抗肿瘤药物及不良反应2精讲课件.ppt

1、抗肿瘤药物抗肿瘤药物及不良反应及不良反应 提提 纲纲 抗肿瘤药物抗肿瘤药物分类分类 抗肿瘤药物抗肿瘤药物合理应用合理应用 抗肿瘤药物抗肿瘤药物不良反应处理不良反应处理化疗药物的历史发展化疗药物的历史发展1940氮芥氮芥氨甲碟呤氨甲碟呤19505-FU6-TG6-MPACTDCTX美法仑美法仑1960VLBVCRBCNUADMPCBAra-CBLMDDPTaxolTXTGemzar1990OXACPT-11XelodaPemetrexed分子靶向药分子靶向药物物单克隆抗体单克隆抗体药物药物20002010?单药化疗单药化疗 联合化疗联合化疗抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 细胞毒药物（化疗药）细胞毒

2、药物（化疗药）分子靶向药物分子靶向药物 免疫治疗药物免疫治疗药物化疗药物的分类化疗药物的分类来源和作用机制来源和作用机制 烷化剂烷化剂 抗代谢药物抗代谢药物 抗生素类抗生素类 植物药植物药 其他其他 细胞周期特异性细胞周期特异性 细胞周期非特异性细胞周期非特异性化疗药物的分类化疗药物的分类细胞动力学细胞动力学 二、肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系（一）肿瘤细胞增殖周期按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。1.增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(growth

3、 fraction,GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下四期：（1）合成前期(G1期)（2）DNA合成期（S期）（3）有丝分裂前期（G2期）（4）分裂期（M期）S DNA Synthesis G2 G1 MG0Differentiation2.非增殖细胞群（G0期）：此期细胞对抗恶性 肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏 感的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞 周期补充，它们是肿瘤复发的根源。3.无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即 将死亡，与药物治疗关系不大

4、。（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系 根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类：1.周期特异性药物：（1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿 嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱、秋水 仙碱、鬼臼毒素等（3）G2期和M期特异性药物：如紫杉醇2.周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：如更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。（3）其他：如顺铂、强的松等。作用于作用于DNA化学结构的药物（烷化剂，铂类）化学结构的药物（烷化剂，铂类）影

5、响核酸合成的药物（抗代谢药）影响核酸合成的药物（抗代谢药）作用于作用于DNA模板模板 影响蛋白质合成影响蛋白质合成 其他其他化疗药物的分类化疗药物的分类作用的分子靶点作用的分子靶点嘌呤前体嘧啶前体 肌苷酸 腺苷酸 鸟苷酸 脱氧鸟苷酸 脱氧腺苷酸 尿苷酸 脱氧尿苷酸 胞苷酸 脱氧胸苷酸 脱氧胞苷酸巯嘌呤、硫鸟嘌呤抑制嘌呤核苷酸转变甲氨蝶呤氟尿嘧啶羟基脲、双氟氧胞苷阻止核苷酸还原紫杉烷类长春新碱、秋水仙碱 细胞有丝分裂 阿糖胞苷硫鸟嘌呤搀入DNA烷化剂、丝裂霉素、顺氯氨铂 博来霉素蛋白质合成鬼臼乙叉甙喜树碱 氨基酸干扰拓扑异构酶阻止DNA复制三尖杉酯碱、娃儿藤碱 门冬酰胺酶阻止DNA多聚过程嵌入D

6、NA干扰转录使DNA单链断裂干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成干扰微管蛋白合成、阻止有丝分裂蒽环类放线菌素类 光神霉素 与DNA形成交叉连接破坏结构破坏门冬酰胺酶抑制胸苷酸合成促微管聚合 抗癌药物作用机制烷化剂烷化剂 氮芥类（氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺）氮芥类（氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺）乙烯亚胺类（塞替派）乙烯亚胺类（塞替派）甲基磺酸酯类（马利兰）甲基磺酸酯类（马利兰）亚硝脲类（司莫司汀）亚硝脲类（司莫司汀）甲基化剂（达卡巴嗪）甲基化剂（达卡巴嗪）酰化剂（乙亚胺，雷佐生）酰化剂（乙亚胺，雷佐生）其他其他一、烷化剂一、烷化剂（一）烷化剂通性：（一）烷化剂通性：烷化剂是最早用于治疗肿瘤的药物，至今已

7、发烷化剂是最早用于治疗肿瘤的药物，至今已发展成多种类型的烷化剂类药物。所谓烷化剂即是展成多种类型的烷化剂类药物。所谓烷化剂即是在体内能形成正碳离子的亲电子基团，以攻击生在体内能形成正碳离子的亲电子基团，以攻击生物大分子中的负电子位点的物质。物大分子中的负电子位点的物质。烷化剂对烷化剂对G1、S、G 2、Go期细胞都有杀伤作期细胞都有杀伤作用，属于周期非特异性药物用，属于周期非特异性药物 烷化剂作用机制烷化剂-环磷酰胺 体外无抗肿瘤活性 在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用 可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它

