三章药物对肝脏的毒性作用参考课件.ppt

1、第三章药物对肝脏的毒性作用优选第三章药物对肝脏的毒性作用(一一)肝小叶肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位肝的基本结构单位 中央静脉中央静脉 肝板肝板 肝血窦肝血窦 窦周隙窦周隙 胆小管胆小管图图 肝小叶微细结构肝小叶微细结构胆小管胆小管 (bile canaliculi )（镀银法）镀银法）1 12 23 3门周区门周区带中区带中区小叶中心区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图3-1 肝小叶和肝腺泡简图肝脏的特点肝脏的特点1.1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的肝脏是机体最大的器官，占总体积的5 5。2.2.药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进药物或其它化学

2、物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和入体循环后，都将被肝脏提取和(或或)被肝脏代谢。被肝脏代谢。3.3.肝脏能容纳肝脏能容纳3030心排血量，在任何给定时间都有心排血量，在任何给定时间都有1010、1515总血量存在于肝脏中。总血量存在于肝脏中。4.4.由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，特别能受这些药物的影响。个分布的器官，特别能受这些药物的影响。5.5.肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓

3、度中。6.6.体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中，体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中，药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。性物质，肝脏可由此而受损害。但也有少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。第二节 肝脏毒物的分类及特点干扰特异性代谢途径，致结构损害图3-1 肝小叶和肝腺泡简图内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性如DDT、尼古丁与肼类。

4、肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。3-2常见的易致肝损伤的药物活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3)体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。由药物引起，但不同病人之间个体差异较大，被认为是药物过敏所致。凋亡（apoptosis）黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶化学反应达500种以上

5、，其主要生理功能主要对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌肝脏的主要生理功能肝脏的主要生理功能 肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物化学反应达化学反应达500500种以上，其主要生理功能主要种以上，其主要生理功能主要体现在以下几个方面体现在以下几个方面 前言前言1、代谢功能、代谢功能前言前言肝脏的主要生理功能肝脏的主要生理功能 2 2、解毒作用、解毒作用3 3、吞噬作用、吞噬作用4 4、合成制造和贮存功能、合成制造和贮存功能5

6、5、分泌和排泄功能、分泌和排泄功能(2)常用的反映肝功能的生化检查黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。对乙酰氨基酚甲基多巴常见的易致肝损伤的药物这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。但也有少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。在药物对肝脏的毒性实验研究中，常以典型肝脏毒物CCL4、乙硫氨酸等作为阳性对照。3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、L-门冬酰胺酶、光辉霉素、丝裂霉素、放线菌素D。内质网、

7、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。化学反应达500种以上，其主要生理功能主要真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。(四)纤维化及肝硬变肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3)3-3药物性肝损害类型及常见的诱发

8、药物这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱肝静脉栓塞仅在少数敏感者才有毒性。-甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱多在用药后28周内出现临床症状黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。心血管病用药与其他内脏系统用药胆汁排泄途径受损，致胆汁淤积干扰特异性代谢途径，致结构损害药

9、物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代谢。药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代谢。药物过敏反应能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。3-2常见的易致肝损伤的药物青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等第二节第二节肝脏毒物的分类和特点肝脏毒物的分类和特点第二节第二节 肝脏毒物的分类及特点肝脏毒物的分类及特点n能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。n肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。损害。n肝

10、脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、病因学等进行不同分类。病因学等进行不同分类。n根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进行预防和治疗。防和治疗。第二节第二节 肝脏毒物的分类及特点肝脏毒物的分类及特点n根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。n真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相量大小有直接

11、关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。C OCT，SDH，LDH5，F-P-ALD，精氨酸酶图3-1 肝小叶和肝腺泡简图肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。药物引起的肝损害，国外报道发生率为9

12、.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5。体现在以下几个方面慢性药物性肝损害时肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性常见的易致肝损伤的药物肝脏是机体最大的器官，占总体积的5。仅在少数敏感者才有毒性。多在用药后28周内出现临床症状能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚体现在以下几个方面-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等在药物对肝脏的毒性实验研究中，常以典型肝脏毒物CCL4、乙硫氨酸等作为阳性对照。坏死(necrosis)对乙酰

