抗菌药的PKPD理论及其临床应用课件.ppt

1、抗菌药的PKPD理论及其临床应用二、临床治疗学的方法二、临床治疗学的方法:手术性治疗;非手术性治疗。非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：主要指物理诊断和实验性诊断为主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时用特效药作治疗性试验。主。有时用特效药作治疗性试验。四、治疗原则：四、治疗原则：1.1.树立对病人的全面观点树立对病人的全面观点;2.2.一切从实际出发一切从实际出发;3.3.始终坚持个体化原则始终坚持个体化原则;4.4.树立发展观点树立发展观点.五、药物治疗注意事项 1.了解药物；2.如

2、何评价疗效；3.联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦 4.药物二重性的问题；5.谨慎使用新药；6.利用循证医学指导临床用药。第一节 感染性疾病的治疗原则 一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.其特点是:有感染的病原体;确定感染的部位。如脑膜炎、蜂窝组织炎等二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗；2病灶的处理；糖尿病足等 3对症支持治疗；4基础疾病的治疗。三、抗菌药物的临床应用一一)、抗菌药物临床应用指导原则、抗菌药物临床应用指导原则 1 1、抗菌药物治疗性应用基本原则、抗菌药物治疗性应用基本原则(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为

3、细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。From:Jacobs MR.750 mg every d通常杀菌剂的MICMBC比值较低，如喹诺酮类，内酰胺类PAE,PA SME,PALE:判断抗菌药的持续效应2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免：（耐药、过敏性增高）MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程内科及儿科领域抗菌药的预防应用在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后

4、效应，表型是PAE延长(体内和体外)。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。其重要参数为：Cmax/MIC之比值812时或AUC/MIC 125250时不但起效快,且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。血清浓度 mcg/ml血药浓度时间曲线下面积(AUC)PAE在体内是变化的，动物感染模型发现：抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。Time above MIC(%)1000/125 mg

5、 tidTime above MICDiagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217缓释制剂;控释制剂;靶向制剂;（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头孢派同）呋喃妥因（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方 案应、肝肾功能、心功能 选品种：给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。.给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免：（耐药、过敏性增高）给药次数（浓度依赖、时间依赖）疗程：一般体温正常、症状消退后7296小时。但败血症、感染性心内膜炎

6、、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。仅下列情况时抗菌药物可联合使用：1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用 几个基本概念几个基本概念:缓释制剂缓释制剂;控释制剂控释制剂;靶向制剂靶向制剂;抗菌药物的后效应抗菌药物的后效应;抗菌药物的时间依赖性抗菌药物的时间依赖性;抗菌药物的剂量依赖性抗菌药物的剂量依赖

7、性;升阶梯治疗，降阶梯治疗。升阶梯治疗，降阶梯治疗。抗菌药物的临床药理抗菌药物的临床药理 抗菌药物的体内过程抗菌药物的体内过程 吸收吸收 许多抗菌药物口服吸收不完全，许多抗菌药物口服吸收不完全，如青霉素，多数头孢菌素类。某些如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药物口服吸收迅速而完全抗菌药物口服吸收迅速而完全分布分布 主要全身分布。但下列部位特殊主要全身分布。但下列部位特殊 骨骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺前列腺:氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ、TMPTMP、四、四 胆汁胆汁:大环内酯、林可、利福、哌酮、大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；曲松

8、；庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔浆膜腔:大多药可入，除包裹积液或脓稠大多药可入，除包裹积液或脓稠接受清洁污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。如果联合氨基糖甙类抗生素与内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌性肺炎，应考虑短程（5天）应用氨基糖甙类。4基础疾病的治疗。(Pharmacokinetic data adapted from Drusano&Craig 1997)杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等因此，动物感染模型实验性治疗效

9、果的观察，可用来作为抗菌药（疗效）分类的依据。Adapted from Craig,et al.内科及儿科领域抗菌药的预防应用手术时间较短(MIC(超过-内酰胺类抗菌素给药间隔的40%时)中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于80%(Pharmacokinetic data adapted from Drusano&Craig 1997)骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙5FC 甲硝唑 氧氟沙星500 mg every 6 h or 1 g every 8 h500 mg every 6 h or 1 g every 8 h7 mg/kg per d3g/ml,在6小时内,血清AUC为5g/mlh，

10、半衰期约为1h。如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日12次为宜。PK/PD bkpt.二）、抗菌药物的预防应用二）、抗菌药物的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用 1.1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。何细菌入侵，则往往无效。2.2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。长期预防用药，常不能达到目的。3.3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药患者原发疾

