药物性肾损害研究培训课件.ppt

1、药物性肾损害研究药物性肾损害研究 由药物引起的肾脏由药物引起的肾脏结构结构或或功能功能的的损害，临床表现称为损害，临床表现称为药物性肾损药物性肾损害，主要表现害，主要表现为肾毒性反应、过为肾毒性反应、过敏反应、肾血流动力学改变和尿敏反应、肾血流动力学改变和尿路机械性阻塞。路机械性阻塞。药物性肾损害研究2 第一第一,肾血流量丰富。肾血流量丰富。肾的重量仅为人体重的肾的重量仅为人体重的0.5%0.5%1%,1%,而从心脏搏出血液的大约而从心脏搏出血液的大约20%20%30%30%流入肾脏流入肾脏,致使肾脏曝露于大量的药物之下。致使肾脏曝露于大量的药物之下。第二第二,肾具有尿浓缩功能肾具有尿浓缩功能

2、,肾小球滤过的原尿随肾小球滤过的原尿随着水分的吸收而在肾脏被高度浓缩。着水分的吸收而在肾脏被高度浓缩。第三第三,近曲小管存在药物转运系统及药物代谢近曲小管存在药物转运系统及药物代谢酶。酶。在肾脏在肾脏,药物除了从肾小球滤过外药物除了从肾小球滤过外,还能从还能从近曲小管主动分泌和某种药物被重吸收近曲小管主动分泌和某种药物被重吸收(后述后述)。药物性肾损害研究3 第四第四,肾脏消耗能量较多肾脏消耗能量较多。在肾小管细胞。在肾小管细胞,水、电解质及各种有机物在进行充分的转运水、电解质及各种有机物在进行充分的转运,在转运过程中有大量消耗在转运过程中有大量消耗,因此因此,肾脏受肾脏受对能量代谢施加影响的

3、药物及药物代谢产物的对能量代谢施加影响的药物及药物代谢产物的影响较大。影响较大。另外另外,肾小球肾小球特有的特有的限外滤过限外滤过功能、功能、血流动血流动态态特点等肾脏固有的机能却成为肾损害发生特点等肾脏固有的机能却成为肾损害发生的基础。的基础。药物性肾损害研究4 可有可有全身表现全身表现和和局部泌尿系统局部泌尿系统的表现。其中全的表现。其中全身表现随药物类型不同而异身表现随药物类型不同而异,急性药物性肾损急性药物性肾损害害常有发烧、皮疹、关节疼痛、血尿常有发烧、皮疹、关节疼痛、血尿;慢性药慢性药物性肾损害物性肾损害发展缓慢发展缓慢,表现不典型表现不典型,容易被忽视容易被忽视,而及时发现局部泌

4、尿系统损害是早期诊断药物而及时发现局部泌尿系统损害是早期诊断药物性肾损害的主要方面。凡是用药后出现下列泌性肾损害的主要方面。凡是用药后出现下列泌尿系表现者尿系表现者,应应怀疑药物性肾损害怀疑药物性肾损害的可能的可能:少尿少尿或无尿、蛋白尿、血尿、不明原因水肿、不明或无尿、蛋白尿、血尿、不明原因水肿、不明原因的高血压。化验原因的高血压。化验:尿酸增高尿酸增高,肾小管性蛋白肾小管性蛋白尿。尿。药物性肾损害研究5 肾毒性药物可肾毒性药物可直接损害肾小管的细胞膜直接损害肾小管的细胞膜,其细胞毒作用呈浓度依赖性。水溶性药物的其细胞毒作用呈浓度依赖性。水溶性药物的浓度随原尿在肾小管的浓缩而可提高至血药浓度

5、随原尿在肾小管的浓缩而可提高至血药浓度浓度,如第三代头孢菌素钠如第三代头孢菌素钠,比第一代高而有比第一代高而有显著的肾毒性显著的肾毒性;氨基糖甙类可与肾小管细胞膜氨基糖甙类可与肾小管细胞膜表面刷状缘的磷脂相结合表面刷状缘的磷脂相结合,导致线粒体和微粒导致线粒体和微粒体功能障碍体功能障碍,引起细胞死亡引起细胞死亡;药物性肾损害研究6 还有些药物能还有些药物能诱导细胞内的多种酶诱导细胞内的多种酶,如细胞色素如细胞色素氧化酶氧化酶,黄嘌呤氧化酶等产生不稳定的过氧化物、黄嘌呤氧化酶等产生不稳定的过氧化物、氢离子自由基氢离子自由基,均能引起对肾损害。均能引起对肾损害。某些药物某些药物作为半抗原作为半抗原