13、氨基酚甲基多巴3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。第二节第二节 肝脏毒物的分类及特点肝脏毒物的分类及特点n真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。其分为直接和间接肝脏毒物。n直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。内质网或其他细胞器。第二节第二节 肝脏毒物的分类及特点肝脏毒物的分类及特点n间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊

14、乱导致细胞结构的变化。致细胞结构的变化。n肝脏毒物的直接和间接两种作用也不能截肝脏毒物的直接和间接两种作用也不能截然分开。然分开。第二节第二节 肝脏毒物的分类及特点肝脏毒物的分类及特点n体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定于病人的性状于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的变化，表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且应。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与仅在小部分接触者中发生，潜伏期

15、长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。首次用药时预防其肝脏毒性。肝脏毒物的评价标准肝脏毒物的评价标准n四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性n毒性指数毒性指数n四氯化碳四氯化碳:l:l，n亚硝基二甲胺亚硝基二甲胺(DMN):200(DMN):200，n黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1(AFB1):1000B1(AFB1):100

16、0。第第二二节节 肝脏毒物的分类及特点肝脏毒物的分类及特点分类分类预预测测性性发发生生率率实验实验复制复制与剂与剂量关量关系系机理机理组织学组织学表现表现举例举例防治防治措施措施 可可高高可可有关有关直接损害肝细直接损害肝细胞成分致结构胞成分致结构破坏，代谢紊破坏，代谢紊乱乱坏死和坏死和（或）（或）脂肪变脂肪变性性四氯化碳四氯化碳氯仿氯仿控控制制染染毒毒剂剂量量可可高高可可有关有关干扰特异性代干扰特异性代谢途径，致结谢途径，致结构损害构损害脂肪变脂肪变性或坏性或坏死死四环素四环素霉菌毒素霉菌毒素可可高高可可有关有关胆汁排泄途径胆汁排泄途径受损，致胆汁受损，致胆汁淤积淤积胆汁郁胆汁郁积积同化类固

17、同化类固醇醇避孕药避孕药难难低低难难无关无关药物过敏药物过敏胆汁郁胆汁郁积或坏积或坏死死黄胺黄胺氟烷氟烷避避免免染染毒毒难难低低难难无关无关代谢异常引起代谢异常引起胆汁郁胆汁郁积或坏积或坏死死异烟肼异烟肼真性真性直直接接间间接接体体质质依依赖赖性性3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点所属类别所属类别药物名称药物名称解热阵痛药解热阵痛药和抗风湿药、和抗风湿药、抗痛风药抗痛风药对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇抗生素与合抗生素与合成抗菌药成抗菌药灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素

18、、红霉素、庆大霉素、两性霉素灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B B等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶克霉唑、氟胞嘧啶抗结核病与抗结核病与抗麻风药抗麻风药对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类抗寄生虫病抗寄生虫病药药阿的平、左旋咪唑阿的平、左旋咪唑抗癌药与免抗癌药与免疫

19、抑制药疫抑制药氨甲喋呤；氨甲喋呤；5-5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-6-巯基嘌呤、巯基嘌呤、L-L-门冬酰胺酶、光辉霉素、丝裂霉素、放线菌素门冬酰胺酶、光辉霉素、丝裂霉素、放线菌素D D。激素与内分激素与内分泌病用药泌病用药类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巯咪唑嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巯咪唑3-2常见的易致肝损伤的药物常见的易致肝损伤的药物 所属类别所属类别药物名称药物名称心血管病用心血管病用药与其他内药与其他内脏系统用药脏系统用药-甲基

20、多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁安定药与抗安定药与抗癫痫药癫痫药巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、地西泮、氟胺安定、丙戊酸地西泮、氟胺安定、丙戊酸抗精神病药抗精神病药与抗震颤麻与抗震颤麻痹药痹药氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环类氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环类抗抑郁药抗抑郁药麻醉药麻

21、醉药氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷金属药及解金属药及解毒药毒药青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌中药及其它中药及其它药药雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚姜半夏、蒲黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚常见的易致肝损伤的药物常见的易致肝损伤的药物 第三节 药物引起的肝损害类型及机理第三节 药物引起的肝损害类型及机理n药物引起的肝损害，国外报道发生率为药物引起的肝损害，国外报道发生率为9.59.5左右。多在左右。多在用药后用药后