11、病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。用药应尽量不用或少用。4.4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。外科手术时抗菌药的预防应用外科手术时抗菌药的预防

12、应用外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。发生的全身性感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药）清洁手术：）清洁手术：）清洁）清洁-污染手术：污染手术：）污染手术：）污染手术：抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡

13、菌选用药物。预防器官腔隙染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。弱拟杆菌有效的抗菌药。给药方法：接受清洁手术者，在术前给药方法：接受清洁手术者，在术前0.50.51 1小时内给药，小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3 3小时，或失血小时，或失血量大量大(1500ml)(1500ml)，可在

14、手术中给予第，可在手术中给予第2 2剂剂(使用长半衰期使用长半衰期抗菌药者除外抗菌药者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后术过程和手术结束后4 4小时，总的预防用药时间不超过小时，总的预防用药时间不超过2424小时，个别情况可延长至小时，个别情况可延长至4848小时。手术时间较短小时。手术时间较短(2(812时或AUC/MIC 125250时不但起效快,且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。Clav浓度（mg/L）3g/ml,在6小时内,血清AUC为5g/mlh，半衰期约为1h。为不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，对

15、革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。Amo/Clav使用处方已达8亿2千万当TMIC(等于或小于给药间隔的20%),死亡 率为 100%抗菌药物的剂量依赖性;内科及儿科领域抗菌药的预防应用当TMIC(超过-内酰胺类抗菌素给药间隔的40%时)中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于80%AAC 1999,43:1901-1908若感染菌的MIC为10mg/L，问上述给药方法能否有效抗感染？对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺

16、乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。前列腺:氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。五、抗菌药药效动力学参数2000/125 mg bid青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。40%interval耐受性：当一种微生物其当一种微生物其MBCMBC超过超过MIC16MIC16倍倍或更多时，这种微生物即称为有或更多时，这种微生物即称为有“抗生素耐抗生素耐受性受性”。MIC

17、MIC和和MBCMBC反映的是抗菌药的反映的是抗菌药的(体外体外)抗菌活性抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程时间过程 MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间抗生素后效应抗生素后效应(postantibiotic effect(postantibiotic effect，PAE)PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间情况下，数量增加十倍所需的时间(与

18、对照与对照组的差组的差)。PAEPAE的大小反映抗生素作用后细菌的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)(Persistent effects)对于对于G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对于对于G G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的都有延长的PAEPAE 短短PAEPAE或无或无PAEPAE见于见于-内酰胺类对内酰胺类对G G-菌，菌，但碳青霉烯类对绿脓

19、假单胞菌的但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAEPAE延长延长 PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型发现：在体内是变化的，动物感染模型发现：体外体外PAEPAE不能预见体内不能预见体内PAEPAE，多数情况下，体，多数情况下，体内内PAEPAE长于体外长于体外PAEPAE，在白细胞存在时，氨基，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类甙类和喹诺酮类PAEPAE将更长将更长 体外链球菌对体外链球菌对-内酰胺类的内酰胺类的PAEPAE延长，而体延长，而体内未见延长内未见延长 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAEPAE降低或消失，但体内实验未发现此结果降低或消

20、失，但体内实验未发现此结果 亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)细菌暴露于高浓度细菌暴露于高浓度(10(10MIC)MIC)抗菌药后，在抗菌药后，在低于低于MICMIC的药物浓度下，数量增加十倍所需的药物浓度下，数量增加十倍所需的时间的时间(与对照组的差与对照组的差)。PA SMEPA SME的意义与的意义与PAEPAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)(MIC)抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）:骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙抗菌

21、药物的体内过程(Pharmacokinetic data adapted from Drusano&Craig 1997)抗菌药的PKPD理论及其临床应用近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程乙胺丁醇 西丁、四01小时，达峰时间均为0.如脑膜炎、蜂窝组织炎等手术时间较短(881212时或时或AUC/MIC 125AUC/MIC 125250250时不但起效快时不但起效快,且能有效且能有效地杀灭菌和抑制耐

22、药菌株产生地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂故应该大剂量每日量每日1 1次给药。如氨基糖苷类为每日次给药。如氨基糖苷类为每日1 1次次,氟喹诺酮类为每日氟喹诺酮类为每日1212次为宜。次为宜。时间依赖型：其时间依赖型：其CmaxCmax相对不重要，而药物浓度相对不重要，而药物浓度维持在维持在MICMIC以上的时间更为重要，如以上的时间更为重要，如内酰胺类内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过抗生素在感染部位浓度超过MICMIC的持续时间，即的持续时间，即TMICTMIC为为50%60%50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效给药间隔