6、,在体内形成抗原抗体复合在体内形成抗原抗体复合物物,沉积在肾小球致肾损害沉积在肾小球致肾损害;还有些药物作为半还有些药物作为半抗原则引起机体过敏反应抗原则引起机体过敏反应,而致肾损害。而致肾损害。磺胺类药物可在尿内形成结晶磺胺类药物可在尿内形成结晶,引起引起肾小管阻塞肾小管阻塞,急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭;非甾体类消炎药能影响肾血非甾体类消炎药能影响肾血流动力学流动力学,使肾血管收缩使肾血管收缩,血流减少血流减少,损害肾。损害肾。药物性肾损害研究7临床类型临床类型药物性肾损害研究8 急性肾小管坏死或肾小管损伤急性肾小管坏死或肾小管损伤 急性间质性肾炎急性间质性肾炎 肾前性急性肾功能衰竭肾前性

7、急性肾功能衰竭 梗阻性急性肾功能衰竭梗阻性急性肾功能衰竭 慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎 肾小球疾病肾小球疾病 肾小管功能损害肾小管功能损害 肾血管损害肾血管损害 其他其他药物性肾损害研究9 是药物性肾损害是药物性肾损害最常见最常见的表现之一。的表现之一。药物性肾损害程度较轻时，表现为急性药物性肾损害程度较轻时，表现为急性肾小管损伤，损伤较重时表现为急性肾肾小管损伤，损伤较重时表现为急性肾小管坏死。小管坏死。同一药物引起的肾损害可以急性肾小管同一药物引起的肾损害可以急性肾小管损伤和急性肾小管坏死同时并存，或在损伤和急性肾小管坏死同时并存，或在受损早期表现以急性肾小管损伤为主，受损早期表现以急性肾

8、小管损伤为主，受损晚期以肾小管坏死为主。受损晚期以肾小管坏死为主。药物性肾损害研究10 急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。药物中以药物中以氨基糖甙氨基糖甙类引起者最为常见。其他类引起者最为常见。其他如头孢菌素、二性霉素如头孢菌素、二性霉素B B、万古霉素、造影、万古霉素、造影剂、重金属（汞、铅等）、顺铂等也可引起。剂、重金属（汞、铅等）、顺铂等也可引起。急性肾小管损伤和急性肾小管坏死均表现为急性肾小管损伤和急性肾小管坏死均表现为急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭。药物性肾损害研究11 药物引起

9、的急性间质肾炎常伴有药物引起的急性间质肾炎常伴有皮疹、关节痛、皮疹、关节痛、发热发热等全身症状，但也可不伴上述症状。病人等全身症状，但也可不伴上述症状。病人可有可有肾脏肿大肾脏肿大，肾间质有广泛细胞浸润，个别，肾间质有广泛细胞浸润，个别情况下可伴有小管损伤。引起急性间质性肾炎情况下可伴有小管损伤。引起急性间质性肾炎的药物以的药物以青霉素青霉素较为常见，尤以较为常见，尤以半合成半合成青霉素青霉素引起者最为常见，多于用药后引起者最为常见，多于用药后1-21-2周发病。其周发病。其它如头孢菌素它如头孢菌素A A、巯甲丙脯酸、青霉胺、利福、巯甲丙脯酸、青霉胺、利福平、甲氰咪胍、别嘌呤醇、喹诺酮类、尹米

10、配平、甲氰咪胍、别嘌呤醇、喹诺酮类、尹米配能等也可引起急性间质性肾炎。任何其他可引能等也可引起急性间质性肾炎。任何其他可引起过敏的药物均有可能伴发急性间质性肾炎。起过敏的药物均有可能伴发急性间质性肾炎。药物性肾损害研究12 引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非固醇类消炎药、固醇类消炎药、ACEIACEI、环孢素、环孢素A A、造影剂、造影剂等。等。非固醇类消炎药对非固醇类消炎药对已有肾损害已有肾损害者或者或老年老年人人可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑制剂可引起制剂可引起肾动脉狭窄肾动脉狭窄（尤其双侧肾动（尤其双侧肾动脉狭窄或移植肾

11、动脉狭窄）、严重肾动脉狭窄或移植肾动脉狭窄）、严重肾动脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。药物性肾损害研究13 引起的药物有：磺胺、甲氨喋呤、无环引起的药物有：磺胺、甲氨喋呤、无环鸟苷、造影剂、二甲麦角胺新碱等。这鸟苷、造影剂、二甲麦角胺新碱等。这些药物的结晶可阻塞肾小管或集合管，些药物的结晶可阻塞肾小管或集合管，造成造成“肾内阻塞性肾内阻塞性”急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭。药物性肾损害研究14 肾脏病理肾脏病理主要表现为主要表现为间质纤维化，肾小管间质纤维化，肾小管萎缩和局灶性淋巴单核细胞浸润萎缩和局灶性淋巴单核细胞浸润。严重者。严重者可伴有局灶或完全性可伴有局灶或