22、2828周内出现临床症状周内出现临床症状n1.1.发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型性红斑。型性红斑。n2.2.肝肿大、压痛及叩击痛。肝肿大、压痛及叩击痛。n慢性药物性肝损害时肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。慢性药物性肝损害时肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。n实验室检查白细胞总数、嗜酸性细胞数增高；实验室检查白细胞总数、嗜酸性细胞数增高；n肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)(SALT)、血清碱性、血清碱性磷酸酶磷酸酶(SAKP)(SAKP)升高。升高。肝损害类型肝损害类型诱发药物诱

23、发药物急性肝损害急性肝损害 肝细胞毒型肝细胞毒型异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、维拉帕米等扑热息痛、维拉帕米等 胆汁郁滞型胆汁郁滞型氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新诺明等。复方新诺明等。混合型混合型对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SDSD、SMZSMZ）等）等慢性肝损害慢性肝损害 慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等 脂肪肝脂肪肝氨甲喋呤、四环素、氨甲喋呤、四环素、-

24、甲基多巴、胺碘酮等甲基多巴、胺碘酮等 胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等 肝静脉栓塞肝静脉栓塞野百合硷等野百合硷等 肝瘤病变肝瘤病变同化激素及口服避孕药同化激素及口服避孕药3-33-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物药物性肝损害类型及常见的诱发药物 肝损害程度肝损害程度与用药量的与用药量的关系关系潜伏期潜伏期发病率发病率肝细胞毒作用肝细胞毒作用有关有关短短高高特异体质性反应特异体质性反应 药物过敏反应药物过敏反应 药物代谢异常药物代谢异常无关无关长长低低（一）肝坏死（一）肝坏死（二）脂肪肝（二）脂肪肝（三）胆汁郁积（

25、三）胆汁郁积（四）纤维化及肝硬变（四）纤维化及肝硬变（五）慢性坏死性肝炎（五）慢性坏死性肝炎（六）肝瘤变（六）肝瘤变死亡模式差别差别凋亡（凋亡（apoptosisapoptosis）坏死坏死 (necrosis)(necrosis)概念概念机体用于清除不再需要或机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正不再有正常功能细胞的正常生理过程。常生理过程。一个或多个细胞一个或多个细胞或组织器官的一或组织器官的一部分由于不可逆部分由于不可逆的损害引起的病的损害引起的病理性死亡。理性死亡。形态学形态学标志标志细胞萎缩、核染色质密集、细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡质膜保持完整、形成凋亡小体

26、及无炎症反应。小体及无炎症反应。细胞肿胀、核解细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。炎症细胞迁入。(一)肝坏死引起肝坏死的代表药物引起肝坏死的代表药物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(扑热息痛）扑热息痛）利尿药呋塞米利尿药呋塞米硫酸亚铁硫酸亚铁半乳糖胺半乳糖胺肝坏死的部位肝坏死的部位(一)肝坏死1 12 23 3门周区门周区带中区带中区小叶中心区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图3-1 肝小叶和肝腺泡简图(一)肝坏死胞浆水肿，胞浆水肿，内质网扩张，内质网扩张，多聚核糖体解聚，多聚核糖体解聚，脂滴沉着等。脂滴沉着等。线粒体的进行性肿胀数量减少，线粒体的进行性肿胀数量减少，胞

27、体肿胀，胞体肿胀，细胞器和核消失；细胞器和核消失；质膜破裂等。质膜破裂等。早期病理改变早期病理改变晚期病理改变晚期病理改变肝细胞坏死肝细胞坏死肝细胞坏死肝细胞坏死核浓缩核浓缩核碎裂核碎裂内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新诺明等。GSH(谷胱苷肽)可参与消除自由基。(2)常用的反映肝功能的生化检查四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性慢性药物性肝损害时肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。化学反应达500种以上，其主要生理功能主要3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的

28、性质和特点肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。肝脏是机体最大的器官，占总体积的5。肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。对乙酰氨基酚甲基多巴第二节 肝脏毒物的分类及特点仅在少数敏感者才有毒性。体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。第二节 肝脏毒物的分类及特点体内药物生物转化的初级器官。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。肝坏死的机理n自由基形成学说自由基形成学说n活性氧形