8、与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。烷化剂-异环磷酰胺 有一个氯乙基连接恶唑磷酰胺环上，此一结构的差异使其理化性质改变，如异环磷酰胺的溶解度增加，使代谢活性亦增强。异环磷酰胺的活化过程主要是第4位碳的水解，4-羟基异环磷酰胺自动形成醛异环磷酰胺，后者分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。细胞毒作用是与DNA发生交叉联结。G2+M比例增加，使细胞经过G2期延迟。美司那 本品具有巯基（SH），可与环磷酰胺或异环磷酰胺所产生的毒性代谢产物丙烯醛结合形成无毒的化合物，经尿道排出，因而避免了膀胱炎的发生。抗代谢药物抗代谢药物 叶酸拮抗剂：氨甲碟呤，培美曲噻叶酸拮抗剂：氨甲碟呤，培美曲噻 嘌呤拮抗

9、剂：嘌呤拮抗剂：6-MP，6-TG，氟达拉滨，氟达拉滨 嘧啶拮抗剂：嘧啶拮抗剂：5-FU，替加氟，希罗达，替加氟，希罗达，S-1，阿糖胞苷，吉西他滨，阿糖胞苷，吉西他滨 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲FH4CH2FH4FH2MTX还原酶叶酸dUMTdTMPTSCFTdRFdUMPCDPdCMPdGMPdAMPDNAAraCMP5-FU+HU+多聚酶Ara-C核苷酸多聚酶+叶酸拮抗剂-培美曲塞1.抑制胸苷酸合成酶-MTX2.二氢叶酸还原酶-5-Fu3.甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶嘌呤拮抗剂-福达拉滨 具有Ara-C相似的抗肿瘤作用机制，但不被腺苷脱氨酶脱氨灭活。

10、可抑制DNA聚合酶、DNA引物酶（Primase）、DNA螺旋酶和核苷酸还原酶，还可掺入肿瘤细胞DNA和RNA链，使链停止延伸，抑制DNA和RNA的合成。嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂-5-Fu 5-Fu FT-207 氟铁龙 S-1 希罗达5FURNA破坏DNA破坏FduMPDPDTPPRPPXeloda5 -DFCR5-DFURDRib-1-PFUH2FBALDNAdTMPdUMPFUTPFUMPFudRTSFduDPFduTPFUDP+作用机制作用机制希罗达 为了设计一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子。肿瘤部位的选择性活化导致肿瘤中的5-FU浓度高于正常组织，因而避免了5-FU广泛分布于全身并在保

11、持高水平抗肿瘤活性同时增加了耐受性。作用机制作用机制希罗达肠肝肿瘤希罗达5-DFCR5-DFURCECyD5-DFCR5-DFURCyD5-FU胸腺嘧啶磷酸化酶替吉奥 替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）。FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。OXO能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，OXO在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进

12、而降低5Fu毒性的作用吉西他滨 一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的抗生素类抗生素类 放线菌素类放线菌素类 糖苷类：光辉霉素糖苷类：光辉霉素 蒽环类：阿霉素，米托蒽醌蒽环类：阿霉素，米托蒽醌 糖肽类：博来霉素糖肽类：博来霉素 丝裂霉素类丝裂霉素类蒽环类 阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素 嵌入DNA而抑制核酸的合成，对RNA的抑制作用最强植物类植物类 长春碱类长春碱类 三尖杉酯碱类三尖杉酯碱类 喜树碱类喜树碱类 紫杉醇类紫杉醇类 鬼臼毒素类：鬼臼毒

13、素类：VP16VP16 苦木内酯类：鸦胆子素苦木内酯类：鸦胆子素 多糖类：香姑多糖多糖类：香姑多糖 其他：靛玉红，榄香烯乳其他：靛玉红，榄香烯乳长春碱类 长春新碱、长春花碱、长春瑞宾 抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期喜树碱-羟基喜树碱 10-羟基喜树碱羟基喜树碱 羟基喜树碱可选择性的抑制拓扑异构酶（Topoisoor erase），因而干扰DNA的复制喜树碱-CPT-11 半合成喜树碱的衍生物 特异性抑制DNA拓扑异构酶I拓普替康 合成喜树碱的衍生物 拓扑异构酶的抑制剂VP-16 作用于DNA拓扑异构酶II，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复紫

