新型口服抗凝药物的研究新进展课件.pptx

1、Consequences of Atrial Fibrillation卒中合并房颤与短期和长期死亡率卒中合并房颤与短期和长期死亡率死亡率（死亡率（%）NASIS 2004队列研究队列研究(n=2175)短期短期长期长期P=0.01P0.001P0.001Y.Schwammenthal et al.Int J Cardiol.2010 Sep 17.Epub ahead of print卒中伴房颤与致残率Lin et al.stroke 1996卒中后（月）卒中后（月）卒中后严重残疾发生率（卒中后严重残疾发生率（%）房颤患者是预防卒中危机的关键人群房颤患者是房颤患者是预防卒中危机的预防卒中危机的

2、关键人群关键人群房颤患者卒中风险增加房颤患者卒中风险增加5倍倍房颤导致了全球约房颤导致了全球约1520%的卒中的卒中房颤所致卒中房颤所致卒中致死率、致残率升高致死率、致残率升高亚太地区房颤患者亚太地区房颤患者数量庞大数量庞大房颤患者的房颤患者的数量数量预计还会预计还会上升上升房颤的自然进程和处理策略房颤的自然进程和处理策略欧洲欧洲2012房颤处理指南房颤处理指南抗心律失常药抗心律失常药室率控制室率控制抗凝治疗抗凝治疗基础疾病的治疗基础疾病的治疗“上游治疗上游治疗”消融消融转复转复阵发阵发无症状无症状持续持续长期持续长期持续永久永久AF抗凝治疗是房颤患者治疗的核心策略抗凝治疗是房颤患者治疗的核心

3、策略ESC GUIDELINES.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.华法林抗凝机制华法林抗凝机制 内源性凝血途内源性凝血途径径外源性凝血途径外源性凝血途径Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-237（抑制肝脏合成（抑制肝脏合成IIaIIa、VIIVII、IXIX、X X、蛋白蛋白C C 蛋白蛋白S S）凝血因子 药理作用机制活性活性 结合于磷脂表面结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin 敏感2.K-reduct

4、ase-warfarin 相对抵抗 蛋白蛋白S S 蛋白蛋白C C7华法林华法林时代为房颤卒中预防带来了希望与失望与安慰剂相比，华法林可显著降低卒中风险达与安慰剂相比，华法林可显著降低卒中风险达64%Hart RG et al.Ann Intern Med 2007;146:85767希望希望应用率低：受益绝对数少！应用率低：受益绝对数少！达标率低：疗效打折扣！达标率低：疗效打折扣！失望失望存在食物和药物之间的相互作用需要频繁调整剂量治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄需要频繁监测INR（就医、抽血）代谢的基因多态性起效慢需与注射抗凝药物重叠使用诸多局限性限制了华法林的临床使用诸多局限性限制了华法

5、林的临床使用全球房颤 REGISTRY研究-2011 ESC发布47个国家；163个中心；15174例患者=参与的国家引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布全球房颤 REGISTRY研究:房颤抗凝治疗现状堪忧，我国更为突出既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC*P 0.005 vs.北美*北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲20%40%60%80%0%抗凝药物使用达标率：严重不足引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR控制情况（%）P 0.005 vs.北美*北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲20%40%6

6、0%80%0%100%INR2.0INR2.03.0INR3.0患者所占百分比（%）卒中前卒中后住院期间卒中后3个月卒中后12个月总体83854117019136423106228206515图：房颤患者卒中前后抗栓治疗的情况（n=499）；该图中的数值是基于入选患者总数的百分比。CHINA QUEST是在中国37个城市、62个中心进行的一项前瞻性研究，入选了4782例缺血性脑卒中的患者。本研究从中筛选了499例有房颤的患者（这些患者均有12月以上的随访结果），根据抗栓治疗的方法分成三组：未进行抗栓治疗组、抗血小板治疗组和华法林治疗组。Int J Stroke.2011 Dec 14.doi:

