抗溃疡药d精讲课件.ppt

1、Digestive System Agents12抗溃疡药抗溃疡药助消化药助消化药止吐药止吐药催吐药催吐药胃肠解痉药胃肠解痉药泻药泻药止泻药止泻药肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药3第一节抗溃疡药第一节抗溃疡药一、一、H2 受体拮抗剂受体拮抗剂二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第二节止吐药第三节促动力药第三节促动力药第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药4Anti-ulcer Agents5胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的胃胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用引起的

2、胃粘膜损伤。粘膜损伤。消化性溃疡的成因消化性溃疡的成因 防御因子：防御因子：粘膜、粘液，局部粘膜的血流，十二指粘膜、粘液，局部粘膜的血流，十二指肠的反溃抑制。肠的反溃抑制。攻击因子：攻击因子：盐酸、胃蛋白酶的分泌，胃窦部的体液盐酸、胃蛋白酶的分泌，胃窦部的体液性分泌，粘膜的损伤。性分泌，粘膜的损伤。消化性溃疡的形成也与消化性溃疡的形成也与幽门螺杆菌幽门螺杆菌有关。有关。6粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制防御因子防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤溃疡溃疡非溃疡非溃疡攻击因子攻

3、击因子7HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ssS S8抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抗微生物药物抗微生物药物加强保护因子的药物加强保护因子的药物粘膜保护药粘膜保护药9抗酸药抗酸药 碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 受体拮抗剂受体拮抗剂 抗胆碱能药物抗胆碱能药物 哌仑西平，阿托品哌仑西平，阿托品 H2 受体拮抗剂受体拮抗剂 西

4、咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼替丁 抗胃泌素药抗胃泌素药 丙谷胺丙谷胺 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 奥美拉唑奥美拉唑粘膜保护药粘膜保护药 枸椽酸铋钾，硫糖铝枸椽酸铋钾，硫糖铝抗菌药抗菌药 甲硝唑，克拉霉素，阿莫西林甲硝唑，克拉霉素，阿莫西林10抗酸药抗酸药11抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物H2 受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂12粘膜保护药粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝13抗微生物药物抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现年发现幽门幽门寄生的寄生的螺杆菌螺杆菌找到大多

5、数慢性十二指肠及胃溃疡的找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因病因 l根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 142005年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家年诺贝尔生理学或医学奖授予澳大利亚科学家Barry J.Marshall和和J.Robin Warren，以表彰他们发，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌现了导致胃炎和胃溃疡的细菌-幽门螺杆菌。幽门螺杆菌。诺贝尔奖委员会在授奖词中说，诺贝尔奖委员会在授奖词中说，由于由于Barry J.Marshall和和J.Robin Warren的发现，使得原本慢性的、的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其

6、他经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。药物短期就可治愈的疾病。1516171819分类发展典型药物构效关系20咪唑类咪唑类 西咪替丁西咪替丁 呋喃类呋喃类 雷尼替丁雷尼替丁 噻唑类噻唑类 法莫替丁，尼扎替丁法莫替丁，尼扎替丁 211、西咪替丁的发现过程、西咪替丁的发现过程NNHSNNNNHH22在在20世纪世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节变态反应，损伤和胃分泌的生理调节人们猜想：体内存在组胺受体的两个亚型人们猜想：体内存在组胺受体的两个亚型 把与变态反应有关的受体叫作把与变态反应有关的受体叫作

7、H1受体受体把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做受体叫做H2受体受体 NNNH2H231964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究小博士为首的研究小组组,开始开始 H2受体拮抗剂的受体拮抗剂的研究工作研究工作要得到抑制胃酸分泌的要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物抗胃溃疡的药物24 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发因因H1受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用受体拮抗剂没有抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分不变部分改变部分改变部分25NHNH2NH2NHN四年研究四年研究200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现N 胍基

8、组胺胍基组胺有抗有抗H2受体作用受体作用证实了设想证实了设想N N 胍基组胺胍基组胺26侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较拮抗作用较N 胍基组胺强胍基组胺强100倍，且选择性好倍，且选择性好 口服无效口服无效 NNHNNSHH27生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势异构体占优势体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比Burimamide强强8-9倍倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强作用，强 5倍倍 活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性

