药物化学版抗肿瘤药课件.ppt

1、第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药Antineoplastic Agents o 肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块肿块o肿瘤：肿瘤：良性肿瘤良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织组织(不转移不转移)恶性肿瘤恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织织(转移转移)，潜在的危险大，潜在的危险大o治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗化疗)抗肿瘤药分类根据作用靶点o直接作用于DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构

2、酶抑制剂o干扰DNA合成的药物 抗代谢药物o作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分按其作用原理和来源可分为：按其作用原理和来源可分为：o生物烷化剂生物烷化剂o抗代谢物抗代谢物o抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素o抗肿瘤植物有效成分抗肿瘤植物有效成分o抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物1.生物烷化剂生物烷化剂Bioalkylating Agentso生物烷化剂又称烷化剂生物烷化剂又称烷化剂o为一类使用最早的抗肿瘤药为一类使用最早的抗肿瘤药生物烷化剂定义生物烷化剂定义o在体内能形成在体内能形成碳正离子碳正离子中间体或其它具有活中间体或其它具有活泼的泼的亲电性亲电性基团的化合物基团的化合物o与生

3、物大分子与生物大分子(如如DNA、RNA或某些重要或某些重要的酶类的酶类)中中含有丰富电子含有丰富电子的基团的基团o如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等o进行亲电反应进行亲电反应共价结合共价结合，干扰，干扰DNA分子的分子的复制与转录复制与转录o抑制其生长抑制其生长不良反应不良反应o生物烷化剂生物烷化剂属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物o选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用制作用n骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等骨髓细胞、肠上皮细胞、

4、毛发细胞和生殖细胞等 o毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用等严重的副作用o还具有耐药性还具有耐药性生物烷化剂分类生物烷化剂分类按化学结构分为：按化学结构分为：o氮芥类氮芥类 盐酸盐酸氮芥氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 美法仑、美法仑、氮甲氮甲o乙撑亚胺类乙撑亚胺类 塞替哌塞替哌o甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类 白消安白消安o亚硝基脲类亚硝基脲类 卡莫司汀卡莫司汀o金属铂类配合物金属铂类配合物:顺铂顺铂 卡铂卡铂o三嗪和肼类三嗪和肼类:一、一、氮芥氮芥o烷基化部分：双烷基化部分：双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基o抗肿瘤活性的

5、功能基抗肿瘤活性的功能基o载体部分载体部分:o 改变可以改善药物在体内的吸收、分布改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质等药代动力学性质o提高选择性、改变抗肿瘤活性提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性毒性)RNClCl载体部分烷基化部分发现发现o第一次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥硫芥)o是一种毒气是一种毒气o后来发现芥子气对淋巴癌有效后来发现芥子气对淋巴癌有效o但对人的毒性太大但对人的毒性太大o于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物ClClS分分 类类 o脂肪氮芥：脂肪氮芥：盐酸氮芥盐酸氮芥o芳香氮芥：芳香氮芥：苯丁酸氮

6、芥苯丁酸氮芥o氨基酸氮芥：氨基酸氮芥：美法仑、氮甲美法仑、氮甲o杂环氮芥：杂环氮芥：环磷酰胺环磷酰胺o甾体氮芥：泼尼尼莫司汀甾体氮芥：泼尼尼莫司汀HCl.NClClNClClHOOHOOHNH2NClClNHOHNClClHOOH2O.NHPOONClCl脂肪类氮芥作用原理脂肪类氮芥作用原理(SN2)o形成乙撑亚胺离子形成乙撑亚胺离子亲电性的强烷化剂亲电性的强烷化剂 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用Y-Cl-X-Cl-RNYXRN+XRNClXRNClClRN+Cl芳香类氮芥作用原理芳香类氮芥作用原理(SN1)o氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用氮上的孤对电子

7、与苯环产生共轭作用,氮原子上的电子云氮原子上的电子云密度减少密度减少,氮原子的碱性降低氮原子的碱性降低.o不能形成稳定的乙撑亚胺离子不能形成稳定的乙撑亚胺离子,而是形成碳正离子中间而是形成碳正离子中间体体,再与亲核中心作用再与亲核中心作用.-Cl-X-Cl-Y-ArNX+ArNCl+ArNClClArNClXArNYX1.盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine HydrochlorideoN-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐NClCl.HCl理化性质：理化性质：o有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性o在水溶液中不稳定，在水溶液中不稳定

8、，pH7以上分解失活以上分解失活o水溶液在水溶液在pH35时稳定时稳定NClClH2OpH7NOHOH作用及临床用途作用及临床用途o盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病病o强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广抗瘤谱广o选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大o不能口服，注射剂不能口服，注射剂pH需保持在需保持在3.05.0结构改造结构改造(降低降低N电子云密度电子云密度)o氮原子引入氧：氧氮芥氮原子引入氧：氧氮芥oR进行变换进行变换o同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤

9、活性NClClO O2.苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥o芳香氮芥芳香氮芥o当羧基和苯环之间碳原子数为当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最时效果最好好o主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐其钠盐ClClNHOO3.氮甲氮甲(Formylmerphalan):（)-N-甲酰基甲酰基-对对-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基苯丙氨酸苯丙氨酸NClClHOOHNHO结构特点结构特点o烷基化部分烷基化部分:氮芥氮芥o载体部分：甲酰化的苯丙氨酸载体部分：甲酰化的苯丙氨酸NHOHNClClHOO双 _乙基氨基氯)(苯丙氨酸甲酰基临床用途临床用途o对精原细胞瘤的疗效较为显著对精原细