23、的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持持MICMIC在间隔时间的在间隔时间的50%60%50%60%内。但应注意，当内。但应注意，当药物浓度在药物浓度在MICMIC的的4 4倍以上时，即使再增加药物倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。会导致全身性不良反应和耐药几率增加。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度炎球菌感染动物，当血药浓度TMICTMIC不超不超过给药间隔

24、的过给药间隔的20%20%时，死亡率为时，死亡率为100%100%，如，如达到达到40%50%40%50%或更长时间时，细菌学清除或更长时间时，细菌学清除率可达率可达90%100%90%100%，动物均存活。，动物均存活。注意特殊情况：注意特殊情况：头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；碳青霉烯类：抗菌谱最广，

25、抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差克霍尔德）作用差单环酰胺类：对单环酰胺类：对G G-菌包括绿脓有强效，对菌包括绿脓有强效，对G G+菌、菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药对亚胺培南，天然耐药.与耐药性有关的几个问题与耐药性有关的几个问题 1 1通常通常G+G+菌不容易产生耐药性，因为其没有菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在性纤毛存在，耐药基因不可

26、能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；细菌与细菌之间传播；G-G-菌则较易产生耐药性，菌则较易产生耐药性，尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。2 2联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极同时对两

27、种抗生素都产生耐药性的可能性极小。小。PK/PD 的重要指标的重要指标 AUC/MIC AUC/MIC 为为血血药浓度药浓度-时间曲线时间曲线下面积下面积(AUC)(AUC)与最与最小抑菌浓度小抑菌浓度(MIC)(MIC)的比值的比值 Peak/MIC Peak/MIC 为峰浓为峰浓度与最小抑菌浓度与最小抑菌浓度度(MIC)(MIC)的比值的比值Antibiotic concentrationMIC TimeArea under the curve over MICPEAK PK/PD 的重要指标的重要指标 MICMIC以上时间以上时间:药药物浓度超过最小抑物浓度超过最小抑菌浓度菌浓度(MIC

28、)(MIC)的给的给药间隔部分药间隔部分.Time above MICTimeAntibiotic concentration(ug/ml)2Drug ADrug BAB4680Time above MICTime above MICPK/PD 和抗菌药物的效果和抗菌药物的效果 3 3 种杀菌模式种杀菌模式 浓度依赖性浓度依赖性(伴有延长的持续杀菌效应伴有延长的持续杀菌效应)氨基糖甙类氨基糖甙类,喹诺酮类喹诺酮类 与与 AUC/MIC,Peak/MICAUC/MIC,Peak/MIC相关相关 时间依从性时间依从性(无持续杀菌效应无持续杀菌效应)-内酰胺内酰胺 与与MICMIC以上时间有关以上时

29、间有关 (TMIC)(TMIC)时间依从性时间依从性(伴有中等的延长的持续杀菌效应伴有中等的延长的持续杀菌效应)大环内酯类大环内酯类,氮杂内酯类氮杂内酯类,克林霉素克林霉素,四环素类四环素类,糖肽类糖肽类,噁唑烷酮类噁唑烷酮类 与与 AUC/MIC AUC/MIC 相关相关Craig,4th ISAAR,Seoul 2003时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌 给药方案应使得MIC以上时间(time above MIC)的持续时间最大化 抗菌素非结合的血清药物浓度在给药间隔中至少40%-50%的时间应该高于MICTime above MICTime2Drug ADrug BAB4680时间依赖性杀菌时

30、间依赖性杀菌 头孢噻肟治疗克雷伯头孢噻肟治疗克雷伯氏菌肺炎中性白细胞氏菌肺炎中性白细胞减少症的小鼠模型中减少症的小鼠模型中MICMIC以上时间和细菌以上时间和细菌记数减少的关系记数减少的关系(Craig WA.Diagn Microbiol Infect Dis.1995;22:8996.)时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌020406080100020406080100Time above MIC(%)青霉素类头孢菌素类Mortality after 4 days of therapy(%)Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217感染肺炎双球菌

31、的感染肺炎双球菌的动物动物当当TMICTMIC(等于或小等于或小于给药间隔的于给药间隔的2020%),),死亡死亡 率为率为 100%100%当当TMICTMIC(超过给药超过给药间隔的间隔的4040%-50%-50%时时),),存活率为存活率为 90%-90%-100%100%时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌 当当TMIC TMIC(超过超过-内酰胺内酰胺类抗菌素给药间隔的类抗菌素给药间隔的40%40%时时)中耳炎和鼻窦炎的临中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于床治愈率高于80%80%Dagan etal.J Dagan etal.J Antimicrob Chemother Antimicrob C