14、杉醇 促进微管聚合和稳定已聚合微管,这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。多西他赛 半合成的紫杉类化合物 促进微管聚合和稳定已聚合微管,这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长金属配位化合物及其他金属配位化合物及其他 铂类：顺铂，卡铂，草酸铂，奈达铂铂类：顺铂，卡铂，草酸铂，奈达铂 其他：门冬酰胺酶，去甲斑蝥素其他：门冬酰胺酶，去甲斑蝥素背景 铂类配合物的研究，始于 20世纪 60年代。Rosenberg在研究电磁场对微生物的作用时，偶然发现在

15、氯化铵的存在下，铂电极周围电极微量电解产物培养液可抑制大肠杆菌的增殖。1969年Rosenberg首先报道了铂类配合物有抗肿瘤活性，其中以顺式-二氯二氨铂（简称顺铂）的抗肿瘤作用最强，可完全抑制小鼠S180实体瘤的生长，并以其进行深入的研究。70年代初顺铂上市。目前已开发了第2代、第3代铂类配合物。PtNH3ClClNH3CisplatinNH3NH3PtOOCCOOCarboplatinPtNH2NH2OOOCH3CCOOxaliplatinNH2NH2PtOOCOLobaplatin药理作用 DDP主要与DNA链上的碱基作用，改变其正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞分裂

16、。DDP明显降低那些缺乏DNA修补能力细胞的活力的作用，对溶原性细菌具有诱导噬菌体作用。草酸铂 分子式C8H14N2O4Pt，Oxaliplantin，与顺铂结构上的不同在于顺铂的氨基被1，2-二氨环已烷基团（DACHDACH基团基团）所取代。与顺铂的抗瘤谱不完全一样，对大肠癌等多种肿瘤有显著抑制作用，与氟尿嘧啶有协同作用。主要经尿排泄。草酸铂的作用机制：草酸铂与顺铂作用于相同的DNA位点，形成相同的DNA损伤，只是草酸铂产生的DACHDACH基团-铂复合体较顺铂和卡铂产生的复合体有更强的抑制DNA合成能力和细胞毒性，以及在靶分子和作用机制方面有些区别，因此抗瘤活性谱不同。内分泌治疗药物内分泌

17、治疗药物 三苯氧胺三苯氧胺 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 雄激素受体抑制剂雄激素受体抑制剂雌激素受体拮抗剂 他莫昔芬：竞争肿瘤部位雌激素受体，阻止雌激素发挥作用而起抗肿瘤作用。氟维司群：全雌激素受体拮抗剂性激素抑制药物 戈舍瑞林：是促黄体生成素释放激素（LHRH）的类似物，长期使用抑制脑垂体促黄体生成素的合成，使血清性激素水平下降。曲普瑞林：是合成物，为促性腺激素释放激素（GnRH）的类似物，长期使用抑制脑垂体促性腺激素释放和降低外周GnRH受体的敏感性，使血清性激素水平下降。芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 来曲唑 阿那曲唑 依西美坦绝经绝经(包括去势包括去势)后后 雄雄H*雌雌H 乳癌乳癌(睾

18、丸酮睾丸酮,雄烷二酮雄烷二酮,(雌二醇雌二醇,雌酮雌酮)细胞细胞 16-OH-睾丸酮睾丸酮)芳香化酶芳香化酶 抑制剂抑制剂 芳香化酶芳香化酶 (肌肉、脂肪、肝脏、乳癌肌肉、脂肪、肝脏、乳癌)*H/hormone雄激素受体拮抗剂 氟它胺:非甾体类抗雄激素药物,其代谢产物小羟基氟他胺是其主要活性形式，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素（雄激素的活性形式）与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用 康士得:非甾体类抗雄激素药物，它与雄激素受体结合而使其无有效的基因表达，从而抑制了雄激素的刺激.分子靶向药物的分类分子靶向药物的分类药物性质药物性质 单克隆抗体：美罗华，赫赛汀

19、，爱必妥，单克隆抗体：美罗华，赫赛汀，爱必妥，贝伐珠单抗贝伐珠单抗 小分子化合物：格列卫，吉非替尼，厄洛小分子化合物：格列卫，吉非替尼，厄洛替尼替尼分子靶向药物的分类分子靶向药物的分类作用靶点作用靶点 作用于血管生成：贝伐珠单抗，恩度作用于血管生成：贝伐珠单抗，恩度 阻断信号传导通路：格列卫，吉非替尼，阻断信号传导通路：格列卫，吉非替尼，厄洛替尼，赫赛汀，爱必妥厄洛替尼，赫赛汀，爱必妥Herceptin Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。Rituximab Ritux

20、imab(美罗华)：针对CD20的人/鼠嵌合单抗,治疗B细胞淋巴瘤IMC-C225 IMC-C225(cetuximab,Erbitux)是抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体Bevacizumab Bevacizumab(Avastin)抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体Glivec Glivec(STI571，imatinib，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂。BCR-ABL引起的酪氨酸激酶(TK)是慢性粒细胞性白血病(CML)发病机制中的重要环节，而Glivec能特异地与BCR-ABL基因的ATP位点结合，抑制该酶的活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，