7、10.1111/j.1747-4949.2011.00716.x.中国房颤住院患者使用华法林INR达标率较低Hu et al,2008华法林在治疗范围内的患者华法林在治疗范围内的患者仅仅18%INR1.544.7%未检测未检测INR16.70%INR 1.62.010.6%INR 2.03.018.2%INR 3.09.6%14卒中风险的房颤患者抗凝应用不足卒中风险的房颤患者抗凝应用不足40%-50%未接受 华法林治疗1,4,520%-30%应用 ASA治疗1,4,510%-25%未治疗1,4,550%-60%接受华法林治疗1,4,550%患者 INR控制在适当的范围6,730%患者1年内停止

8、华法林治疗 81.Nieuwlaat R et al.Eur Heart J.2006;27:3018.3026.2.Lip GYH et al.Chest.2009;137:263-272.3.Fuster V et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:e149-e246.4.Steg PG et al.Presented at the European Society of Cardiology Congress 2010.August 28 to September 1,2010.Stockholm,Sweden.5.Waldo AL et al.J Am Coll

9、 Cardiol.2005;46(9):1729-1736.6.Baker WL et al.J Manag Care Pharm.2009;15:244-252.7.Armaganijan L et al.Adv Ther.2009;26:1058-1071.8.Gallagher AM et al.J Thromb Haemost.2008;6:1500-1506.35%1,2CHADS2=1ASA or 华法林320%1,2CHADS2=0ASA or不治疗345%1,2CHADS22华法林3+由于华法林应用的挑战，尽管指南推荐，仍旧近一半华法林适合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治疗 在

10、接受华法林治疗的患者中，许多患者INR未在合适范围导致治疗不佳或停止治疗抗凝现状的改变l识别房颤患者中栓塞高危人群l提高抗凝意识l更安全及更有效药物对新型口服抗凝药物的期许起效剂量食物影响药物相互作用监测半衰期解毒剂新型口服抗凝药物：单靶点（新型口服抗凝药物：单靶点（II a or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服IIa因子抑制剂达比加群（Dabigatran）新型口服

11、抗凝药新型口服抗凝药-药代、药理比较药代、药理比较性质性质达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班华法林华法林靶点靶点凝血酶凝血酶Xa Xa 因子因子Xa Xa 因子因子XaXa 因子因子前体药物前体药物是是否否否否否否生物利用度生物利用度6%80%60%100%给药剂量给药剂量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期半衰期12-14 h7-11 h12 h36-42 h肾排泄肾排泄80%33%(66%)25%监测监测否否否否否否是是相互作用相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C9起效时间起效时间1-4h1-4h1-4h72hP-gp=P-糖

12、蛋白RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3试验设计试验设计开放开放双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标统计学目标与华法林非劣效比与华法林非劣效比较较与华法林非劣效性比较与华法林非劣效性比较与华法林非劣效性比较与华法林非劣效性比较入组患者数入组患者数18,11318,11314,26414,26418,20618,206给药方案给药方案达比加群达比加群110 mg,bid110 mg,bid150 mg,bid150 mg,bid利伐沙班利伐沙班20 mg,QD20 mg,QD15 mg,QD15 mg,QD(中度肾功能不全）中度肾功能不全）阿派沙班阿派沙班5

13、mg,bid5 mg,bid2.5 mg,bid 2.5 mg,bid(具有下列中具有下列中2 2项或以上：年龄项或以上：年龄8080岁，体重岁，体重60 kg60 kg，肌酐，肌酐 1.5mg/dl)1.5mg/dl)CHADSCHADS2 2评分评分0/1:0/1:32%32%2:2:35%35%3:3:3333%0/1:1%0/1:1%2:13%2:13%3:86%3:86%1:1:34%34%2:2:36%36%3:3:30%30%CHADSCHADS2 2评分平评分平均值均值 2.1 2.13.53.52.12.1RELY、ROCKET AF和 ARISTOTLE研究比较1.N En

