抗溃疡药正式完整版课件.ppt
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1、抗溃疡药消化系统药物分类n抗溃疡药抗溃疡药n助消化药助消化药n止吐药止吐药n催吐药催吐药n胃肠解痉药胃肠解痉药n泻药泻药n止泻药止泻药n肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药n胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药教材内容n第一节抗溃疡药第一节抗溃疡药q一、一、H H2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂q二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂n第二节止吐药第二节止吐药n第三节促动力药第三节促动力药n第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物q一、肝病辅助治疗药一、肝病辅助治疗药q二、胆病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药第一节 抗溃疡药Anti-ulcer Agents胃的解剖图各期胃溃疡的形态特征 皮肤或粘膜坏死脱落后
2、形成的组织缺损皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损特殊类型的胃溃疡临床对抗溃疡药物的要求n1 1、缓解症状、缓解症状q (疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热)(疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热)n2 2、治愈率高(现已达、治愈率高(现已达90%90%)n3 3、防止复发和并发症、防止复发和并发症n4 4、免除药物的副反应、免除药物的副反应n5 5、价廉易得、价廉易得粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制防御因子防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤溃疡溃疡非溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子攻
3、击因子胃溃疡的成因图2各类抗胃溃疡药物n一抗酸药一抗酸药各类抗胃溃疡药物n二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药q抗胆碱能药物抗胆碱能药物qH H2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂q抗胃泌素药抗胃泌素药q质子泵抑制剂质子泵抑制剂胃酸分泌示意HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜(腔面膜)药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach:乙酰胆碱 His:组胺 G:胃泌素:胃质子泵ss各类抗胃溃疡药物n三粘膜保护药三粘膜保护药q枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾q硫糖铝硫糖铝各类抗胃溃疡药物n四抗微生物药物四抗微生物药物q长期以来,医学界认为:长期以
4、来,医学界认为:n胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的q19821982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌q找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 n根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 2、治愈率高(现已达90%)3、作用专一,选择性高,副作用较小Rational Drug Design传统的胃溃疡治疗方法N-甲基-N-2-5-(二甲氨甲基)-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍H2-Receptor Antagonist在稀矿酸中溶
5、解,稀氢氧化钠液中极微溶解3、作用专一,选择性高,副作用较小治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发有效地减弱组胺的许多反应(疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热)希望得到可逆的质子泵抑制剂长期抑制胃酸分泌,会诱发胃窦反馈机制如全部合成,需一千八百万化学家工作四年开始时研究四唑衍生物,未能成功1976年在英国率先上市皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下球型幽门螺杆菌扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌1988年的诺贝尔生理医学奖治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发大剂量的抗酸剂的副作用也大体外试验:拮抗活性比Burimamide强8-9倍通过基的变化,增加1,4互变异构体的量硫上两
6、个烃基不同时,硫有手性这些人会非常努力地想得到一个结果,如果你提出反面意见,他们会拼了老命跟你辩到底。较西咪替丁强5-8倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高派杰第二个上市 H2受体拮抗剂(西咪替丁研究负责人)含硫化合物的鉴别:醋酸铅试纸1,4互变异构体(近80%)四环素抑制幽门螺杆菌抗微生物药物2005诺奖-马歇尔和沃伦幽门螺杆菌感染导致的疾病 由于巴里由于巴里马歇尔和罗宾马歇尔和罗宾沃伦沃伦19821982年的发现,使得年的发现,使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在
7、在19821982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前,生年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前,生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明,超过现在已经得到普遍证明,超过90%90%的十二指肠溃的十二指肠溃疡和超过疡和超过80%80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”抗溃疡药物的分类n抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物q抗酸药抗酸药q抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药q抗微生物药物抗微生物药物n加强保护因子的药物加强保护因子的药物q粘膜保护药粘膜保护药溃疡溃疡非溃非溃疡疡一、H2受体拮抗剂H2-Rece