29、成学说活性氧形成学说n共价结合学说共价结合学说n蛋白质合成抑制学说蛋白质合成抑制学说n溶酶体受损学说溶酶体受损学说1.自由基形成学说自由基形成学说肝坏死的机理肝坏死的机理CCL4CCL4细胞色素细胞色素P P450450系统系统活性中间产物活性中间产物如三氯甲烷自如三氯甲烷自由基由基(CCL3(CCL3)细胞质膜细胞质膜或亚细胞或亚细胞结构的膜结构的膜脂质发生脂质发生过氧化作过氧化作用，同时用，同时释放出另释放出另一个自由一个自由基基内质网、线粒体等细内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功胞器的形态变化，功能紊乱能紊乱细胞死亡细胞死亡还有人认为脂质过氧化形成的产物导还有人认为脂质过氧化形成的产物

30、导致钙泵失效，肝细胞致钙泵失效，肝细胞Ca+Ca+平衡失调，引平衡失调，引起细胞死亡。起细胞死亡。GSH(GSH(谷胱苷肽谷胱苷肽)可参与消可参与消除自由基。除自由基。NADPH(NADPH(辅酶辅酶)在细胞色素在细胞色素P P450450系统中，对自由基消除以及系统中，对自由基消除以及GSHGSH补充等过程都有极其重要的作用。很补充等过程都有极其重要的作用。很多研究已表明，多研究已表明，CCL4CCL4染毒后，不仅很染毒后，不仅很快测出其脂质过氧化终产物快测出其脂质过氧化终产物(丙二醛丙二醛)，而且也发现而且也发现GSHGSH和和NADPHNADPH等急剧耗竭。等急剧耗竭。(一)肝坏死肝坏死

31、的机理肝坏死的机理2 2活性氧形成学说活性氧形成学说 肝脏毒物肝脏毒物细胞色素细胞色素P P450450产生活性氧产生活性氧引起肝细胞损害引起肝细胞损害肝细胞损害肝细胞损害肝坏死肝坏死(一)肝坏死肝坏死的机理肝坏死的机理3 3共价结合学说共价结合学说 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚甲基多巴甲基多巴呋塞米呋塞米肝内代谢肝内代谢活性物质活性物质与与DNADNA、RNARNA、蛋白质等生物蛋白质等生物大分子形成共大分子形成共价键结合价键结合发生烷化、发生烷化、芳基化、芳基化、酰化反应。酰化反应。肝细胞结肝细胞结构和功能构和功能异常异常细胞坏死细胞坏死(一)肝坏死n蛋白质合成抑制学说蛋白质合成抑制学说n溶酶

32、体受损学说溶酶体受损学说肝坏死的机理肝坏死的机理其它其它(一)肝坏死(二二)脂肪肝脂肪肝n概念肝脏中脂质含量超过肝脏重量的概念肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5 5或在肝脏或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。为脂肪肝。n特点特点n可逆；可逆；n不引起肝细胞坏死；不引起肝细胞坏死；n不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性；不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性；n四环素急性作用；四环素急性作用；n乙醇和氨甲蝶呤慢性作用；乙醇和氨甲蝶呤慢性作用；

33、图图 正常肝脏正常肝脏图图3-53-5脂肪肝脂肪肝图图3-6肝细胞内脂肪代谢肝细胞内脂肪代谢n来源来源n去路去路小肠吸收小肠吸收脂库动员脂库动员肝细胞自身合成肝细胞自身合成与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。肝内。氧化供能。氧化供能。与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。脏。膳食中脂肪在小肠分解成膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝以乳糜微粒的形式进入肝脏。脏。脂肪组织中甘油三脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，酯在脂酶

34、作用下，分解成游离脂肪酸分解成游离脂肪酸入血，进入肝内入血，进入肝内 (二二)脂肪肝脂肪肝脂肪肝发病机制脂肪肝发病机制游离脂肪酸供应过多。如游离脂肪酸供应过多。如DDTDDT、尼古丁与肼类。、尼古丁与肼类。甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。脂肪酸氧化减少。如乙醇。脂肪酸氧化减少。如乙醇。(二二)脂肪肝脂肪肝在正常情况下肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、在正常情况下肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂内源性脂肪酸合成或氧化、形成结