14、gl J Med 2009;361(12):1139-51.2.N Engl J Med 2011;365;883-91.3.N Engl J Med 2011;365(11):981-92.22%43%28%36%OverviewACTIVE-AOverviewRELYROCKETARISTOTLEACTIVE-WNovel Agents vs Putative Placebo=70-80%RRR12%21%0.500.751.001.251.50Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID HR (95%CI)Warfarin betterComp

15、arator betterRivaroxaban 20 mg QD Apixaban 5 mg BID Superiorityp-value 0.130.051 0.073 0.047All-Cause MortalityCardiovascular MortalityDabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Rivaroxaban 20 mg QD Apixaban 5 mg BID 0.210.04 0.29 NR NR:Not ReportedConnolly SJ,et al.NEJM 2009;Alexander J,et al.NEJM

16、 2011;Mahaffey K,et al.NEJM 2011RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE:Mortality其他结果及亚组分析其他结果及亚组分析D 110mgD 150mg华法林D 110mg vs.华法林D 150mg vs.华法林年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率RR95%CIPRR95%CIPMI0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI再次裁定再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡死亡3.8%3.6%4.1%0.910

17、.80-1.030.130.880.77-1.000.05消化不良消化不良11.8%11.3%5.8%每个剂量每个剂量 vs.华法林华法林 p80Rate(%per year)D1101.481.261.872.261.650.92D1500.690.981.431.331.240.72WAR1.351.432.12.651.761P(INTER)0.760.58达比加群酯达比加群酯110 vs.华法林华法林0.501.001.50P(INTER)0.720.360.501.001.50年龄年龄=75肌酐清除率肌酐清除率 30-80Rate(%per year)D1101.481.261.87

18、2.261.650.92D1500.690.981.431.331.240.72WAR1.351.432.12.651.761P(INTER)0.760.580.501.001.50P(INTER)0.720.36达比加群酯达比加群酯150 vs.华法林华法林Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation in China达比加群酯达比加群酯 更优更优华法林华法林

19、 更优更优达比加群酯达比加群酯 更优更优华法林华法林 更优更优RELY 年龄和肾功能：出血性卒中年龄和肾功能：出血性卒中00.51.01.52.0-74-50-80Rate(%per year)D1100.050.080.20.260.120.03D1500.050.080.150.120.090.08WAR0.380.310.470.580.470.13P(INTER)0.510.6700.51.01.52.0P(INTER)0.750.400.51.01.52.0-74-50-80Rate(%per year)D1100.050.080.20.260.120.03D1500.050.080

20、.150.120.090.08WAR0.380.310.470.580.470.13P(INTER)0.510.67达比加群酯达比加群酯110 vs.华法林华法林达比加群酯达比加群酯 更优更优华法林华法林 更优更优00.51.01.52.0P(INTER)0.750.4达比加群酯达比加群酯150 vs.华法林华法林达比加群酯达比加群酯 更优更优华法林华法林 更优更优肌酐清除率肌酐清除率 51肌酐清除率肌酐清除率 80年龄年龄=75肌酐清除率肌酐清除率 30Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for c

21、linical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation in ChinaROCKET AF亚组分析：亚组分析：利伐沙班在中度肾功能不全中的应用利伐沙班在中度肾功能不全中的应用（CrCl 3049 mL/min）累积事件发生率累积事件发生率(%)华法林华法林利伐沙班利伐沙班事件发生率利伐沙班利伐沙班 15 mg华法林华法林(INR 2-3)2.322.77HR(95%CI):0.84(0.57,1.23)No.at risk:Rivaroxaban1434122611031027806621442275Warf

22、arin1439126111401052832656455272天天Fox KA,et al.Eur Heart J.2011;32(19):2387-94.0.010.1110CrCl 50 ml/minCrCl 3049 ml/minHct 红细胞压积红细胞压积ROCKET AF亚组分析：亚组分析：利伐沙班在中度肾功能不全中应用的安全性终点利伐沙班在中度肾功能不全中应用的安全性终点Fox KA,et al.Eur Heart J.2011;32(19):2387-94.ROCKET AF 老年亚组分析 主要事件与安全性利伐沙班 VS.华法林00.51.01.52.0利伐沙班更优 华法林更优