32、hemother 2001;47:129-1402001;47:129-140浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌 给药方案应致力于增加血药浓度给药方案应致力于增加血药浓度-时间曲时间曲线下面积线下面积(AUC)AUC)或达峰浓度或达峰浓度 AUC/MIC AUC/MIC 和和 Peak/MIC Peak/MIC 均是细菌根除的均是细菌根除的预报器预报器 AUC/MIC AUC/MIC 和和 Cmax/MIC Cmax/MIC 是共变的是共变的,AUC/MIC AUC/MIC 增加时增加时 Cmax/MIC Cmax/MIC 也随着增加也随着增加浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌 24 24 小时小

33、时 AUC/MIC AUC/MIC 比值比值 在严重感染和免疫妥协在严重感染和免疫妥协的宿主中应等于或大于的宿主中应等于或大于100 100 在较严重感染和具有免在较严重感染和具有免疫能力的宿主中应等于疫能力的宿主中应等于或大于或大于25 25 在阻止在阻止抗性突变型抗性突变型出现出现时应等于或大于时应等于或大于100100From:Jacobs MR.Int J Infectious Dis 2003(Suppl 1);7:S13-20.Antibiotic concentrationTimeArea under the curve over MICPEAK 浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌

34、 在肺炎球菌肺炎的小在肺炎球菌肺炎的小鼠模型的治疗中鼠模型的治疗中,当当AUC/MIC 25 AUC/MIC 25 时时,氟喹诺酮类可获得可氟喹诺酮类可获得可靠的杀菌效应靠的杀菌效应.(Berry et al J Antimicrob Chemother 2000;45 Suppl 1:87-93)抗生素的抗生素的PK/PDPK/PD分类分类 ShahShah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式 浓度依赖的杀菌剂浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-24-hr AUC/MIC

35、hr AUC/MIC 或或 Peak/MICPeak/MIC，如氨基甙类、喹诺酮类、，如氨基甙类、喹诺酮类、万古万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等 时间依赖的杀菌剂时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍杀菌率在低倍MICMIC时即已饱和时即已饱和(通常通常4 45 5MIC)MIC)，在此浓度，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMICTimeMIC，如，如-内酰胺类，大环内酯类内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素除外阿奇霉素)、克林霉素等、克林霉素等主要药效参数主要药效参数 药物药物青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲青霉素

36、、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、南、大环内酯、林可霉素大环内酯、林可霉素24-hr AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、类、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(810)氨基甙类、氟喹诺酮类氨基甙类、氟喹诺酮类Time above the MIC 40%interval根据根据PK/PDPK/PD理论调节给药间隔可提高时理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效间依赖抗菌药的临床疗效 某药为时间依赖的抗菌药，每某药为时间依赖的抗菌药，每12h12h给药一次，给药一次，其其Cmax

37、Cmax为为40mg/L40mg/L，T T 1/2 1/2 为为2h2h 若感染菌的若感染菌的MICMIC为为10mg/L10mg/L，问上述给药方法，问上述给药方法能否有效抗感染？能否有效抗感染？若每若每8h8h给药一次呢？给药一次呢？-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-/-内酰胺酶抑制剂的内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展复方制剂的药效研究进展-内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应(post -lactamase(post -lactamase inhibitor effect inhibitor effect，PLIE)PLIE)：细菌与：细菌与-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-/-内酰

38、胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应 PLIE PLIE 在在19921992年由年由Thorburn CE Thorburn CE 等首次提出，并陆续被等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIEPLIE有所有所关注关注1 1）克拉维酸钾（棒酸钾）克拉维酸钾（棒酸钾）仅有微弱的抗菌活性，但可与多数仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的的内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物。它具有强

39、力而广谱的抑制结合物。它具有强力而广谱的抑制内内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用。有作用。口服口服125mg125mg，1 12 2小时内平均血清峰药小时内平均血清峰药浓度为浓度为2.3g/ml,2.3g/ml,在在6 6小时内小时内,血清血清AUCAUC为为5g/mlh5g/mlh，半衰期约为，半衰期约为1h1h。本品在体内分。本品在体内分布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和脑脊液中浓度甚微。在脑脊液中浓度甚微。在6h6h内，有内，有2

40、52540%40%药药物以原形由尿排泄。物以原形由尿排泄。2 2）舒巴坦钠舒巴坦钠 为不可逆的竞争性为不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，对内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外除绿脓杆菌外)所产生的所产生的-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称抑制酶作

