妊娠期合理用药课件-2.ppt

1、2022-10-311第八章第八章 2022-10-312妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。2022-10-313妊娠期用药数量2022-10-314典型事例（）Thalidomide反应停反应停：镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例反应停的两种手

2、性结构分子2022-10-316典型事例（）Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用。2022-10-317药物对妊娠的影响“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。

3、药物2022-10-318第一节 2022-10-319药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。2022-10-3110 妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。2022-10-3111妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯

4、巴比妥，利多卡因等。2022-10-3112妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。2022-10-3113孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。2022-10-3114第二节 2022-10-31152022-10-3116胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏

5、障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10左右。2022-10-3117简单扩散作用 葡萄糖。主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。2022-10-3118 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与

6、通过胎盘的药量成反比。胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。2022-10-31192022-10-3120 胎盘转运 是药物的主要吸收方式是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。羊膜转运 药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。2022-10-3121 血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神

7、经系统。2022-10-3122一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。2022-10-3123药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。2022-10-3124 许多药物的代谢在肝脏肝脏进行，而胎盘胎盘和肾上腺肾上腺也承担某些药物的代谢任务。肝脏代谢 自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑

8、面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢 与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。2022-10-3125 妊娠1114周周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。2022-10-31262022-10-3127 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿治疗学。如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上

9、腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。2022-10-3128着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。妊娠妊娠12周内周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。2022-10-3129药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。2022-10-3130药物暴露于胎儿的确切时间及长度受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。

10、“无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。2022-10-3131受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成，但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。2022-10-3132受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚

11、不明确，难以预测。2022-10-3133畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2022-10-3134当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。2022-10-3135经临床实践证明有致畸作用的药物：乙醇；抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。抗生素 青霉胺、四环

12、素、氯霉素等。性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。2022-10-3136美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2022-10-3137A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。2022-10-3138C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无

13、代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。）2022-10-3139 单药有效的避免联合用药。有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。2022-10-31402022-10-31412022-10-3142 大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。v青霉素族PenicillinsBv头孢菌素族Cephalosp

14、orins Bv红霉素ErythromycinB(替代青霉素耐药)v甲硝唑MetronidazoleBv呋喃妥英NitrofurantoinB（泌尿道）2022-10-3143 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可导致“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血；磺胺类药物致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。2022-10-3144 应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。2022-10-3145 滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲

15、硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。2022-10-3146 大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。2022-10-3147 普萘洛尔治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道；中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线

16、药物，必要时孕期可慎用。2022-10-3148 常用的水合氯醛，未发现不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。2022-10-3149 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。2022-10-3150 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60下降至3。药物治疗时，甲苯磺

17、丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。2022-10-3151 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；偶尔短期应用危害不大，但要选择用药；D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。2022-10-3152 孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；地塞米松被列为C类。2022-10-3153 妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应

18、用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。2022-10-3154 抗感染药抗感染药 细菌感染细菌感染 PG 真菌感染真菌感染 克霉唑、制霉菌素克霉唑、制霉菌素 寄生虫感染寄生虫感染 甲硝唑甲硝唑(?)、氯喹、氯喹 强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全2022-10-3155抗惊厥药抗惊厥药 MgSO4平喘药平喘药 2受体激动药、氨茶碱受体激动药、氨茶碱降血糖药降血糖药 胰岛素胰岛素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 泼尼松泼尼松性激素类药性激素类药 保胎用黄体酮（少量、短时）保胎用黄体酮（少量、短时）2022-10-3156v镇痛药镇痛药 哌替啶哌替啶v 麻

19、醉药麻醉药 采用局麻或硬膜外麻采用局麻或硬膜外麻v引产和促分娩药引产和促分娩药 缩宫素缩宫素 v治疗早产药治疗早产药 直接抑制子宫收缩直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇沙丁胺醇PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂 地诺前列酮地诺前列酮2022-10-3157 吗啡可造成新生儿呼吸抑制，不宜应用。哌替啶对呼吸中枢的抑制作用相对较轻，如计算好产程，使胎儿娩出母体时新生儿体内的药物浓度处于较低水平，能使药物对呼吸中枢的抑制作用降至最低程度。2022-10-3158 全身麻醉药由于同样具有呼吸抑制作用，剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊膜外阻滞麻醉。2022-10-3159 麦角生物碱制剂因能使子宫强直性收缩，

20、而对宫体和宫颈无选择性作用，故不适于催产和引产，仅用于产后出血和子宫复原。缩宫素用于催产和引产时，也应调整好剂量，防止子宫发生强直性收缩。硫酸镁、钙通道阻滞药硝苯地平、选择性-受体激动药沙丁胺醇等可抑制宫缩而治疗早产。2022-10-3160作用机制作用机制 肌松作用：与肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断拮抗，阻断N-M接头接头 扩管作用：促进血管内皮扩管作用：促进血管内皮PGI2合成合成;扩管，降压扩管，降压 中枢抑制：降低依赖中枢抑制：降低依赖Mg2+的的ATP酶，酶，减轻脑水肿减轻脑水肿 毒性反应毒性反应:抑制心脏、呼吸、膝反射消失抑制心脏、呼吸、膝反射消失 观察指标观察指标:膝反射、呼吸、

21、尿量膝反射、呼吸、尿量 抢救措施抢救措施:葡萄糖酸钙、吸葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等人工呼吸等思考题：硫酸镁防治子痫抽搐的作用机制及其中毒抢救措施。2022-10-31612022-10-31622022-10-3163 药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。2022-10-3164 甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50%。由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒。2022-10-31652022-10-3166