化药1类WVBLI复方粉针剂治疗耐药细菌感染疾病课件.ppt

1、上海新生源医药集团有限公司-丁虹化药1类WVBLI复方粉针剂治疗耐药细菌感染疾病项目背景项目背景“即将到来的危机:耐药菌，无药可治”有机体感染抗性病人医院耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA菌血症，肺炎，手术感染,心内膜炎-内酰胺，喹诺酮类药物,利福平,四环素,恶唑烷酮人口老龄化，免疫力低下肠球菌ENTEROCOCCI假单孢菌属菌血症,尿路感染,手术伤口感染-内酰胺，万古霉素,喹诺酮类药物，氨基糖苷类Pseudomonas spp革兰氏阴性Gram-菌血症,肺炎,尿路感染,烧伤-内酰胺，喹诺酮类药物,.氨基糖苷类，四环素社区肺炎链球菌S.pneumoniae脑膜炎,肺炎,关节炎,菌血症-内酰胺，

2、大环内酯类,喹诺酮类药物新兴病原体嗜麦芽菌 Stenotrophomonas malt.囊性纤维化,烧伤碳青霉烯类抗生素伯克霍尔德菌Burkholderia cepacial新的感染和重新出现的传染病 l感染正在越来越多成为对现有抗菌药物耐药l抗菌药物管道正在枯竭 l美国传染病协会（IDSA）要求政府采取行动激励和简化审批 目前的治疗需求项目背景项目背景市场大 中康CMH监测2015年 全身性抗细菌药物2119亿元 抗生素1861亿元第一代-内酰胺酶抑制剂40-60亿元较低的投较低的投资风险资风险 有可预测的临床前模型 更短的开发时间监管激励监管激励措施可能措施可能 加快审批 专利扩展 补助资

3、金e.g.重大新药创制科技重大专项2017年度定向择优课题耐药菌防治药物品种及共性关键技术研发WVBLI为一种具有自主知识产权的新型-内酰胺酶抑制剂。目前市售的第一代-内酰胺酶抑制剂主要有克拉维酸、舒巴坦、他挫巴坦，它们仅对部分A类-内酰胺酶有抑制活性。阿维巴坦是2015年上市的新一代-内酰胺酶抑制剂，对A类、C类-内酰胺酶有抑制活性。实验证明WVBLI能有效抑制A类、B类、C类-内酰胺酶，具有抑酶谱更广的优势。预计WVBLI上市后，有重大的社会意义，也可产生可观的经济效益。项目简介项目简介丝氨酸 酶bla金属酶blaA类C类D类B类Pc-aseESBLKPCChromPlasmidOXAsV

4、IMIMP克拉维酸舒巴坦他唑巴坦 XXXXXAvibactam XXWVBLI X-内酰胺“环”被Bla酶打开杀菌功能失活Bla酶失活-内酰胺-内酰胺抑制剂杀菌功能恢复细菌死亡+耐药细菌细菌继续生长作用机理作用机理酶攻击-内酰胺类抗生素（e.g.青霉素）酰酶复合物-内酰胺环打开（抗生素失活）RHNONSOOOArg-244Ser 235Lys234Ala-237Asn-132AAs 235-238Ser-70OHRHNOHNSOOOSer-70ORHNOHNSOOOOH+ENZ-OHH2O酶再生RHNONSOOOArg-244Ser 235Lys234Ala-237Asn-132AAs 235

5、-238Ser-70OHArg-244Ser 235Lys234Ala-237Asn-132AAs 235-238Ser-70OHHNRBOHOOOO青霉素与酶(TEM-1)的特异氨基酸序列结合-内酰胺酶抑制剂模仿(硼陷阱)高效结合WVBLI具有类似-内酰胺抗生素的结构。通过竞争抑制WVBLI绑定到-内酰胺酶分子上从而使抗生素免于被酶破坏客户研究背景客户研究背景项目持有人：伍世平博士 华中科技大学生物医学博士 乐清维舜医药科技有限公司董事长 曾任葛兰素史克公司研发总监 曾任诺华制药公司高级研究员兼项目负责人 武汉市黄鹤英才获得者专利情况专利情况国际专利PCT申请中201610243093.X

6、实审中研究成果研究成果药学药效学药代动力学 安全性研究完成了WVBLI小试工艺研究，成功地合成了高纯度目标产物，进行了核磁共振和质谱研究以及初步质量研究，结果显示所得产物为目标产物，质量符合申报要求。研究类别结果稳定性在温度25（3天）/50（1天）条件下，微生物试验结果没有发现明显降解。溶解度20mg/ml in PBS（高于克拉维酸10mg/ml in PBS）WVBLI理化性质汇总表研究类别结果单独对细菌细胞的活性MIC100g/ml，无活性。细菌活性协同性及CFU log10的减少功效增加抗生素活性，MIC减少8倍以上。log10CFU明显减少（1）抗各种中度和高度耐药菌WVBLI效果

7、与最新Avibactam相当，远优于克拉维酸和他唑巴坦的活性：抑制耐头孢他啶的各种肠杆菌96%-100%（克拉维酸13%-77%），铜绿假单孢菌69%（克拉维酸8%）；抑制81%-100%的各种耐哌拉西林菌株；抑制100%的各种耐美罗培南肠杆菌；对各种耐-内酰胺抗生素的病原细菌的有效率达90%-100%。细菌-内酰胺酶活性（IC50M）WVBLI：0.003（A），0.152（B），0.01（C）、0.25（D）克拉维酸：0.035（A），100（B），3000（C）、100（D）人丝氨酸蛋白酶活性IC50100M（胰蛋白酶，弹性蛋白酶和chymo胰蛋白酶）研究类别结果小鼠败血症感染模型1在小