12、完全性肾小球硬化。肾小球硬化。临床症状临床症状常不典型，往往通过实验检查发常不典型，往往通过实验检查发现现慢性肾功能衰竭。慢性肾功能衰竭。药物药物以以止痛剂止痛剂较为常见，其他如某些非类较为常见，其他如某些非类固醇类抗炎药。某些金属制剂（顺铂、锂、固醇类抗炎药。某些金属制剂（顺铂、锂、铅、汞、镉等）、环孢素铅、汞、镉等）、环孢素A A、硝基化合物、硝基化合物、甲氨喋呤等也可引起。甲氨喋呤等也可引起。药物性肾损害研究15 药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有以下几种：以下几种：微小病变型肾病微小病变型肾病：引起的：引起的药物有转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。药物有转

13、换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。局灶局灶节段性肾小球硬化节段性肾小球硬化：如海洛因：如海洛因等引起。等引起。膜性肾病膜性肾病：如青霉胺、转换：如青霉胺、转换酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎：如青霉胺、碳氢化：如青霉胺、碳氢化合物等引起。合物等引起。药物性肾损害研究16 包括肾小管传输障碍所引起之包括肾小管传输障碍所引起之电解质紊电解质紊乱乱（低钾血症、高钾血症、低钠血症等）（低钾血症、高钾血症、低钠血症等）肾小管酸中毒肾小管酸中毒等。等。这类这类药物药物主要有：四环素、二性霉素、主要有：四环素、二性霉素、环孢霉素环孢霉素A A、ACE

14、IACEI、利尿剂（氨苯喋啶、利尿剂（氨苯喋啶、速尿等）、链脲霉素、重金属，以及其速尿等）、链脲霉素、重金属，以及其他引起急、慢性间质性肾炎的药物，均他引起急、慢性间质性肾炎的药物，均可导致肾小动脉和毛细血管损害。可导致肾小动脉和毛细血管损害。药物性肾损害研究17 如环孢素如环孢素A A等，可引起肾小动脉和毛等，可引起肾小动脉和毛细血管损害，致细血管损害，致血压升高和肾功能损血压升高和肾功能损伤伤。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素A A等药引起的微血管病变和溶血性贫等药引起的微血管病变和溶血性贫血，血，酷似溶血酷似溶血尿毒综合征尿毒综合征，有的药，有的药物可引起物可引

15、起系统性血管炎系统性血管炎，致死性肾小致死性肾小球肾炎和急性肾功能衰竭。球肾炎和急性肾功能衰竭。药物性肾损害研究18 某些药物（如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、苯妥某些药物（如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、苯妥因钠、他巴唑等）可致因钠、他巴唑等）可致狼疮样综合征狼疮样综合征，其表现，其表现与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。有的药物可引起抗利尿激素增多，致有的药物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激抗利尿激素过多综合征素过多综合征，近端小管水重吸收过多引起水，近端小管水重吸收过多引起水肿、低钠血症等（如巴比妥、苯妥基钠、长春肿、低钠血症等（如巴比妥、苯妥基钠、长春新

16、碱、环磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂、新碱、环磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂、安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药等）。安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药等）。药物性肾损害研究19药物直接毒害肾脏药物直接毒害肾脏由于过敏反应引起的肾损害由于过敏反应引起的肾损害少数药物的肾损害与上述两者均少数药物的肾损害与上述两者均有关有关药物引起肾损害的几种方式药物引起肾损害的几种方式药物性肾损害研究20 药物对细胞造成直接损伤。药物毒药物对细胞造成直接损伤。药物毒性作用与药物性作用与药物浓度浓度及及剂量剂量直接相关直接相关,如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂及汞如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂及汞盐等。盐等。药物性肾损害研究2

17、1 如青霉素、利福平等引起的急性间如青霉素、利福平等引起的急性间质肾炎质肾炎,以及抗体介导的免疫复合以及抗体介导的免疫复合物肾炎和抗肾小球基膜肾炎物肾炎和抗肾小球基膜肾炎 药物性肾损害研究22 如头孢菌素类药物。此外如头孢菌素类药物。此外,有有些药物可在尿路析出结晶引些药物可在尿路析出结晶引起尿路阻塞起尿路阻塞,致肾损害致肾损害,如磺如磺胺类药物。胺类药物。药物性肾损害研究23常见的肾毒性药物及其毒性作用常见的肾毒性药物及其毒性作用药物性肾损害研究24 抗菌性药物及其肾毒性作用：抗菌性药物及其肾毒性作用：氨基糖苷类，氨基糖苷类，内酰胺类内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类青霉素类和头孢菌素类)，头孢