35、构脂质或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性时，便会导致肝细胞的脂肪变性 在药物对肝脏的毒性实验研究中，常以典型肝脏毒物CCL4、乙硫氨酸等作为阳性对照。如DDT、尼古丁与肼类。第二节 肝脏毒物的分类及特点体内药物生物转化的初级器官。查肝损害的重要方法，被称作肝毒性的生物标记。肝脏是机体最大的器官，占总体积的5。肝细胞毒型纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B等抗生素、呋喃坦啶、

36、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，特别能受这些药物的影响。常用的动物为大白鼠，其优点在于生理状态与人比较接近，价格便宜，易于操作和处理，结果较稳定。第三节 药物引起的肝损害类型及机理异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、维拉帕米等肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。肝脏是机体最大的器官，占总体积的5。吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等图3-1 肝小叶和肝腺泡简图肝脏是外源性物质代谢的中心器

37、官，故极易受到损害。n概念概念n生化特征生化特征n原因原因n胆汁形成胆汁形成(三三)胆汁郁积胆汁郁积+血浆血浆肝脏肝脏+葡萄糖醛酸胆葡萄糖醛酸胆红素红素排除体外排除体外+胆汁胆汁n代表药物代表药物n红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。等。n毒性表现毒性表现n黄疸和瘙痒。黄疸和瘙痒。n实验室检查实验室检查n血清胆红素、碱性磷酸酶、血清胆红素、碱性磷酸酶、5 5核苷酸酶和核苷酸酶和谷谷氨酰转肽酶显著升高氨酰转肽酶显著升高(三三)胆汁郁积胆汁郁积n作用机理作用机理 1 1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍

38、。碍。2 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。3 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。栓形成。(三三)胆汁郁积胆汁郁积活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3)青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。第三节 药物引起的肝损害类型及机理 B ALT，ICDH，GDH脂肪肝黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、

39、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌慢性药物性肝损害时肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、病因学等进行不同分类。在药物对肝脏的毒性实验研究中，常以典型肝脏毒物CCL4、乙硫氨酸等作为阳性对照。氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新诺明等。3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物第二节 肝脏毒物的分类及特点线粒体的进行性肿胀数量减少，体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP

40、)升高。药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代谢。3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物胆汁郁积胆汁郁积(四)纤维化及肝硬变n纤维化纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。蛋白沉积即形成纤维化。n肝硬变肝硬变:由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节(假小假小叶叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。，

41、引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。异烟肼、异烟肼、-甲基多巴甲基多巴乙醇乙醇脂肪变和脂肪变和肝肿大肝肿大肝脏逐渐缩小肝脏逐渐缩小睾酮睾酮氯丙嗪氯丙嗪长期胆汁郁长期胆汁郁积性肝损害积性肝损害无机砷药物和氨甲蝶呤无机砷药物和氨甲蝶呤代表药物（五）慢性坏死性肝炎（五）慢性坏死性肝炎n由药物引起，但不同病人之间由药物引起，但不同病人之间个体差异较大，被认为是药物个体差异较大，被认为是药物过敏所致。过敏所致。n肝损害的特征符合体质依赖性肝损害的特征符合体质依赖性药物引起肝损害的特点不能在药物引起肝损害的特点不能在动物中证明动物中证明(复制复制)；反应与剂；反应与剂量无关；潜伏期长短不一；仅量无关；潜伏期

42、长短不一；仅在少数敏感者才有毒性。在少数敏感者才有毒性。n代表药物代表药物 麻醉剂氟烷麻醉剂氟烷 左旋多巴左旋多巴 异烟肼异烟肼 磺胺药磺胺药 氯丙嗪氯丙嗪 呋喃妥因呋喃妥因第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标胆汁排泄途径受损，致胆汁淤积细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。第二节肝脏毒物的分类和特点肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标多在用药后28周内出现临床症状(2)常用的反映肝功能的生化检查体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。3-2常见的易致