21、而不影响正常细胞的功能。Iressa(Gefitinib）是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物 Tarceva（erlotinib）是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物 舒尼替尼是靶向于VEGFR-123、c-Kit、PDGFR-、FLT3及RET的的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制人表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）索拉非尼是一种多激酶抑制剂。索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括R

22、AF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、KIT和FLT-3。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.免疫治疗药物的分类免疫治疗药物的分类 细胞因子：细胞因子：IL-2IL-2，IFNIFN，GM-CSFGM-CSF 抗体抗体 免疫细胞：免疫细胞：LAKLAK，TILTIL，CTLCTL，DCDC 疫苗疫苗药物基因学病种指标靶点药物疗效好耐药肺癌EGFR基因突变18，19，21，22，20（S769I）外显子突变易瑞沙、特罗

23、凯突变不突变EGFR基因突变20外显子（T790M）易瑞沙不突变突变EGFR基因扩增EGFR基因扩增易瑞沙、特罗凯扩增不扩增RRM1 RRM1 mRNA健择低表达高表达b-tubulinIIIb-tubulinIII mRNA长春碱、紫杉类低表达高表达ERCC1ERCC1 mRNA铂类低表达高表达ERCC1基因多态性ERCC1（C118T）铂类C/CC/T;T/TXRCC1基因多态性XRCC1（R399Q）铂类R/RR/Q;Q/QGSTM1基因多态性GSTM1缺失铂类缺失无缺失GSTP1基因多态性I105V铂类I/V，V/VI/ITsTs mRNA培美曲塞低高BRCA1BRCA1 mRNA紫杉

24、类高低BRCA1BRCA1 mRNA铂类低高病种指标靶点药物疗效好耐药，疗效差胃肠道肿瘤Her-2Her-2基因扩增赫赛汀高低b-tubulinIIIb-tubulinIII mRNA长春碱、紫杉类低表达高表达K-rasK-ras 12，13，61位点突变爱必妥野生突变B-rafB-raf V600E爱必妥，维克替比（帕尼单抗）野生突变PTENPTEN mRNA爱必妥高低PIK3CA基因突变8外显子542，545；20外显子1047爱必妥不突变突变ERCC1基因多态性ERCC1（C118T）草酸铂C/CC/T;T/TERCC1基因多态性ERCC1（C118T）草酸铂C/CC/T;T/TXRCC

25、1基因多态性XRCC1（R399Q）顺铂、卡铂R/RR/Q;Q/QGSTM1基因多态性GSTM1缺失顺铂、卡铂缺失无缺失GSTP1基因多态性I105V顺铂、卡铂I/V，V/VI/ITsTs mRNA5-FU低高MTHFR基因多态性MTHFR（C677T）5-FUT/TC/C，C/TVEGFVEGF mRNA贝伐单抗高低BRCA1BRCA1 mRNA紫杉类高低BRCA1BRCA1 mRNA铂类低高病种指标靶点药物疗效好耐药/疗效差胃肠道间质瘤C-Kit基因突变格列卫13、17外显子突变部分有效9外显子突变 疗效良好11外显子突变疗效好PDGFRa基因突变18、12外显子突变部分有效乳腺癌Her-

26、2Her-2基因扩增赫赛汀高低b-tubulinIIIb-tubulinIII mRNA长春碱、紫杉类低表达高表达TsTs mRNA5-FU低高MTHFR基因多态性MTHFR（C677T）5-FUT/TC/C，C/T副作用指标指标指标靶点药物副作用小 有副作用副作用大DPD基因多态性 DPD（IVS14+1GA）5-FUG/GG/AA/AUGT1A1基因多态性UGT1A1启动子区TA多态性CPT-116/6TA6/7TA7/7TA抗肿瘤药物的合理应用抗肿瘤药物的合理应用抗肿瘤药物使用原则抗肿瘤药物使用原则 抗肿瘤药物治疗是恶性肿瘤综合治疗的重要抗肿瘤药物治疗是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分组成

27、部分 必须首先明确具体的病人使用抗肿瘤药物的必须首先明确具体的病人使用抗肿瘤药物的目的（新辅助？辅助？姑息？）目的（新辅助？辅助？姑息？）通盘考虑病人的整体治疗计划通盘考虑病人的整体治疗计划 细胞毒药物与其他抗肿瘤药物的合理联合或细胞毒药物与其他抗肿瘤药物的合理联合或序贯序贯抗肿瘤化疗的原则抗肿瘤化疗的原则 联合化疗为主，单药化疗为例外联合化疗为主，单药化疗为例外 联合化疗的优点联合化疗的优点更多杀灭异质性肿瘤细胞群中的耐药细胞更多杀灭异质性肿瘤细胞群中的耐药细胞预防和延缓新耐药细胞珠的产生预防和延缓新耐药细胞珠的产生联合药物的协同作用或作用机制的不同联合药物的协同作用或作用机制的不同互补体内