8、ptor Antagonist主要学习内容n 西咪替丁西咪替丁n 雷尼替丁雷尼替丁 NNHSNNNNHHONSNHNO2NH西咪替丁 Cimetidinen甲氰咪呱甲氰咪呱n泰胃美泰胃美 nTagamentTagamentNNHSNNNNHH结构和命名nNN-甲基甲基-N”N”-2-(5-2-(5-甲基甲基-1-1H H-咪唑咪唑-4-4-基基)-)-甲基甲基 硫代硫代-乙基乙基-N N-氰基氰基胍胍nN-Cyano-N-methyl-N-2-N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-5-methyl-1H-imidazol-4-ylimidazol-4-yl)-me
9、thylthio-ethyl-methylthio-ethyl guanidineguanidineNNHSNNNNHH142发现n组胺的作用组胺的作用q在在2020世纪世纪4040年代,发现年代,发现q涉及变态反应,损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应,损伤和胃分泌的生理调节 NNNH2H抗组胺药物n有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 q抗过敏疾病抗过敏疾病 q(现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂)n 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 ONHCl.苯海拉明H1和H2受体n人们猜想:人们猜想:q存
10、在存在 组胺受体的两个亚型组胺受体的两个亚型 nH H2 2受体受体q可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在q与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关NNNH2H开始研究H2受体拮抗剂n19641964年,以药物学家年,以药物学家BlackBlack博士为首的研究小组博士为首的研究小组,开始开始 H H2 2受体拮抗剂的研究工作受体拮抗剂的研究工作n要得到抑制胃酸分泌的药物要得到抑制胃酸分泌的药物q抗胃溃疡抗胃溃疡组胺的结构改造n 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发q因因H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 无无 抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分不变部分改变部分改变部分NHNNH3
11、+NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+假想的H2受体拮抗剂NHNH2NH2NHNKK发现微弱作用的拮抗剂n四年研究200多个组胺衍生物 n发现N 胍基组胺有抗H2受体作用n证实了设想第一个H2受体拮抗剂n 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子n链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 q拮抗作用较拮抗作用较N N 胍基组胺强胍基组胺强100100倍,且选择性好倍,且选择性好 q口服无效口服无效 NNHNNSHH动态构效分析方法+NNHRHNNR1,4 isomer 1,5 isomerHNNHRCationH+H+咪丁硫脲的构效分析n组胺组胺 q11,44互变异构体(近互变异
12、构体(近80%80%)q阳离子只占少部分(约阳离子只占少部分(约3%3%)n咪丁硫脲咪丁硫脲 q阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)40%)q11,44互变异构体最少互变异构体最少 NHNNHNHSNNNH2H 两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同研究方向n假设:假设:q如果拮抗剂的优势质点如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同,则拮抗作用可能增与组胺的相同,则拮抗作用可能增强强 q11,44互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点 n明确研究方向明确研究方向 q通过基的变化,增加通过基的变化,增加11,44互变异构体的量互变异构体的量 NNHRNHNNHNHSHNNHS
13、NNSH得到甲硫咪脲n侧链侧链 次甲基次甲基 换成硫原子换成硫原子q形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 n 环的环的5 5 位接上的甲基位接上的甲基q使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加NNHR甲硫咪脲证实了设想n生理生理pHpH下,甲硫咪脲的下,甲硫咪脲的11,44异构体占优势异构体占优势q体外试验:拮抗活性比体外试验:拮抗活性比BurimamideBurimamide强强8-98-9倍倍 q体内试验:对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用,强体内试验:对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用,强 5 5倍倍 n活性和安全性活性和安全性 都达到临床试验的要求都达到临床试验的要
14、求HNNHSNNSH甲硫咪脲被枪毙n在初步的临床研究中,观察到在初步的临床研究中,观察到q肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症n试验被迫终止试验被迫终止HNNHSNNSH研究功亏一篑n“我们接到公司的我们接到公司的 ,说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。之后,我们不得不牵着手过河,因为生怕有人之后,我们不得不牵着手过河,因为生怕有人会跳河,每个人都沮丧得不得了。会跳河,每个人都沮丧得不得了。”得到西咪替丁n用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基n在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基q减少碱性减少碱性n西咪替丁的活性,临床作用和副作用都符合临床要求西
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