23、 00.51.01.52.0利伐沙班更优 华法林更优 00.51.01.52.0利伐沙班更优 华法林更优 年龄(岁)7575卒中+栓塞(n=14,171)大出血事件(n=14,236)出血性卒中(n=14,171)HR:0.95(0.76,1.19)HR:0.80(0.63,1.02)P=0.313HR:0.96(0.78,1.19)HR:1.11(0.92,1.34)P=0.336HR:0.47(0.25,0.88)HR:0.70(0.39,1.26)P=0.365Jonathan L.,et al.Stroke.2012;43:A148.0.250.5128050-80500.99(70)

24、1.24(87)2.11(54)1.12(79)1.69(116)2.67(69)0.88(0.64,1.22)0.74(0.56,0.97)0.79(0.55,1.14)CKD-EPI eGFR ml/min0.4068050-80501.16(56)1.31(123)1.30(33)1.33(63)1.59(149)2.13(53)0.87(0.61,1.25)0.83(0.65,1.05)0.61(0.39,0.94)Cystatin C eGFR ml/min0.0988050-80500.99(73)1.65(81)1.41(27)1.38(100)1.52(76)2.19(40)0

25、.72(0.53,0.97)1.08(0.79,1.48)0.64(0.39,1.05)Apixaban%/yr(n)Cockcroft-Gault eGFR ml/minWarfarin%/yr(n)Hazard Ratio(95%CI)P Valuefor interaction0.705Apixaban vs WarfarinApixaban versus Warfarin:Effect onStroke/SEE According to Kidney Function8050-80502.33(169)3.41(244)7.12(188)2.71(195)3.56(251)8.30(2

26、21)0.86(0.70,1.06)0.96(0.81,1.14)0.86(0.70,1.05)CKD-EPI eGFR ml/min0.3198050-80502.82(139)3.26(312)5.83(152)3.11(151)3.42(327)7.48(191)0.91(0.72,1.14)0.95(0.82,1.11)0.78(0.63,0.96)Cystatin C eGFR ml/min0.7068050-80502.20(165)4.14(208)7.19(142)2.53(188)4.50(230)7.21(135)0.87(0.71,1.07)0.92(0.76,1.11)

27、1.00(0.79,1.26)0.250.512Apixaban%/yr(n)Cockcroft-Gault eGFR ml/minWarfarin%/yr(n)Hazard Ratio(95%CI)P Valuefor interaction0.627Apixaban versus Warfarin:Effect onMortality According to Kidney FunctionApixaban vs Warfarin2012 ESC房颤管理指南对口服抗凝药的推荐房颤管理指南对口服抗凝药的推荐2012 focused update of the ESC Guidelines f

28、or the management of atrail fibrillation，2012 ESC公布原则原则推荐推荐级别级别证据证据等级等级在CHA2DS2 VASC2的患者，无禁忌症情况下，推荐应用OAC治疗，包括：剂量调整的VKA、直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）IA在CHA2DS2 VASC=1的患者，应基于出血并发症评估结果及患者意愿考虑使用OAC，包括：剂量调整的VKA、直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）IIaA口服抗凝药物是房颤卒中预防最有效的手段新型抗凝药给房颤抗凝治疗带来新的希望ESC GUIDELINES

29、.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.房颤房颤瓣膜性房颤瓣膜性房颤65岁的孤立性房颤患者岁的孤立性房颤患者(包括女性包括女性)评估患者卒中风险评估患者卒中风险(CHA2DS2-VASc得分得分)口服抗凝药物治疗口服抗凝药物治疗012评估出血风险评估出血风险(HAS-BLED得分得分)考虑患者的选择偏好考虑患者的选择偏好无需抗凝治疗无需抗凝治疗NOACVKA是是否（非瓣膜性房颤）否（非瓣膜性房颤）是是否否实线为优先推荐实线为优先推荐虚线为备选推荐虚线为备选推荐注：达