28、药物分布不均互补体内药物分布不均减轻对某一脏器的受损程度减轻对某一脏器的受损程度联合化疗的原则联合化疗的原则 合理选用药物，单药有效或与其他药物合理选用药物，单药有效或与其他药物联合起增效或协同作用联合起增效或协同作用联合化疗的原则联合化疗的原则选用作用机制不同的药物选用作用机制不同的药物根据药物作用于不同生化过程根据药物作用于不同生化过程 ，通过不同，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果采用序贯或同步应用采用序贯或同步应用CCSACCSA和和CCNSACCNSA药物分药物分别打

29、击细胞周期不同阶段别打击细胞周期不同阶段联合化疗的原则联合化疗的原则 尽可能毒性不叠加尽可能毒性不叠加根据药物代谢动力学特点合并应用以达到根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的提高疗效、降低毒性的目的 选择最佳剂量和用法选择最佳剂量和用法 每种药物给予最大耐受剂量，定期给药每种药物给予最大耐受剂量，定期给药化疗药物使用的注意事项化疗药物使用的注意事项一、一、给药途径给药途径CCNSA：静脉或动脉内一次性推注：静脉或动脉内一次性推注CCSA：缓慢滴注或口服：缓慢滴注或口服二、二、给药次序给药次序VCR MTX VCR减少减少MTX流出细胞，使细胞内流出细胞，使细胞内MTX浓

30、度升高，积聚浓度升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-Fu CF在体内转变为在体内转变为CH2-FH4，与，与TS及及dUMP形成三联复合形成三联复合物，从而加强了物，从而加强了5-FU作用作用IFO DDP 减少减少IFO的毒性的毒性二、二、给药次序给药次序BCNU CTXDDP 5-FuDDP可致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原可致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用的作用MTX 5-Fu序贯性抑制序贯性抑制DNA合成合成MTX CF对抗对抗MTX的毒性的

31、毒性二、二、给药次序给药次序5-Fu MMCMTX Ara-C（急性白血病）（急性白血病）MTX 4h ASP（MOAP方案治疗方案治疗ALL）Ara-C ADM/MIT二、二、给药次序给药次序PTX DDP/CBP/奈达铂奈达铂PTX 5-FUADM/EPI PTX/TXT避免影响避免影响ADM的代谢从而降低毒性的代谢从而降低毒性二、二、给药次序给药次序NVB 5-FU/UFT 可能与可能与NVB诱导诱导TS抑制有关抑制有关NVB 24h GEMVLB DDP 可增加细胞内可增加细胞内DDP的积聚，从而增加的积聚，从而增加细胞毒作用细胞毒作用二、二、给药次序给药次序GEM 4h DDP 增加

32、细胞内增加细胞内DDP积聚，也与抑制积聚，也与抑制DNA合成、合成、S期的阻滞有关期的阻滞有关EPI GEM 增加对增加对DNA 的损伤从而产生协同作用的损伤从而产生协同作用Topotecan GEM 诱导减少诱导减少Akt磷酸化磷酸化 和增加脱氧胞苷激酶和增加脱氧胞苷激酶dCK表达表达二、二、给药次序给药次序GEM PTX/TXT 不能同时给药，可产生拮抗作用不能同时给药，可产生拮抗作用ADM-PTX 24h GEM ，而而ADM-PTX 48h GEM ，使细胞停使细胞停滞到滞到G1-S期，易受到药物杀伤期，易受到药物杀伤二、二、给药次序给药次序培美曲塞培美曲塞 PTX 不能同时给药。与调

33、控细胞周期，诱导不能同时给药。与调控细胞周期，诱导凋亡，增强凋亡，增强dCK 的表达有关的表达有关 培美曲塞培美曲塞 GEM 产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡，产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡，增强脱氧胞苷激酶表达增强脱氧胞苷激酶表达二、二、给药次序给药次序相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作用，仍存在个体化的问题拮抗作用，仍存在个体化的问题时辰药理学时辰药理学研究发现机体对药物的耐受性或研究发现机体对药物的耐受性或疗效随日周期节律的改变而波动，但时辰化疗效随日周期节律

