常见抗肿瘤药物分类与主要不良反应对策课件.ppt
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1、常见抗肿瘤药物分类及主要不常见抗肿瘤药物分类及主要不良反应对策良反应对策药学部业务学习药学部业务学习antineoplastic agentsanti-tumor agents临床药学科:王飞2016年05月04日概述l恶性肿瘤:一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。l因恶性肿瘤引起的死亡率,居所有疾病死亡率的第二。l 手术治疗l目前治疗方法 放射治疗 单一化疗l 药物治疗(主要)联合化疗l 综合化疗一、肿瘤化疗的历史l殷墟甲骨文-瘤l古埃及:砷化物油膏治疗皮肤癌l1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病l1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗l1942年“巴里灾
2、难”,氮芥成功治疗淋巴肉瘤l -开创了恶性肿瘤近代化疗的时代目录l一:常见抗肿瘤药物分类常见抗肿瘤药物分类l二:抗肿瘤药物的常见不良反应二:抗肿瘤药物的常见不良反应 及对策及对策化疗药物分类按作用靶点分:l以DNA为作用靶点:烷化剂,抗代谢物等l 直接作用于DNA l 干扰DNA和核酸合成l以有丝分裂过程为靶点:天然活性成分等按作用机制和来源分l生物烷化剂 l抗代谢物l抗肿瘤抗生素l抗肿瘤植物药 来源l抗肿瘤金属化合物机制第一节 生物烷化剂(bioalkylating agents)l 也称烷化剂,抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理:l 在体内形成缺电子活泼中间体,及其它有活泼亲电基团的化合物
3、,与生物大分子(DNA,RNA或酶)中含有丰富电子的基团,亲电共价结合,使大分子失活,阻碍其正常生理功能。缺点:l 烷化剂属细胞毒作用,故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制,产生严重的副反应。l 易产生耐药性烷化剂的分类目前该类药物,按化学结构分l氮芥类l乙撑亚胺类l亚硝基脲类l甲磺酸酯及多元醇类l金属铂类配合物一、氮芥类1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺,盐酸盐性质:对皮肤、粘膜有腐蚀性(只能静脉注射,并防止外漏)pH7发生水解,失活,故制成盐酸盐,使pH在3.05.0临床应用:主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点:抗瘤谱窄,毒性大,不能口服,选择性差。NClClHCl一、
4、氮芥类对其进行结构改造:通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性,达到降低毒性的作用,但同时也降低了抗肿瘤活性。一、氮芥类NClClO2.氧氮芥氮原子上引入一个氧(吸电子),使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低,所以烷基化能力降低,毒性及活性一、氮芥类3芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭,减弱了N的碱性。作用机制:失去氯原子,形成碳正离子中间体,与亲核中心作用,属于SN1单分子亲核取代反应一、氮芥类4.苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲*瘤可宁 溶肉瘤素 NClClHOONClClHOOHNH2NClClHOOHNHO用其钠盐,水溶 引入氨基酸,以 降低毒性性好,易吸收 期达到靶
5、向作用 提高作用选择性一、氮芥类5.环磷酰胺(癌得星)*命名:P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质:白色结晶,乙醇中易溶,水中溶解度不大,且不稳定,遇热易分解NHPOONClCl1 2 H2O一、氮芥类设计原理:引入环状磷酰胺内酯,有两个考虑1.肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞,利用前体药物起到靶向作用。2.磷酰基吸电子作用,降低N 上电子云密度,从而降低烷基化能力。体内代谢:在肝内活化(不是肿瘤组织)被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺,最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥,都是较强的烷化剂。一、氮芥类异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子
6、上的一个氯乙基移至环上的氮原子上,结构改造得到。作用机制:同环磷酰胺,体外无效,需体内代谢活化,不同:环上N-氯乙基易被代谢脱去,生成单氯乙基环磷酰胺(有神经毒性),抗瘤谱不同。NPOONHClClNHPOONHCl二、乙撑亚胺类l合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用,故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。l某些结构在氮原子上取代吸电子基团,降低其反应性,达到降低毒性的作用二、乙撑亚胺类1.塞替派硫代磷酰基体积大,脂溶性大(吸收差,分布快),对酸不稳,不能口服,需静脉注射。代谢:在肝内被P450 酶系代谢成替派,发挥作用,可看作替派的前药。与DNA作用时,氮杂环丙基分
7、别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药,直接注入膀胱效果佳。OPNNNSPNNN三、亚硝基脲类结构特征:1.具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元2.-氯乙基的较强亲脂性,使之易通过血脑屏障进入脑脊液,适于脑瘤,中枢神经系统肿瘤等3.具有最广谱的抗肿瘤作用4.N-亚硝基的存在,使得N与相邻C=O之间的键不稳定,生理条件下就分解成亲核试剂,与DNA的组分发生烷基化作用机制:亲核试剂与DNA形成链间交联产物(发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间)三、亚硝基脲类1.卡莫司汀(卡氮芥)命名:1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲性质:无色或微黄,结晶,无臭,溶于乙醇、聚乙二
8、醇,不溶于水,注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液ClNHNClONO3 2 1三、亚硝基脲类2.洛莫司汀 3.司莫司汀对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效 毒性低优于卡莫司汀ClNNHONOClNNHONO 三、亚硝基脲类4.链佐星结构中引入糖基作为载体,改变理化性质,水溶性增加,提高对某些器官的亲和力,即提高药物的选择性,毒副作用降低,尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的-细胞摄取,故在胰岛中有较高的浓度,对胰小岛细胞癌有独特疗效。OHOHOOHOHHNNOH3CNO四、甲磺酸酯及多元醇类l 非氮芥类烷化剂l 特点:甲磺酸酯易离去,生成碳正离子1.白消安(又名马利兰)*代表药命名:1,4-丁二醇
9、二甲磺酸酯性质:白色结晶性粉末,几乎无臭,溶于丙酮,微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解,生成丁二醇,脱水成四氢呋喃(有特殊臭味)H3CSOOOOSCH3OO四、甲磺酸酯及多元醇类l体内代谢:口服吸收良好,分布快,代谢慢,反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸,自尿中排出。l临床应用:主要慢性粒细胞白血病的治疗,效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。四、甲磺酸酯及多元醇类二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac体内通过脱去溴化氢,形成 疗效更强,能通过血双环氧化物,产生烷化作用 脑屏障,DADAG毒性 更低BrBrOHHHOHHOHHOHBrBrOHHHOHHOHO
