神病作用弱，但可使精用来消除神经官能症的焦虑症状的药物，抗精神病作用弱，但可使精神病人稳定情绪，减轻焦虑、紧张状态及改善睡眠。无锥体外系副作用，神病人稳定情绪，减轻焦虑、紧张状态及改

38、善睡眠。无锥体外系副作用，但长期应用可产生习惯性。但长期应用可产生习惯性。SCH3ClOOO抗躁狂药抗躁狂药锂盐类（首选药物）：锂盐类（首选药物）：碳酸锂碳酸锂Cade1949年首先用来治疗年首先用来治疗躁狂症还可用于精神分裂症，口服吸收完全（显效慢），躁狂症还可用于精神分裂症，口服吸收完全（显效慢），可稳定患者情绪。可稳定患者情绪。抗精神失常药物：抗精神失常药物：氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇等；氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇等；抗癫痫药物：丙戊酸盐、卡马西平等；抗癫痫药物：丙戊酸盐、卡马西平等；第八章第八章 镇痛药镇痛药Analgesics天然镇痛药：阿片生物碱类（天然镇痛药：阿片生物碱类（吗啡等

39、）吗啡等）；体内存在的具有吗啡样镇痛作用的体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质肽类物质：脑啡肽、内啡肽、强啡肽：脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物及其合成类似物合成镇痛药：合成镇痛药：哌啶类：哌啶类：哌替啶、芬太尼哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 氨基酮类：氨基酮类：美沙酮美沙酮；吗啡烃类（吗啡分子去除呋喃环后的衍生物）：吗啡烃类（吗啡分子去除呋喃环后的衍生物）：左啡诺左啡诺、布托啡诺；、布托啡诺；苯并吗喃类：非那佐辛（苯并吗喃类：非那佐辛（1959年）、年）、喷他佐辛喷他佐辛；其他药物其他药物 氨基四氢萘类：氨基四氢萘类：地佐辛地佐辛；环己烷衍生

40、物：环己烷衍生物：曲马朵曲马朵；半合成镇痛药和拮抗剂：半合成镇痛药和拮抗剂：纳洛酮纳洛酮、纳曲酮等；、纳曲酮等；ONHOOHCH3镇痛药的分类镇痛药的分类吗啡结构的剖析吗啡结构的剖析ABCDE12345678910111213141516多氢菲NC H3OOHHOl左旋吗啡：含有左旋吗啡：含有5个手性中心：个手性中心：（5R,6S,9R,13S和和14R）lBC环呈顺式，环呈顺式，CD环呈反式，环呈反式，CE环呈顺式；环呈顺式；l质子化状态时的构象成三维的质子化状态时的构象成三维的“T”形。形。l酸碱两性酸碱两性:N-甲基叔胺甲基叔胺/酚羟基酚羟基l对酸性条件敏感对酸性条件敏感:烯丙醇结构烯丙

41、醇结构/氧氧桥结构桥结构OOHHONHHHH3CC7814吗啡的结构修饰途径吗啡的结构修饰途径烷基化导致烷基化导致镇痛活性镇痛活性成瘾性成瘾性非活性必非活性必须基团须基团双键为非活双键为非活性位点性位点氢原子氢原子醚键醚键叔氨基为活性叔氨基为活性必须基团必须基团代表药物代表药物NOOCH3CH3HCl.l 化学名称：化学名称：1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐/度冷丁；度冷丁；1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic ethyl ester hydrochloric acidl 临床用途：主要用于创伤、术后、癌症晚期等引

42、起的剧烈疼痛（临床用途：主要用于创伤、术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛（典型典型受体激动剂，有成瘾性）。受体激动剂，有成瘾性）。用药途径：注射（口服有首过效应）用药途径：注射（口服有首过效应）盐酸哌替啶（盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）l 盐酸哌替啶的合成：盐酸哌替啶的合成：CH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCPhCNHHNaNH2,NPhCNCH3H2SO4H2ONPhCOOHCH3C2H5OHNPhCOOC2H5CH3HClC2H5OHNPhCOOC2H5CH3HCl.二(-氯乙基)甲胺代表药物代表药物l 化学名称：化学名称：N-1-(2-苯乙基苯乙基)-4

43、-哌啶哌啶-N-苯基苯基-丙酰胺枸橼酸盐丙酰胺枸橼酸盐 l 临床用途：临床用途：强效镇痛药，适用于各种剧痛。强效镇痛药，适用于各种剧痛。枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）枸橼酸芬太尼（枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）的合成）的合成l 美沙酮的制备美沙酮的制备美沙酮美沙酮异美沙酮异美沙酮N+ClH3CNCH3CH3(1)C2H5MgBr(2)H+,H2OH3CNCH3CH3+CH3NCH3CH3OH3COH3CNaNH2H3CNCH3CH3N+NCH3NCH3CH312反应所得异构体采用正己烷或汽油提取分反应所得异构体采用正己烷或汽油提取分离 可 将 其