34、的改变而波动，但时辰化疗在临床上的应用尚缺乏可操作性疗在临床上的应用尚缺乏可操作性多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于进一步开展临床研究进一步开展临床研究三、剂量强度三、剂量强度 单位时间内的剂量以单位时间内的剂量以 mg/m2.周表示周表示 剂量剂量-反应曲线为线性关系，剂量越高疗效反应曲线为线性关系，剂量越高疗效越大（淋巴瘤，睾丸肿瘤，乳腺癌）越大（淋巴瘤，睾丸肿瘤，乳腺癌）四、个体化给药四、个体化给药 肿瘤对药物敏感性肿瘤对药物敏感性 脏器功能脏器功能 体能状况体能状况 肿瘤负荷肿瘤负荷 耐药性存在与否耐药性存在与否 免疫功能状态免疫功能状态化疗药

35、物的适应证化疗药物的适应证 敏感肿瘤敏感肿瘤：造血系统肿瘤；首选化疗：造血系统肿瘤；首选化疗 中度敏感肿瘤中度敏感肿瘤：绒癌，精原细胞癌，卵巢：绒癌，精原细胞癌，卵巢癌，乳腺癌，头颈部低分化癌，肺癌；早癌，乳腺癌，头颈部低分化癌，肺癌；早期手术期手术/放疗，辅以新辅助或辅助化疗，晚放疗，辅以新辅助或辅助化疗，晚期以化疗为主期以化疗为主 不敏感肿瘤不敏感肿瘤：恶黑：恶黑化疗药物的禁忌证化疗药物的禁忌证 不宜作为诊断性治疗不宜作为诊断性治疗 年老体弱年老体弱/恶病质恶病质 骨髓储备功能差骨髓储备功能差 心肝肾功能异常心肝肾功能异常 严重感染、电解质紊乱、其他严重并发症严重感染、电解质紊乱、其他严重

36、并发症化疗的应用目的化疗的应用目的辅助化疗辅助化疗 在完全切除手术后给予的化疗在完全切除手术后给予的化疗 目的在于减少复发、延长生存目的在于减少复发、延长生存 主要针对肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、主要针对肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌等卵巢癌、宫颈癌等 新辅助化疗新辅助化疗 在局部根治性治疗（手术或放疗）前给予在局部根治性治疗（手术或放疗）前给予 目的在于保留重要器官、提高局控率或手目的在于保留重要器官、提高局控率或手术完整切除率，甚至延长生存术完整切除率，甚至延长生存 主要针对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部主要针对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、骨肉瘤、尤文氏瘤等鳞癌、

37、胃癌、骨肉瘤、尤文氏瘤等 根治性化疗根治性化疗 单独化疗或化疗为主的方案就可能治愈肿瘤单独化疗或化疗为主的方案就可能治愈肿瘤 主要针对白血病、淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等主要针对白血病、淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等 姑息化疗姑息化疗 姑息性手术后或不能手术时的化疗姑息性手术后或不能手术时的化疗 目的仅在于延长生存时间、改善生活质量目的仅在于延长生存时间、改善生活质量 主要针对已发生远处转移的实体肿瘤主要针对已发生远处转移的实体肿瘤 联合放化疗联合放化疗 在放疗同期或序贯给予化疗在放疗同期或序贯给予化疗 目的在于提高放疗效果、改善局控率甚至目的在于提高放疗效果、改善局控率甚至延长生存延长生存 主要针对头颈部

38、鳞癌、肺癌、食道癌、膀主要针对头颈部鳞癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、直肠癌以及肛管癌等胱癌、直肠癌以及肛管癌等 序贯化疗序贯化疗 将两种不同的化疗药物间隔一定时间序贯将两种不同的化疗药物间隔一定时间序贯或交替使用，而非同时给予或交替使用，而非同时给予 还包括两组不同的联合化疗方案的序贯或还包括两组不同的联合化疗方案的序贯或交替使用交替使用 主要针对乳腺癌、白血病、霍奇金淋巴瘤主要针对乳腺癌、白血病、霍奇金淋巴瘤局部化疗局部化疗 通过动脉、胸腹腔、鞘内给予化疗通过动脉、胸腹腔、鞘内给予化疗 目的在于在局部造成药物高浓度直接杀伤目的在于在局部造成药物高浓度直接杀伤肿瘤细胞，并且可以克服静脉化疗无法通肿

39、瘤细胞，并且可以克服静脉化疗无法通透的生理屏障透的生理屏障 主要针对肝癌、恶性胸腹水、脑膜转移等主要针对肝癌、恶性胸腹水、脑膜转移等 化疗的不良反应及处理化疗的不良反应及处理某些特殊化疗药物的预处理某些特殊化疗药物的预处理 博来霉素和左旋门冬酰胺酶博来霉素和左旋门冬酰胺酶使用前必须作使用前必须作皮肤过敏试验皮肤过敏试验 紫杉醇紫杉醇：用药前：用药前12小时和小时和6小时分别口服地小时分别口服地塞米松塞米松20mg，用药前，用药前30分钟静脉给予西米分钟静脉给予西米替丁替丁300mg以及苯海拉明以及苯海拉明50mg 多西他赛多西他赛：用药前：用药前1天开始口服地塞米松天开始口服地塞米松8mg B