8、鼠败血症模型中证明有效，体内研究100%存活。WVBLI与最新Avibactam相当，远优于克拉维酸的对四种-内酰胺酶的病原细菌的活性。测试药物在感染1小时后（10-30XLD50）subcut给药组合药物按固定比例2:1（CAZ:BLI）给药。ED50（mg/kg）为：单独CAZ，145-318；CAZ+WVBLI，3.1-16.1；CAZ+AVB，3.5-8.8；CAZ+CLV，7.43-49.9。小鼠败血症感染模型2细菌以10-30倍LD50接种动物，试验药物在感染0.5小时和3小时后给药，ED50（mg/kg）是以PIP为准，PIP：BLI固定剂量为8:1.共感染了3种菌株，1种对PI

9、P敏感，2种耐PIP。ED50：单独PIP，393-1303；PIP+WVBLI，11-3；PIP+TAZO，20-294；剂量范围同为8:1的PIP：WVBLI不仅对PIP/TAZO敏感菌株有较好的疗效，而且对PIP/TAZO耐药菌株确认有显著疗效。中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型头孢他啶单独和WVBLI抑制剂组合在体内的时间杀菌功能比较。三个剂量头孢他啶（10,100和1000mg/kg）和单剂量的抑制剂（100mg/kg）进行了研究。所有药物作为单剂量皮下施用于粒细胞减少大腿感染小鼠感染的耐药菌是产超广谱ESBL的大肠杆菌233和2150。治疗在感染后2小时开始。结果：用药治疗2-8小时后

10、，三个单独剂量的CAZ对两个耐药菌没有或仅有微弱的杀菌作用；而CAZ与BLI三个组合药则对受感染的小鼠有显著的保护作用，其杀菌作用依赖于药物浓度和时间。用药8小时后，平均每个大腿细菌数目减少了2-3个log10CFU。研究类别结果体外ADME，PK/PD蛋白/血清结合（大鼠、狗、猴和人血清）：低或不明显；表观代谢易感性（人肝S9和人体肠道微粒体）：低体外中空纤维PK/PD模拟PK特性：类似于（匹配）典型的-内酰胺抗生素临床前动物药代动力学PK/PD小鼠、狗和猴中PK曲线特性：类似于典型的-内酰胺抗生素；与TAZO相比有较低的清除率，故在较低剂量时存在疗效；半衰期长的BLI，可与不同的抗生素搭配

11、。研究类别结果动物耐受性及毒性实验CD-1雄性小鼠初步数据：NOAEL400mg/kg/d。人细胞生长毒性所有的BLIs的IC5066g/ml（Hela、MRC5、3T3细胞），无毒性。药理，细胞遗传毒性（2 Ames Tests）标准测试WVBLI在所有的测试浓度下，未引起在TA98和TA100的鼠上海沙门氏菌菌株中的任何显著诱变或细胞毒作用。预计申报时间 2019.12我们的产品能与市面上绝大多数-内酰胺类抗生素联用，后期可以拓展不同联用抗生素（如青霉素、哌拉西林等）或不同的适应症（如尿路感染、肺炎等）后续计划后续计划WVBLI药学研究部分原料药中试研究制剂中试研究药理毒理药效学研究药代动

12、力学研究安全性评价产产品品亮亮点点深厚的研究基础深厚的研究基础：药效学：药效学：对于细菌的丝氨酸对于细菌的丝氨酸-内酰胺酶活性的半数抑制浓度内酰胺酶活性的半数抑制浓度 IC50IC50小于小于10 nM,10 nM,使伙伴抗生素对耐药细菌的最小抑制浓度（使伙伴抗生素对耐药细菌的最小抑制浓度（MICMIC）减少）减少 8 8倍以上。倍以上。药代学：药代学：PKPK特征与典型的特征与典型的-内酰胺相似。内酰胺相似。同类产品：美国同类产品：美国TMC公司公司 Vaborbactam在美国已经成功完成临床在美国已经成功完成临床 III期试验。期试验。值得肯定的研究价值值得肯定的研究价值：WVBLI是新

13、一代是新一代BLI药物，对当今世界上发现的绝大多药物，对当今世界上发现的绝大多数数-内酰胺酶内酰胺酶（抑制（抑制 A/B/C和部分和部分 D类类 bla）都具有显著的抑制作用。其结构都具有显著的抑制作用。其结构本身不含有本身不含有-内酰胺环内酰胺环，细菌对其本身产生抗性的可能性很低。细菌对其本身产生抗性的可能性很低。故其具有高的故其具有高的应用价值与广泛应用范围，应用价值与广泛应用范围，在中国在中国年销售额将高达年销售额将高达 40-60亿人民币。亿人民币。高选择性和特异性高选择性和特异性：对人体细胞内的丝氨酸酶活性的半数抑制浓度对人体细胞内的丝氨酸酶活性的半数抑制浓度 IC50IC50大于大于100 uM100 uM，对其他类别的酶（蛋白质）的结合程度都很低。，对其他类别的酶（蛋白质）的结合程度都很低。保护性保护性：伍世平，徐洪雨，胡向东伍世平，徐洪雨，胡向东.新型广谱新型广谱-内酰胺酶抑制剂：中国，内酰胺酶抑制剂：中国，105801610A.2016-07-27105801610A.2016-07-27总结总结谢谢大家！