18、菌素类抗生素头孢菌素类抗生素，磺胺类抗生素磺胺类抗生素，解热镇痛药解热镇痛药 转换酶抑制剂（转换酶抑制剂（ACEIACEI）造影剂造影剂 抗肿瘤药抗肿瘤药-(1)-(1)顺氯氨铂，顺氯氨铂，(2)(2)丝裂霉素丝裂霉素 中草药中草药 其他：抗癫痫药、利尿剂、脱水剂等其他：抗癫痫药、利尿剂、脱水剂等药物性肾损害研究25 氨基糖苷类氨基糖苷类:是肾毒性最大的一类抗生素。是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间、剂量有关肾毒性与用药时间、剂量有关,一般与用药一般与用药5 57 7起病起病,7,71010时最强。尿时最强。尿2-2-微球微球蛋白及溶酶体酶排出增加蛋白及溶酶体酶排出增加,非少尿型急性肾

19、非少尿型急性肾功能衰竭功能衰竭(ARF)(ARF)最常见最常见,伴肾性失钾和失镁伴肾性失钾和失镁及由其引起的低钾和低镁血症及由其引起的低钾和低镁血症,个别表现为个别表现为少尿型少尿型ARFARF。往往有高龄、脱水、合用其他。往往有高龄、脱水、合用其他肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险因素。少数病例可有类似范可尼综合征的因素。少数病例可有类似范可尼综合征的表现。表现。药物性肾损害研究26 本身无明显肾毒性本身无明显肾毒性,主要引起主要引起过敏性间质性过敏性间质性肾炎肾炎及由其所致的及由其所致的ARF。严重程度与药物。严重程度与药物剂量无关。剂量无关。临床表现

20、临床表现轻重不一轻重不一,潜伏期潜伏期2至至数周数周,起病突然起病突然,表现为血尿、轻中度蛋白尿表现为血尿、轻中度蛋白尿,无菌性白细胞尿无菌性白细胞尿,部分病人有少尿或非少尿部分病人有少尿或非少尿型型ARF,伴全身过敏症状伴全身过敏症状:发热、皮疹、关节发热、皮疹、关节痛等。痛等。尿沉渣涂片尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒染色可见大量嗜酸性粒细胞细胞,外周血外周血嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多,血血IgE升高升高。病理病理表现为急性间质性肾炎。表现为急性间质性肾炎。药物性肾损害研究27 头孢菌素类抗生素药物均头孢菌素类抗生素药物均有不同程有不同程度肾毒性度肾毒性,特别是第一代头孢菌素。特别是第

21、一代头孢菌素。若在肾功能已有损害并伴脱水、低若在肾功能已有损害并伴脱水、低血压或与速尿、氨基糖甙类合用时血压或与速尿、氨基糖甙类合用时更易发生。更易发生。可表现为血尿、蛋白尿、可表现为血尿、蛋白尿、和肾功能减退和肾功能减退,甚至急性肾衰甚至急性肾衰,通常通常为可逆性。另外为可逆性。另外,头孢菌素类与青霉头孢菌素类与青霉素类可产生交叉素类可产生交叉过敏反应过敏反应。药物性肾损害研究28 多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶和沉淀引起结晶和沉淀引起尿路梗阻尿路梗阻所致所致,表现表现为血尿、结晶尿、腰痛为血尿、结晶尿、腰痛5%5%患者可出现患者可出现ARFARF。此外

22、。此外,磺胺类药物可引起磺胺类药物可引起溶血性溶血性贫血贫血,临床表现为血红蛋白尿临床表现为血红蛋白尿,严重时严重时可诱发可诱发ARFARF。还可引起过敏反应。还可引起过敏反应,往往往往导致导致急性间质性肾炎急性间质性肾炎或或肾病综合征肾病综合征以以及继发于两者的及继发于两者的ARFARF。药物性肾损害研究29 几乎所有解热镇痛药对肾脏均有潜几乎所有解热镇痛药对肾脏均有潜在毒性在毒性,尤以非那西丁、阿司匹林、尤以非那西丁、阿司匹林、扑热息痛、氨基比林、保泰松为著扑热息痛、氨基比林、保泰松为著,这些药物对肾损害的发生与这些药物对肾损害的发生与竞争性竞争性抑制前列腺素抑制前列腺素(PG)(PG)合