40、ID，连用，连用3天天某些特殊化疗药物的预处理某些特殊化疗药物的预处理 培美曲赛培美曲赛首剂用药前首剂用药前1周肌注维生素周肌注维生素B12 1000ug，以后，以后三周期注射一次，可与培美曲赛同日应用三周期注射一次，可与培美曲赛同日应用首剂用药前首剂用药前1周口服叶酸周口服叶酸350-1000ug，qd，直至最后一剂培美曲赛后直至最后一剂培美曲赛后21天结束天结束每疗程用药前每疗程用药前1天口服地塞米松天口服地塞米松4mg bid，连，连用用3天天近期毒性反应近期毒性反应 给药后四周内所出现的毒性反应给药后四周内所出现的毒性反应 局部反应局部反应 全身反应全身反应化疗药物的局部反应化疗药物的

41、局部反应药物外溢药物外溢 指药物漏入或浸润到皮下组织指药物漏入或浸润到皮下组织 按照对组织刺激性的不同，分为强刺激性药物、按照对组织刺激性的不同，分为强刺激性药物、刺激性明显的药物以及刺激性不明显的药物三类刺激性明显的药物以及刺激性不明显的药物三类 强刺激性药物：强刺激性药物：更生霉素、多柔比星、柔红霉素、更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾等碱、长春酰胺、长春瑞宾等 刺激性明显药物：刺激性明显药物：卡氮芥、氮烯脒胺、依托泊甙、卡氮芥、氮烯脒胺、依托泊甙、替尼泊甙、多西紫杉醇、米托蒽醌、紫杉醇等

42、替尼泊甙、多西紫杉醇、米托蒽醌、紫杉醇等外周静脉输注引起的外渗处理程序外周静脉输注引起的外渗处理程序1.1.患者诉输注部位疼痛，即使无外渗征象，也应立即患者诉输注部位疼痛，即使无外渗征象，也应立即停止输液停止输液2.2.根据需要原位保留针头根据需要原位保留针头3.3.用用针针筒尽量筒尽量吸吸出局部外渗的出局部外渗的残液残液4.4.通知医生，指导进一步处理通知医生，指导进一步处理5.5.使用相应的使用相应的解毒剂解毒剂。解毒剂经静滴给药时，量要适当，避免。解毒剂经静滴给药时，量要适当，避免局部区域压力过大。皮下局部注射解毒剂时应先拔去针头局部区域压力过大。皮下局部注射解毒剂时应先拔去针头6.6.

43、抬高肢体抬高肢体或注射部位或注射部位4848小时，患者应注意休息小时，患者应注意休息7.7.毒性反应严重时，请外科会诊是否患者有外科指征毒性反应严重时，请外科会诊是否患者有外科指征8.8.避免外渗部位受压避免外渗部位受压9.9.记录外渗液量、输注部位、药物浓度、患者症状及累及范围记录外渗液量、输注部位、药物浓度、患者症状及累及范围中心静脉中心静脉(CVC)(CVC)输注时外渗的处理程序输注时外渗的处理程序1.1.一旦患者感觉中心静脉（一旦患者感觉中心静脉（CVCCVC）部位有不适、疼痛、烧灼感、）部位有不适、疼痛、烧灼感、肿胀，胸部不适或输液速度发生变化，应立即停止输液肿胀，胸部不适或输液速度

44、发生变化，应立即停止输液2.2.如果是皮下埋泵，应评价针头的位置是否合适如果是皮下埋泵，应评价针头的位置是否合适3.3.尽可能回抽渗出液。如果渗出是针头滑出埋泵所致，尽可能尽可能回抽渗出液。如果渗出是针头滑出埋泵所致，尽可能通过针头吸出渗出液，如果无法吸出，则拔除针头，从皮下通过针头吸出渗出液，如果无法吸出，则拔除针头，从皮下抽吸残留液抽吸残留液4.4.给予适当的解毒剂。通过埋泵输注解毒剂应避免液量过多引给予适当的解毒剂。通过埋泵输注解毒剂应避免液量过多引起局部压力过大，注射后及时封泵起局部压力过大，注射后及时封泵5.5.同外周静脉输注引起的外渗处理程序同外周静脉输注引起的外渗处理程序 步骤相