30、比加群和利伐沙班用于房颤卒中预防的适应症已在欧美国家获得批准和上市，阿哌沙班还在审批之中。新型抗凝药的优势新型抗凝药的优势2012ESC2012ESC房颤指南对抗凝治疗的推荐房颤指南对抗凝治疗的推荐 新型抗凝药物的优势与不足新型抗凝药物的优势与不足未建立常规监测方法没有确定的治疗范围缺乏拮抗剂所致出血的如何处理长期服药的安全性未知价格昂贵具有高特异性药代动力学可预测固定剂量，每日1-2次不需监测或剂量调整起效快与食药物的相互作用小谢 谢！华法林时代为房颤卒中预防带来了希望与失望与安慰剂相比，华法林可显著降低卒中风险达与安慰剂相比，华法林可显著降低卒中风险达64%Hart RG et al.An

31、n Intern Med 2007;146:85767希望希望应用率低：受益绝对数少！应用率低：受益绝对数少！达标率低：疗效打折扣！达标率低：疗效打折扣！失望失望存在食物和药物之间的相互作用需要频繁调整剂量治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄需要频繁监测INR（就医、抽血）代谢的基因多态性起效慢需与注射抗凝药物重叠使用诸多局限性限制了华法林的临床使用诸多局限性限制了华法林的临床使用全球房颤 REGISTRY研究-2011 ESC发布47个国家；163个中心；15174例患者=参与的国家抗凝药物使用达标率：严重不足引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR

32、控制情况（%）P 0.005 vs.北美*北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲20%40%60%80%0%100%INR2.0INR2.03.0INR3.0D 110mgD 150mg华法林D 110mg vs.华法林D 150mg vs.华法林年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率RR95%CIPRR95%CIPMI0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI再次裁定再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.0

33、30.130.880.77-1.000.05消化不良消化不良11.8%11.3%5.8%每个剂量每个剂量 vs.华法林华法林 p0.001Connolly NEJM 2009;361:1139*Connolly NEJM 2010;363:1876ROCKET AF 老年亚组分析 主要事件与安全性利伐沙班 VS.华法林00.51.01.52.0利伐沙班更优 华法林更优 00.51.01.52.0利伐沙班更优 华法林更优 00.51.01.52.0利伐沙班更优 华法林更优 年龄(岁)7575卒中+栓塞(n=14,171)大出血事件(n=14,236)出血性卒中(n=14,171)HR:0.95(

34、0.76,1.19)HR:0.80(0.63,1.02)P=0.313HR:0.96(0.78,1.19)HR:1.11(0.92,1.34)P=0.336HR:0.47(0.25,0.88)HR:0.70(0.39,1.26)P=0.365Jonathan L.,et al.Stroke.2012;43:A148.新型抗凝药给房颤抗凝治疗带来新的希望ESC GUIDELINES.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.房颤房颤瓣膜性房颤瓣膜性房颤65岁的孤立性房颤患者岁的孤立性房颤患者(包括女性包括女性)评估患者卒中风险评估患者卒中风险(CHA2DS2-VASc得分得分)口服抗凝药物治疗口服抗凝药物治疗012评估出血风险评估出血风险(HAS-BLED得分得分)考虑患者的选择偏好考虑患者的选择偏好无需抗凝治疗无需抗凝治疗NOACVKA是是否（非瓣膜性房颤）否（非瓣膜性房颤）是是否否实线为优先推荐实线为优先推荐虚线为备选推荐虚线为备选推荐注：达比加群和利伐沙班用于房颤卒中预防的适应症已在欧美国家获得批准和上市，阿哌沙班还在审批之中。新型抗凝药的优势新型抗凝药的优势2012ESC2012ESC房颤指南对抗凝治疗的推荐房颤指南对抗凝治疗的推荐