44、 分 开，离 可 将 其 分 开，2 溶 于 溶 剂 而溶 于 溶 剂 而 1 不 溶不 溶 Cl-+CH3HCCH2NCH3CH312CH3CH CH2ClNCH3CH312CH3CH CH2NCH3ClCH32-氯氯-N,N-二甲基丙胺二甲基丙胺 环状乙烯亚环状乙烯亚胺季铵盐胺季铵盐 l 反应机理反应机理NOHH3C吗啡及其合成镇痛药的药效构象吗啡及其合成镇痛药的药效构象NOHH3CNCH3H3CH3COCH2CH3吗啡吗啡吗啡烃类吗啡烃类苯并吗喃类苯并吗喃类NH3COO哌啶类哌啶类氨基酮类氨基酮类N+OOHH3CHOHABCDE阿片受体分类和模型阿片受体分类和模型 受体受体 受体受体 2

45、 2亚型亚型 1 1亚型亚型调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点控制呼吸抑制作用等控制呼吸抑制作用等 吗啡等吗啡等 2 2亚型亚型 1 1亚型亚型成瘾性小，镇痛作用也不明显成瘾性小，镇痛作用也不明显肽类肽类 受体受体 2 2亚型亚型 1 1亚型亚型镇痛作用介于镇痛作用介于 和和 之间，有镇静、致焦虑作用之间，有镇静、致焦虑作用喷他佐辛等喷他佐辛等 3 3亚型亚型Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,NSAIDS第二十二章第二十二章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药甾体抗炎药甾体抗炎药OHOOHOOH糖皮质激素糖皮质激素甾体抗炎药甾体抗

46、炎药激素激素OAcOOHOOHFCH3氢化可的松氢化可的松醋酸地塞米松醋酸地塞米松内容提要内容提要非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理解热镇痛药解热镇痛药非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（50年代出现）年代出现）痛风治疗药物痛风治疗药物水杨酸类：阿司匹林水杨酸类：阿司匹林乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚、扑炎痛乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚、扑炎痛吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近水杨酸类水杨酸类3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻嗪类苯并噻嗪类COX-2抑制剂抑制剂花生四烯酸环氧合酶分类及特点花生四烯酸环氧合酶分类及特点COX-1COX-2性质

47、与分布性质与分布原生型原生型（胃肠道、肾脏等）（胃肠道、肾脏等）诱导酶（同工酶）诱导酶（同工酶）（受损伤组织细胞）（受损伤组织细胞）结构结构(60%同同)523位为异亮氨酸位为异亮氨酸N端含端含17个氨基酸残基片段个氨基酸残基片段缬氨酸（小）缬氨酸（小）C端含端含18个氨基酸残基片段个氨基酸残基片段功能功能促进生理性促进生理性PGs合成调节合成调节正常组织细胞生理活性正常组织细胞生理活性引起炎症部位前列腺素引起炎症部位前列腺素产生增多致炎痛觉致敏产生增多致炎痛觉致敏抑制抑制不良反应不良反应治疗作用治疗作用解热镇痛药解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）苯胺类：扑热息痛苯胺类

48、：扑热息痛水杨酸类：阿司匹林水杨酸类：阿司匹林吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近贝诺酯贝诺酯对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(paracetamol)v化学名：化学名：N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺 v1893年上市的解热镇痛药，毒性低于非那西丁年上市的解热镇痛药，毒性低于非那西丁v主要临床用途主要临床用途:解热镇痛解热镇痛(安全安全);多种感冒复方制剂的活性成分多种感冒复方制剂的活性成分;尤其尤其适合于对阿司匹林敏感的患者；适合于对阿司匹林敏感的患者；v优点优点:对胃无刺激对胃无刺激;不引起儿童不引起儿童Reye症症;HONHCH3OparacetamolHONHCH3OHONH2HONO2

49、HOHOCCH3OHOCCH3NOHCH3COOHFe,HClHNO3H2SO4Ac2OH2NOH.HCl对乙酰氨基酚的合成对乙酰氨基酚的合成ONH黄黄红红黑黑HONHCH3OONHCH3OONHCH3OGluSHOOOHONCH3OOHglucuronidehepatotoxicsulfate55-75%20-24%少量ONCH3ON-acetylimidoquinone （毒性代谢物）HONHCH3Oglutathineglutathione谷胱甘肽 肾脏排泄硫醚氨酸或半胱氨酸结合物HONHCH3O肝蛋白肝蛋白肝坏死，肾衰竭HONHCH3OSHOHNCH3OON-acetylcystein

50、N-乙酰半胱氨酸肾脏排除扑扑热热息息痛痛的的体体内内代代谢谢阿司匹林阿司匹林(aspirin)OOHOCH3Oaspirin化学名：化学名：2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 临床作用：解热镇痛临床作用：解热镇痛;消炎抗风湿消炎抗风湿（风湿热及活动型风湿性关节炎（风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物）的首选药物）;预防心肌梗死及动脉血栓预防心肌梗死及动脉血栓主要不良反应：胃肠道反应（出血）；过敏性哮喘主要不良反应：胃肠道反应（出血）；过敏性哮喘每年全世界大约会生产四每年全世界大约会生产四万吨的阿斯匹林。超过万吨的阿斯匹林。超过10亿人使用过该药亿人使用过该药OHOOH(CH3CO)2O+H2