23、成密切相关合成密切相关,此外大剂量可以对此外大剂量可以对肾小管产生直接肾小管产生直接毒性作用毒性作用。药物性肾损害研究30 多见于多见于30306565岁的女性岁的女性(3(361),61),许多病人有许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾病史且累积剂量长期服用止痛药或止痛药成瘾病史且累积剂量2Kg2Kg。肾乳头坏死最常见肾乳头坏死最常见,约占约占90%90%。慢性肾乳。慢性肾乳头坏死早期临床表现轻微头坏死早期临床表现轻微,甚至无临床症状甚至无临床症状,随随病情进展出现病情进展出现夜尿增多夜尿增多和和尿浓缩功能下降尿浓缩功能下降,失钠失钠性肾病性肾病、肾小管性酸中毒、肾小管性酸中毒(RTARTA

24、),),半数以上的患半数以上的患者有者有无菌性脓尿。蛋白质无菌性脓尿。蛋白质常为轻至中度常为轻至中度,罕有罕有22/。偶有坏死肾乳头脱落。偶有坏死肾乳头脱落,可出现可出现血尿血尿,若出若出现嵌顿则可有现嵌顿则可有肾绞痛肾绞痛,常伴肾功能突然下降。急常伴肾功能突然下降。急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿、肾绞痛性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿、肾绞痛及严重氮质血症。及严重氮质血症。药物性肾损害研究31 药物所致药物所致间质性肾炎间质性肾炎的特点的特点:(1):(1)多见于老年患多见于老年患者者;(2);(2)用药后数月发生用药后数月发生;(3)80%;(3)80%患者有大量蛋患者有大量蛋白尿达肾

25、病综合征水平伴白尿达肾病综合征水平伴ARF;(4)ARF;(4)大多数有血大多数有血尿尿;(5);(5)全身无明显过敏症状全身无明显过敏症状,很少有嗜酸性细很少有嗜酸性细胞增多和嗜酸性粒细胞尿胞增多和嗜酸性粒细胞尿;(6);(6)肾组织学检查肾组织学检查,肾小球正常肾小球正常,间质炎症改变。药物引起的单纯间质炎症改变。药物引起的单纯ARFARF并不常见并不常见,但但在老年、合并肝肾疾病或血容在老年、合并肝肾疾病或血容量不足等情况下量不足等情况下,ARF,ARF的发生率可明显升高的发生率可明显升高。表。表现为用药几天后出现少尿现为用药几天后出现少尿,与肾功能水平不符与肾功能水平不符的血钾增高的血

26、钾增高,多无蛋白尿。多无蛋白尿。药物性肾损害研究32 肾损害的发生往往与临床医师肾损害的发生往往与临床医师未能严格掌握用未能严格掌握用药指征及未及时发现潜在危险因素药指征及未及时发现潜在危险因素,包括肾动脉包括肾动脉狭窄或血栓形成、多囊肾、心衰、合用利尿剂狭窄或血栓形成、多囊肾、心衰、合用利尿剂等有关。临床表现为无症状性等有关。临床表现为无症状性血肌酐升高血肌酐升高 (升升高幅度高幅度100mol/L),100mol/L),内生肌酐清除率及肾小球内生肌酐清除率及肾小球滤过率滤过率(GFR)(GFR)降低降低,可有可有少尿或无尿少尿或无尿。部分患者。部分患者表现为表现为急性过敏性间质性肾炎急性过

27、敏性间质性肾炎。肾病综合征多。肾病综合征多见于应用见于应用卡托普利卡托普利的患者的患者,肾组织学检查示肾组织学检查示膜性膜性肾病肾病,这可能与其侧链上的巯基有关。这可能与其侧链上的巯基有关。药物性肾损害研究33 据报道据报道,造影剂肾病的发生率高达造影剂肾病的发生率高达70%70%,原原有肾脏病、老年、血容量不足有肾脏病、老年、血容量不足以及以及大剂大剂量量造影剂在造影剂在短期内反复注射短期内反复注射的患者的患者,发发生率更高生率更高。临床表现临床表现为一过性蛋白尿、为一过性蛋白尿、尿酶升高、尿比重和尿渗透压下降、尿酶升高、尿比重和尿渗透压下降、ARF,ARF,其中其中80%80%为非少尿型。