43、肝损伤的药物药物代谢异常肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。肝脏能容纳30心排血量，在任何给定时间都有10、15总血量存在于肝脏中。脂肪肝图3-1 肝小叶和肝腺泡简图3-2常见的易致肝损伤的药物纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原

44、蛋白沉积即形成纤维化。药物代谢异常第四节第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标一、整体实验一、整体实验二、体外实验二、体外实验 整体实验因能全面反映整体实验因能全面反映各方面毒性作用，并可各方面毒性作用，并可长期观察慢性毒性反应，长期观察慢性毒性反应，因而可用于评价危险度因而可用于评价危险度以及建立初步的最高容以及建立初步的最高容许浓度等；许浓度等；体外实验可节省人力体外实验可节省人力物力及时间，并能做物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析机理探讨、代谢分析等深入研究。等深入研究。在药物对肝脏的毒性实验研究中，在药物对肝脏的毒性实验研究中，常以典型肝脏毒物常

45、以典型肝脏毒物CCL4CCL4、乙硫氨酸、乙硫氨酸等作为阳性对照。等作为阳性对照。1.1.实验动物实验动物2.2.给药途径给药途径第四节第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标一、整体实验一、整体实验常用的动物为大白鼠，其优点常用的动物为大白鼠，其优点在于生理状态与人比较接近，在于生理状态与人比较接近，价格便宜，易于操作和处理，价格便宜，易于操作和处理，结果较稳定。结果较稳定。给药途径应尽量选择与给药途径应尽量选择与人用药的途径相同人用药的途径相同 特特殊情况可酌情变通，勿殊情况可酌情变通，勿吸入给药较为麻烦，动吸入给药较为麻烦，动物实验时常用腹腔注射、物实

46、验时常用腹腔注射、经口给药等途径代替。经口给药等途径代替。一、整体实验一、整体实验3.3.组织学检查组织学检查肉眼肉眼光镜光镜电镜电镜一、整体实验一、整体实验4 4生化检查生化检查(1)(1)肝细胞内的化学成分变化肝细胞内的化学成分变化 肝脂肪含量肝脂肪含量 糖原糖原 酶和辅酶的测定酶和辅酶的测定 脂质过氧化产物的测定脂质过氧化产物的测定实验室检查白细胞总数、嗜酸性细胞数增高；慢性活动性肝炎心血管病用药与其他内脏系统用药第二节 肝脏毒物的分类及特点纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。(2)常用的反映肝功能的生化检查氯丙嗪、

47、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新诺明等。在生物转化中，药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3)活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3)真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。药物引起的肝损害，国外报道发生率为9.干扰特异性代谢途径，致结构损害(2)常用的反映肝功能的生化检查NADPH(辅酶)在细胞色素P450系统中，对自由基消除以及GSH补充等过程都有极其重要的作用。肝功能检查血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大

48、霉素、两性霉素B等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。体内药物生物转化的初级器官。图3-1 肝小叶和肝腺泡简图巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、地西泮、氟胺安定、丙戊酸脂质过氧化产物的测定一、整体实验一、整体实验4 4生化检查生化检查(2)(2)常用的反映肝功能的生化检查常用的反映肝功能的生化检查 药物代谢试验药物代谢试验 染料排泄试验染料排泄试验一、整体实验一、整体实验4 4生化检查生化检查(2)(2)

49、常用的反映肝功能的生化检查常用的反映肝功能的生化检查血清酶学检查是目前广泛使用的，较为敏感的检血清酶学检查是目前广泛使用的，较为敏感的检查肝损害的重要方法，被称作肝毒性的生物标记。查肝损害的重要方法，被称作肝毒性的生物标记。其基本原理在于肝损害时，酶由细胞内大量释放入其基本原理在于肝损害时，酶由细胞内大量释放入血。血。-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶第二节 肝脏毒物的分类及特点膳食中脂肪在小肠

50、分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝脏。黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。第二节 肝脏毒物的分类及特点真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。胆汁郁滞型活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3)吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等在生物转化中，药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物第二节 肝脏毒物的分类及特点第二节 肝脏毒物的分类及特点常见的易致肝损伤的药物肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。B ALT，ICDH，GDH活性中间产物如三氯甲烷自