45、同步骤相同6.6.必要时摄正侧位胸片，确定渗液的原因及影响范围，并请外必要时摄正侧位胸片，确定渗液的原因及影响范围，并请外科会诊科会诊 药物性静脉炎药物性静脉炎 指通过外周静脉输入有刺激性的药物，特指通过外周静脉输入有刺激性的药物，特别是腐蚀性和刺激性，引起静脉内膜不同别是腐蚀性和刺激性，引起静脉内膜不同程度的化学性损伤，易并发血栓形成程度的化学性损伤，易并发血栓形成 氮芥、蒽环类抗生素，丝裂霉素、放线菌氮芥、蒽环类抗生素，丝裂霉素、放线菌素长春新碱等素长春新碱等静脉炎的处理静脉炎的处理 防胜于治防胜于治，应选择适当的注射部位，应选择适当的注射部位 药物应稀释到一定浓度，调节好滴速药物应稀释到

46、一定浓度，调节好滴速 选择深静脉或中央静脉置管选择深静脉或中央静脉置管静脉炎的处理静脉炎的处理 没有明显不适者可继续观察没有明显不适者可继续观察 7272小时内静脉炎按药物类型不同，参照外渗处理要小时内静脉炎按药物类型不同，参照外渗处理要求外敷或用解毒剂，也可用求外敷或用解毒剂，也可用1 13 3 普鲁卡因或加普鲁卡因或加地塞米松地塞米松5 510mg10mg溶于生理盐水经受累侧静脉输注溶于生理盐水经受累侧静脉输注 7272小时后仍有疼痛者可用小时后仍有疼痛者可用5050硫酸镁湿热敷或外涂硫酸镁湿热敷或外涂激素类软膏激素类软膏 疼痛明显者，用疼痛明显者，用0.25%0.25%0.5%0.5%普

47、鲁卡因加用地塞米松普鲁卡因加用地塞米松或泼尼松龙局部封闭或泼尼松龙局部封闭 局部破溃者，按外科常规换药，清除坏死组织。严局部破溃者，按外科常规换药，清除坏死组织。严重组织坏死或溃疡不愈加重时，应考虑手术治疗重组织坏死或溃疡不愈加重时，应考虑手术治疗 全身反应全身反应过敏反应过敏反应 紫杉醇、多西他赛、依托泊甙、替尼泊甙、博紫杉醇、多西他赛、依托泊甙、替尼泊甙、博莱霉素，多柔比星，左旋门冬酰胺酶等易发生莱霉素，多柔比星，左旋门冬酰胺酶等易发生 局部过敏反应：局部过敏反应：沿静脉出现的风团、荨麻疹或沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉使红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如

48、静脉使用氢化考的松或生理盐水后消退仍可继续用药，用氢化考的松或生理盐水后消退仍可继续用药，但宜慢速但宜慢速 过敏反应过敏反应 全身性过敏反应：全身性过敏反应：在用药开始后在用药开始后1515分钟内出分钟内出现的症状或体征，可表现为颜面发红、荨麻现的症状或体征，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等疹、低血压、紫绀等 患者可诉有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、患者可诉有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等 需立即停止输液并作相应处理需立即停止输液并作相应处理 过敏反应过敏反应 使用紫杉醇和多西他赛之前需预防性使用抗过使用紫杉醇和多

49、西他赛之前需预防性使用抗过敏药物敏药物 可能发生过敏反应的药物，应在有化疗知识的可能发生过敏反应的药物，应在有化疗知识的护士监管下使用，并能及时找到医生进行相关护士监管下使用，并能及时找到医生进行相关处理，以白天给药为宜处理，以白天给药为宜 单克隆抗体滴注时有潮红、胸闷、呼吸困难等，单克隆抗体滴注时有潮红、胸闷、呼吸困难等，控制滴速，给予地塞米松、非那更、消炎痛栓控制滴速，给予地塞米松、非那更、消炎痛栓等能减轻滴注相关反应等能减轻滴注相关反应发热发热 药物：博来霉素、更生霉素、多柔比星、药物：博来霉素、更生霉素、多柔比星、氮芥、光辉霉素、氮烯脒胺、左旋门冬酰氮芥、光辉霉素、氮烯脒胺、左旋门冬酰

50、胺酶、高剂量氨甲蝶呤、阿糖胞苷、细胞胺酶、高剂量氨甲蝶呤、阿糖胞苷、细胞因子和单克隆抗体等因子和单克隆抗体等 退热剂对症处理退热剂对症处理 ，必要时使用皮质激素，必要时使用皮质激素造血系统反应造血系统反应 最初常为白细胞特别是粒细胞的减少，其次最初常为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低是血小板减少，严重时血红蛋白也降低 骨髓主要为粒系受抑，单核巨噬细胞减少，骨髓主要为粒系受抑，单核巨噬细胞减少，稍晚淋巴细胞也受抑稍晚淋巴细胞也受抑 用药前有肝病、脾亢、接受过核素内照射或用药前有肝病、脾亢、接受过核素内照射或曾行放、化疗（尤以曾有白细胞或血小板明曾行放、化疗（尤以曾