28、停药后肾功能大多为非少尿型。停药后肾功能大多能恢复能恢复,合并以上因素的患者成不可逆慢合并以上因素的患者成不可逆慢性肾衰。性肾衰。药物性肾损害研究34 是最为常见的治疗实体肿瘤的药物是最为常见的治疗实体肿瘤的药物,可可降低降低GFR,GFR,且呈且呈剂量依赖性剂量依赖性。肾衰肾衰常在常在用药用药3 35 5后出现后出现,可有可有蛋白尿蛋白尿、糖尿、糖尿、酶尿酶尿、少数患者有、少数患者有尿钠尿钠、磷酸盐磷酸盐排泄排泄增多。增多。低血镁低血镁亦是常见改变亦是常见改变,尤其合并尤其合并增加尿镁排除药物如庆大霉素或其他增加尿镁排除药物如庆大霉素或其他化疗药。化疗药。药物性肾损害研究35 主治泌尿系统及

29、消化系统肿瘤。单次静主治泌尿系统及消化系统肿瘤。单次静脉注射可诱发脉注射可诱发ATNATN,肾衰常出现于治疗后肾衰常出现于治疗后期期,伴伴微血管性溶血性贫血微血管性溶血性贫血,病理表现病理表现为为血栓性微血管病变血栓性微血管病变,伴肾小球和间质血管伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积内纤维丝沉积,肾小球硬化、坏死和间质肾小球硬化、坏死和间质纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综合征合征,免疫吸附治疗免疫吸附治疗效果较好。效果较好。药物性肾损害研究36 被人们认为毒副作用小被人们认为毒副作用小,使用安全。然而随使用安全。然而随之的广泛应用之的广泛应用,引起的肾损害引起的肾

30、损害,引起国内外引起国内外临床工作者的关注。报道产生肾损害的中临床工作者的关注。报道产生肾损害的中草药有草药有:木通木通、草乌、雷公藤、斑蝥、土牛、草乌、雷公藤、斑蝥、土牛膝、巴豆、蜈蚣、朱砂、益母草、防己、膝、巴豆、蜈蚣、朱砂、益母草、防己、厚朴、花粉等厚朴、花粉等,其引起肾损害的原因主要是其引起肾损害的原因主要是过量服用过量服用或或用法不当用法不当、中药中所含的、中药中所含的毒素毒素对肾的损害等。对肾的损害等。药物性肾损害研究37广防广防己、汉中防已己、汉中防已,马兜铃、马兜铃、淮通淮通,天仙藤、关木通、和青天仙藤、关木通、和青木香，马兜铃属中草药：寻木香，马兜铃属中草药：寻骨风、朱砂莲、

31、南木香等也骨风、朱砂莲、南木香等也含有马兜铃酸。含有马兜铃酸。AA AA 属植物有属植物有200200余种余种药物性肾损害研究38大黄清胃丸、导赤丸、止咳化痰大黄清胃丸、导赤丸、止咳化痰丸、十香返生丸、妇科分清丸、丸、十香返生丸、妇科分清丸、排石颗粒、跌打丸、纯阳正气丸、排石颗粒、跌打丸、纯阳正气丸、分清五淋丸，苏合香丸、回春片、分清五淋丸，苏合香丸、回春片、纯阳正气丸、养阴降压胶囊、舒纯阳正气丸、养阴降压胶囊、舒肝理气丸等。肝理气丸等。药物性肾损害研究39 肾毒性成分主要是肾毒性成分主要是马兜铃内马兜铃内酰胺酰胺，主要蓄积于肾脏，主要蓄积于肾脏,引起肾引起肾小管上皮细胞转分化、浓度依赖小管上

32、皮细胞转分化、浓度依赖性地诱导肾小管上皮细胞凋亡；性地诱导肾小管上皮细胞凋亡；直接损害肾小管上皮细胞直接损害肾小管上皮细胞,尤其尤其是近端小管是近端小管,造成肾小管上皮细造成肾小管上皮细胞的坏死。胞的坏死。药物性肾损害研究40药物性肾损害研究41 急性肾衰竭急性肾衰竭 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 慢性肾小管慢性肾小管-间质损伤间质损伤药物性肾损害研究42 单次或在短期内服用大量的单味木通单次或在短期内服用大量的单味木通或木通煎剂而发病或木通煎剂而发病多为非少尿性多为非少尿性 ARF,ARF,伴大剂量药物对伴大剂量药物对消化道或造血系统的一些中毒症状消化道或造血系统的一些中毒症状,如恶心如恶心