10、HHOOHORHHOR 五、金属铂配合物1.顺铂(又称顺氯铂氨)命名:(Z)-二氨二氯铂性质:亮黄色或橙黄色结晶性粉末,无臭。易溶于二甲亚砜,略溶于二甲基甲酰胺,微溶于水,不溶于乙醇。本品加热至170时即转化为反式,反式无效,并生成有毒的低聚物,溶解度降低。继续加热至270熔融,分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定,能逐渐水解和转化成反式。PtClH3NClH3N五、金属铂配合物2.卡铂(碳铂)3.奥沙利铂 毒性小,解决水溶性 第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物 第一个手性铂类药物PtOH3NOH3NOOH2NNH2PtOOOO 第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic A
11、gents作用机制:通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。l 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小,对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点:l 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。l 由于抗代谢药物的作用点各异,交叉耐药性较少。l 抗代谢药物结构上与代谢物很相似,大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。抗代谢药物分类l嘧啶拮抗剂l嘌呤拮抗剂l叶酸拮抗剂生物电子等排体:具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物一、嘧啶拮抗剂1
12、.氟尿嘧啶*5-FU命名:5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质:空气及水溶液中非常稳定,亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。特点:尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶(Ts)的抑制剂 抗瘤谱广,是治疗实体瘤的首选药 HNNHOFO结构改造l5-FU毒副作用大,结构改造主要N1位,l替加氟l双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药,毒性降低l卡莫夫l去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高2.盐酸阿糖胞苷*化学名:1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐性质:极易溶于水。本品口服吸收较差,通常是通过静脉连续滴注给药,才能得到较好的效果作用机制:在体内转化为活性的三磷酸阿
13、糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA,阻止DNA的合成,抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。NNH2NOHHHOHOHHOOHHCl二、嘌呤拮抗剂设计思路:腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分,次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体,嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。NNNHNOH1.巯嘌呤 6-MP化学名:6-嘌呤巯醇一水合物性质:极微溶于水和乙醇,遇光变色作用机制:体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸),抑制腺酰琥珀酸合成酶,阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还可抑制肌苷酸脱氢酶,阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸,
14、从而抑制DNA和RNA的合成。NNNHNSHH2O(1)磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*化学名:6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点:增加水溶性,可在肿瘤细胞中分解,释放出6-MP(前药),选择性提高,显效快,毒性低。合成(受人工合成胰岛素启发)NNNNSNaSO3Na2H2ONNNHNSHI2NNNHNSNNNHNSNa2SO3H2ONNNNSNaSO3Na2H2O +NNNHNSH(2)巯鸟嘌呤 6-TG化学名:2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP),阻止嘌呤核苷酸的相互转换,影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA,使DNA不能复制
15、。NNNHNSHH2N三、叶酸拮抗剂l叶酸是核酸生物合成的代谢物l叶酸缺乏时,白细胞减少,因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOHl 甲氨蝶呤*l 化学名:N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 l 几乎不溶于水,溶于稀盐酸,在强酸性溶液中不稳定,酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。l 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。l 主要用于治疗急性白血病,绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。l 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时,可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。NNNNH2NNH2NNHOOOHHOOHCH3第三
16、节 抗肿瘤抗生素l抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。l其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。l按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。一、多肽类抗生素1.放线菌素D,又称更生霉素性质:遇光极不稳定 水中几乎不溶特点:放线菌素D与 DNA结合的能 力较强,但结 合的方式是可 逆的,主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多 聚酶,从而抑制RNA的合成。ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-MevalL-MevalSarL-ProPro-LSar2.博来霉素l又称争光霉素。l易溶于水l水溶液呈弱碱
17、性,l较稳定。l直接作用于肿瘤细胞的DNA,使DNA链断裂和裂解,最终导致肿瘤细胞死亡。NNHNH2NONH2ONH2HHCH3H2NOHNNHO H3CHOH3CHNONHOSNHHHHHHOHCH3NSROONNHOOHOHHOOOOHONH2OOHHBleomycin A2 R=Bleomycin B2 R=Bleomycin A5 R=Bleomycin R=HNS+X-CH3HNNHNH2NHHNHNNH2HNHNCH3二、蒽醌类1.盐酸多柔比星(阿霉素)l 易溶于水,且水溶液稳定,在碱性条件下不稳定迅速分解。l 抗瘤谱较广,用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤,乳腺癌等实体瘤。但心脏
18、毒性大。OOOH3COHOHOR1OHOH3CNH2R3R2OHDoxorubicin (多柔比星)R1=R3=-OH R2=-HDaunorubicin(柔红霉素)R1=R2=-H R3=-OHEpitubicin (表柔比星)R1=R2=-OH R3=-H2.盐酸米托蒽醌化学名:1,4-二羟基-5,8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9,10-蒽二酮二盐 酸盐性质:有吸湿性,水中溶解,固体非常稳定,在碱性水溶液中可能降解。特点:细胞周期非特异性药物,能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍,心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌,非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。O
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