9、都达到临床试验的要求HNNHSNNSH28在初步的临床研究中，观察到肾损伤和在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止HNNHSNNSH29用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH30第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市年在英国率先上市 NNHSNNNNHH31西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的西咪替丁改变了传统用抗酸剂和

10、手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命革命32第一个上市的第一个上市的H2受体拮抗剂受体拮抗剂上市时上市时 20美元美元100粒粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物药物“重镑炸弹重镑炸弹”使史克公司获得成功使史克公司获得成功33传统的胃溃疡治疗方法传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意 3435Glaxo公司追踪西咪替丁的研究公司追踪西咪替丁的研究开发公司的开发公司的me-too H2受体拮抗剂受体拮抗剂 选择选择呋喃环呋喃环，并用环外的，并

11、用环外的二甲氨基二甲氨基以使其有类以使其有类似咪唑环的碱性似咪唑环的碱性1983年上市，年上市，第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗剂受体拮抗剂 NNSNNNHHHOSNNNO2NHH361986年年法莫替丁法莫替丁上市上市1988年年尼扎替丁尼扎替丁上市上市NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine37第二代第二代H2受体拮抗剂受体拮抗剂ONSNHNO2NH38ONSNHNO2NHNNHSNNNNHH39N-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）（二甲氨甲基）-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝

12、基-1,1-乙乙烯二胺烯二胺 盐酸盐盐酸盐.HCl54321212333CHHNHCHNONSNOCH2140ONSNHNO2NH为反式体，顺式体无活性 41用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高疡疗效高 速效和长效速效和长效 42较西咪替丁小较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 ONSNHNO2NH43NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫

13、替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine44第三代第三代H2受体拮抗剂受体拮抗剂作用比雷尼替丁大作用比雷尼替丁大6-10倍；倍；作用比较：法莫替丁法莫替丁雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁54322NS21NSNHNHNHH NNSO22245NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团46结构由三部分组成结构由三部分组成碱性芳杂环碱性芳杂环 易曲挠的四原子链易曲挠的四原子链 平面极性基团平面极性基团1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；2、具

14、有平面极性、具有平面极性“脒脲基团脒脲基团”，在生理，在生理pH条件下条件下可部分离子化可部分离子化；3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。47Proton Pump Inhibitor48质子泵即质子泵即H+/K+-ATP酶酶 1、作用面广、作用面广2、作用最强、作用最强3、作用专一，、作用专一，选择性高，选择性高，副作用较小副作用较小HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子

15、泵ss49洛塞克，奥克洛塞克，奥克NONHNOSO50(R,S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧硫基甲基氧硫基)苯并咪唑苯并咪唑NNOSONO123456123456H51NONHNOSO苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基 52SOR1R253NONHNOSONONHNOSOS体有活性 单用，名为吡帕拉唑54水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，一般作成水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，一般作成肠溶胶囊肠溶胶囊 弱碱性，弱酸性弱碱性，弱酸性 NONHNOSO55奥美拉唑奥美拉唑 H+螺中间体螺中间体 次磺酸次磺酸 次磺

16、酰胺次磺酰胺 酶酶 二硫键二硫键 Omeprazol Spiroderivate Sulfenic acidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isomerengemisch)56不可逆的质子泵抑制剂不可逆的质子泵抑制剂药物与质子泵以共价键结合药物与质子泵以共价键结合 NHNONSOSE nzym57用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等术后溃疡，返流性食管炎等 对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 比传统的

17、比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少度快、不良反应少 自自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位场中跃居首位 58NONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO具有三个部分具有三个部分兰索拉唑兰索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑吡啶环吡啶环亚磺酰基亚磺酰基苯并咪唑环苯并咪唑环59不宜长期连续使用不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 l导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌成类癌 希望得到希望得到可逆可逆的质子泵抑制剂的质子泵抑制剂 60NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F61重点药物重点药物 -西咪替丁西咪替丁 结构、性质、作用结构、性质、作用 -雷尼替丁雷尼替丁 结构、性质、作用结构、性质、作用 -奥美拉唑奥美拉唑 作用机制、前药作用机制、前药熟悉抗溃疡药的分类熟悉抗溃疡药的分类掌握掌握H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系了解了解H2受体拮抗剂的发展过程受体拮抗剂的发展过程62