33、,呕吐呕吐,肝功能损害肝功能损害,甚至贫甚至贫血和血小板减少等血和血小板减少等一般无高血压一般无高血压,尿检改变轻微尿检改变轻微,可有可有少量蛋白尿及镜下血尿少量蛋白尿及镜下血尿药物性肾损害研究43 肾小管功能受损明显肾小管功能受损明显,尿尿 NAGNAG 酶酶,RBPRBP明显升高明显升高,糖糖尿尿,氨基酸尿氨基酸尿,低渗尿和肾小管低渗尿和肾小管性酸中毒。低尿酸血症及低性酸中毒。低尿酸血症及低磷血症也是常见的表现。磷血症也是常见的表现。药物性肾损害研究44长期服用含长期服用含AAAA的中成药或煎剂的中成药或煎剂,少数少数由急性中毒迁延发展所致。由急性中毒迁延发展所致。肾功能呈进行性减退肾功能

34、呈进行性减退,伴贫血、高血压伴贫血、高血压和肾小管功能损伤。和肾小管功能损伤。B B 超示双肾缩小超示双肾缩小,肾活检弥漫寡细胞肾活检弥漫寡细胞性肾间质纤维化性肾间质纤维化,以皮质和髓质交界更以皮质和髓质交界更为严重。部分患者伴有肾间质血管病为严重。部分患者伴有肾间质血管病变和肾小球缺血性改变。变和肾小球缺血性改变。药物性肾损害研究46 1 1、均有明显的肾小管功能障碍、均有明显的肾小管功能障碍,低钾性低钾性麻痹肾小管性酸中毒和范可尼综合征麻痹肾小管性酸中毒和范可尼综合征 2 2、尿、尿NAGNAG酶和酶和RBPRBP明显升高明显升高 3 3、糖尿、糖尿,氨基酸尿氨基酸尿,磷酸盐尿磷酸盐尿,低

35、尿酸血低尿酸血症和低磷血症。尿钾排泄增加症和低磷血症。尿钾排泄增加,高氯性高氯性代谢性碱中毒和低渗尿及低分子蛋白代谢性碱中毒和低渗尿及低分子蛋白尿。尿。ARFARF肾小管功能障碍的发生率远比肾小管功能障碍的发生率远比CRFCRF者高者高药物性肾损害研究47如抗癫痫药、如抗癫痫药、利尿剂、利尿剂、脱水剂等脱水剂等如用药不当均可引起肾脏损伤。如用药不当均可引起肾脏损伤。药物性肾损害研究48 用药史用药史 是最重要的诊断依据是最重要的诊断依据。根据可用。根据可用药种类、剂量和疗程，分析肾损害与药药种类、剂量和疗程，分析肾损害与药物毒性之间的可能因果关系。物毒性之间的可能因果关系。全身表现全身表现 不

36、同类型不同类型DINDIN的临床表现各异，的临床表现各异，如过敏性如过敏性AINAIN常伴有发热、皮疹、关节痛常伴有发热、皮疹、关节痛和血、尿嗜酸性粒细胞增多等表现，而和血、尿嗜酸性粒细胞增多等表现，而大部分大部分DINDIN，尤以慢性肾损害者，临床过，尤以慢性肾损害者，临床过程隐匿，临床表现不典型。容易勿视。程隐匿，临床表现不典型。容易勿视。药物性肾损害研究49 泌尿系表现泌尿系表现 及时发现泌尿系损害是早期诊断及时发现泌尿系损害是早期诊断DINDIN的重要线索。凡用药后出现以下泌尿系表现的重要线索。凡用药后出现以下泌尿系表现者，应者，应高度怀疑高度怀疑DINDIN可能：可能：少尿或无尿；蛋

37、少尿或无尿；蛋白尿和管型尿；血尿；结晶尿；不明原白尿和管型尿；血尿；结晶尿；不明原因水肿不明原因高血压等。因水肿不明原因高血压等。尿酶增高和肾小尿酶增高和肾小管性蛋白尿是诊断管性蛋白尿是诊断DINDIN早期敏感的指标，通常可早期敏感的指标，通常可检测检测22微球蛋白、溶菌酶和微球蛋白、溶菌酶和N-N-乙酰乙酰-氨基葡氨基葡萄糖苷酶等。如临床表现不典型，无法确诊，萄糖苷酶等。如临床表现不典型，无法确诊，可考虑行肾活检以明确诊断。可考虑行肾活检以明确诊断。药物性肾损害研究50药物性肾损害的治疗药物性肾损害的治疗药物性肾损害研究51 治疗以治疗以预防为主预防为主,若一旦出现肾损害若一旦出现肾损害,应