41、用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类。舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的生的-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2g/ml2g/ml浓度对浓度对 、和和型型-内酰胺内酰胺酶的抑制作用甚强，但对酶的抑制作用甚强，但对 I I型型-内酰胺酶无内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆药的金葡

42、菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的菌等的MICMIC降到敏感范围之内。降到敏感范围之内。口服后吸收差。肌注口服后吸收差。肌注0.5g0.5g和和1.0g1.0g半小时后平半小时后平均血药峰浓度分别为均血药峰浓度分别为1313和和28g/ml28g/ml。1/21/2为为1 1小小时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁组织间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注中亦可检出舒巴坦。舒巴

43、坦主要自尿中排出，注射给药后射给药后 6 6小时，约小时，约 7070的原形药经肾排出，的原形药经肾排出，2424小时尿中排出量为给药量的小时尿中排出量为给药量的 8585。3)3)三唑巴坦三唑巴坦(他唑巴坦）他唑巴坦）作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用较舒巴克坦强作用较舒巴克坦强1010倍。临床上常与青霉素倍。临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为拉西林组合复合制剂，两者含量为8 8：1 1。患者输注本品患者输注本品500mg500mg加哌拉西林加哌拉西林4g4g，本

44、品，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为27.927.9和和259mg/L259mg/L，AUCAUC各为各为47.6 47.6 和和360.7mg.h/ml 360.7mg.h/ml，总清除率各为，总清除率各为188.4 188.4 和和193.6ml/min 193.6ml/min，t1/2 t1/2 各为各为23.323.3和和21.0121.01小时，小时，达峰时间均为达峰时间均为0.510.51小时。小时。舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌

45、属的MIC90MIC90降低降低4 4 倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的不动杆菌属的MIC90 MIC90 降低降低24 24 倍，可使头孢呋倍，可使头孢呋辛对肺炎克雷白菌的辛对肺炎克雷白菌的MICMIC降低降低11281128倍，可使头倍，可使头孢呋辛对摩根菌的孢呋辛对摩根菌的MIC MIC 降低降低816816倍；使头孢他倍；使头孢他啶对摩根菌的啶对摩根菌的MICMIC降低降低4848倍，使头孢噻肟对摩倍，使头孢噻肟对摩根菌的根菌的 MICMIC降低降低816816倍倍 舒巴

46、坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋舒巴坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛辛1:11:1联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒巴坦对肠球菌、金葡球菌及嗜麦芽窄食单胞菌巴坦对肠球菌、金葡球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无明显的抗菌增效作用，这是因为这些细菌的无明显的抗菌增效作用，这是因为这些细菌的耐药机制不是由于产生广谱酶所致。耐药机制不是由于产生广谱酶所致。PK/PDPK/PD理论的临床应用小结理论的临床应用小结根据根据PK

47、/PDPK/PD药敏分界点来判断药敏结果药敏分界点来判断药敏结果对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感使处于中介的细菌变为敏感对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果可能的话），可提高治疗效果 细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度 Drlica KDrlica K博士在博士在19991999年提出抗菌药的防突变年提出抗菌药的防突变浓度浓度（mutant prevention concentr

48、ationmutant prevention concentration，MPCMPC）的概的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度所需的最低抗菌药物浓度 MICMIC与与MPCMPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗变选择窗（mutant selection windowmutant selection window，MSWMSW）MICMIC、MPCMPC、MSW MSW 三者的关系三者的关系C血药浓度给药时间T细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度 MPCMPC与与MICMIC的比率称为抗菌药的选择

49、指数（的比率称为抗菌药的选择指数（selection selection indexindex，SISI），），SISI值越大，说明抗菌药防突变能力越值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，低，反之，MPCMPC与与MICMIC值越接近，即值越接近，即SISI越小，抗菌药越小，抗菌药的防突变能力越强的防突变能力越强 根据根据MPCMPC和和MSWMSW的理论，通过选择更理想的药物（的理论，通过选择更理想的药物（SISI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭关闭MSWMSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，从而减少耐药突变菌株的选择性富

50、集生长，降低耐药率降低耐药率细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度-抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用 当两药同时处于各自的当两药同时处于各自的MICMIC之上时，细菌需要同时之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭药达到关闭MSWMSW，降低耐药率。特别是对于，降低耐药率。特别是对于MPCMPC很很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭联合用药可关闭MSWMSW 细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度 -联合用药与联合用药与MSWMSW药物浓度给药后的时间举例举例:阿莫西林