38、立应立即停药即停药,然后根据不同临床表现给予相应然后根据不同临床表现给予相应治疗。治疗。治疗原则治疗原则如下如下:严格掌握用药指征严格掌握用药指征,避免滥避免滥用药用药,注意用药的剂量注意用药的剂量,疗程和对危险因素疗程和对危险因素的发现及纠正的发现及纠正;用药期间用药期间严密监测严密监测尿酶、尿蛋白、尿沉渣尿酶、尿蛋白、尿沉渣及肾功能等及肾功能等,以便及早发现病变以便及早发现病变,及时调整及时调整药物剂量或停药药物剂量或停药;药物性肾损害研究52 若原有肾功能不全若原有肾功能不全,尽量选用肾毒性小的尽量选用肾毒性小的药物药物,并根据患者的并根据患者的肌酐清除率调整用药肌酐清除率调整用药剂量及

39、给药间期剂量及给药间期;避免反复、长期用药避免反复、长期用药,止痛药要防止成瘾止痛药要防止成瘾;尽量避免与其他肾毒性或增效剂合用尽量避免与其他肾毒性或增效剂合用;对磺胺类等易在尿中结晶药物对磺胺类等易在尿中结晶药物,用药期间用药期间应多饮水应多饮水,碱化尿液碱化尿液,保持一定尿量保持一定尿量;药物性肾损害研究53 使用二性霉素、环孢霉素时使用二性霉素、环孢霉素时,可可同同时应用时应用钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性;对药物过敏引起的急性间质性肾炎对药物过敏引起的急性间质性肾炎,可可短期使用短期使用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素,并禁止使用并禁止使用致敏药物及该药的衍生物致敏药

40、物及该药的衍生物;早期马兜铃酸肾病可试用中小剂量的早期马兜铃酸肾病可试用中小剂量的肾肾上腺皮质激素上腺皮质激素治疗治疗,可减缓肾衰发展速可减缓肾衰发展速度。度。药物性肾损害研究54 药物剂量、用药期限药物剂量、用药期限与药物性肾损害发生密切相与药物性肾损害发生密切相关。因为应用这些药物时关。因为应用这些药物时,在某种程度上是可以在某种程度上是可以预测肾损害发生的预测肾损害发生的,因而建立因而建立安全的用药计划安全的用药计划显显得十分重要。做为得十分重要。做为近曲小管损害的指标近曲小管损害的指标,测定测定22微球蛋白或微球蛋白或11微球蛋白等低分子量蛋白或微球蛋白等低分子量蛋白或NAGNAG等等

41、有助于诊断。应用顺铂或氨甲喋呤时有助于诊断。应用顺铂或氨甲喋呤时,应在充分应在充分利尿状态利尿状态下用药以促进其排泄。大量应用氨甲喋下用药以促进其排泄。大量应用氨甲喋呤等酸性药物呤等酸性药物,通过通过碱化碱化尿液尿液,提高溶解度等措施提高溶解度等措施可减轻肾损伤。可减轻肾损伤。关根孝司关根孝司:综合临床综合临床:51(4):839,2002:51(4):839,2002 药物性肾损害研究55 氨基甙类抗菌素氨基甙类抗菌素每日一次应用也有效。对每日一次应用也有效。对于由药理学机制引起者于由药理学机制引起者,如果充分理解其如果充分理解其药物特性药物特性,可在某种程度上预见肾损害发可在某种程度上预见

42、肾损害发生生,以谋求早期发现。以谋求早期发现。应用应用NSAIDsNSAIDs或或ACEACE阻断剂阻断剂等药物时等药物时,要考虑要考虑到发生肾损害的可能性到发生肾损害的可能性,当发现可疑所见当发现可疑所见或数据时或数据时,应立即中止用药。应立即中止用药。由由药物变态反应药物变态反应而发生的间质性肾炎而发生的间质性肾炎,很很大程度上受个人的特异体质的影响大程度上受个人的特异体质的影响,难以难以预测预测,也有为数不少的病例难以做出诊断。也有为数不少的病例难以做出诊断。药物性肾损害研究56患者为患者为新生儿或老年人新生儿或老年人时时,因肾功能不因肾功能不成熟或低下成熟或低下,或已经存在肾损害或已经存在肾损害,对于对于这些患者必须特别慎重应用肾损害药这些患者必须特别慎重应用肾损害药物。物。中药应用中药应用时应严格掌握适应证时应严格掌握适应证,将剂量将剂量控制在安全范围控制在安全范围;用药过程中注意观察用药过程中注意观察是否出现肾损害的征象是否出现肾损害的征象,并及时处理并及时处理;肾功能不全的患者对有肾毒性的中草肾功能不全的患者对有肾毒性的中草药慎用或禁用。药慎用或禁用。药物性肾损害研究57药物性肾损害研究58