10、胞瘤的疗效较为显著o对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效o可口服可口服4.环磷酰胺环磷酰胺 CyclophosphamideoPN,N-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基-1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂环磷杂环己烷己烷-P-氧化物一水合物氧化物一水合物oN,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrateo又名：癌得星又名：癌得星H2O.NHPOONClCl13结构特点结构特点o在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状

11、磷酰胺内酯内酯NHPOONClCl.H2O1-氧氧-3-氮氮-2-磷杂磷杂环己烷环己烷N,N-双双(-氯乙基氯乙基)氨基氨基内磷酰胺基内磷酰胺基磷酰胺基磷酰胺基水合物水合物理化性质理化性质o一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末末，失去结晶水后即液化，失去结晶水后即液化o在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解稳定性稳定性o水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用期内使用o水溶液水溶液(2%)在在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用定，加

12、热时更易分解，而失去生物烷化作用-OPONClClOH3N+N+ClClHHNHPOOO-N+ClClHH-OPOOH3N+O-+NHPOONClCl+合成HNOHOHClPClONClClNHPOONClClNHPOONClCl.H2OPOCl3,PyridineH2NCH2CH2CH2OH体内代谢：体内代谢：o环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用作用o前药前药o活化的部位在肝脏活化的部位在肝脏acroleinphosphamidemustard normustardaldophosphamide4-hydroxycyclophosphamide

13、4-ketocyclophophamide+CH2CHCHONClClHH2NPHONClClOH2NPONClClOOOHH2NPONClClOONHPONClClONHPONClClOOHNHPONClClOO环磷酰胺4_羟基4_酮基(无毒)互变异构开环的醛基化合物肝脏OOO羧酸化合物(无毒)丙稀醛磷酰氮芥去甲氮芥非酶促反应_消除非酶水解非酶水解无毒无毒无毒无毒NHPOONClCl酶促反应酶促反应非酶促反应非酶促反应临床用途临床用途o本品的抗瘤谱较广本品的抗瘤谱较广o主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，多发

14、性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效o毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小o膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关二二.乙烯亚胺类乙烯亚胺类:o乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体间体o基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物的化合物NH塞替哌塞替哌(Thiotepa)o1,1,1-硫次膦基三氮丙啶硫次膦基三氮丙啶PNNNS结构特点结构特点SPNNN硫代磷酰基酯溶性大，对酸不稳定乙撑亚胺1 氮杂环丙基（）临床用途临床用途o

15、塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌腺癌、膀胱癌和消化道癌o塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物o可直接注射入膀胱，效果最好可直接注射入膀胱，效果最好卡莫司汀卡莫司汀 Carmustine 1,3-双双(2-氯乙基氯乙基)-1-亚硝基脲亚硝基脲又名卡氮芥，又名卡氮芥，BCNUClHClNNONO三三.亚硝基脲类亚硝基脲类:临床用途临床用途o卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中入脑脊液中o临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中

16、枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗o与其它抗肿瘤药合用可增效与其它抗肿瘤药合用可增效o主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制ClHClNNONO四四.甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类:SOOORBrBrHOHHOHHOHHOH二溴甘露醇白消安白消安(Busulfan)1,4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯又名：马利兰又名：马利兰SOOSOOOO临床用途临床用途o非氮芥类烷化剂非氮芥类烷化剂o口服吸收良好口服吸收良好o白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗其治疗效果优于放射

17、治疗o主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制o代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积五五.金属铂类配合物金属铂类配合物:o1.顺铂顺铂:o2.卡铂卡铂:1.顺铂顺铂:o(Z)-二氨二氯铂二氨二氯铂o治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物o顺式有效，反式无效顺式有效，反式无效PtClClH3NH3N2.卡铂卡铂:o顺二氨络顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸环丁烷二羧酸)铂铂o抗瘤谱与顺铂类似抗瘤谱与顺铂类似PtOOOOH3NH3No2.抗代谢药物抗代谢药物 Antimetabolic Agentso作用原理作用原理：通过抑

18、制：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。o抗瘤作用抗瘤作用：抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血：抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒毛上皮瘤。对某些实体瘤有效。病，绒毛上皮瘤。对某些实体瘤有效。o抗代谢物的结构与代谢物很相似，结构作了细微的抗代谢物的结构与代谢物很相似，结构作了细微的改变。利用生物电子等排原理，以改变。利用生物电子等排原理，以F或或CH3代替代替H，S或或CH2代替代替O，NH2

19、或或SH代替代替OH等等o分类分类：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物一、嘧啶拮抗剂一、嘧啶拮抗剂:o尿嘧啶尿嘧啶UHHNNOOHNNNH2OHHNNOO胞嘧啶胞嘧啶C胸腺嘧啶胸腺嘧啶T嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂:尿嘧啶衍生尿嘧啶衍生剂剂、胞嘧啶衍生、胞嘧啶衍生剂剂1.氟尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil 5-氟氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione简称：简称：5-FUNNFOOHHHHNNOO结构特点结构特点o尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物n尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤

20、组织的速度较其它嘧啶快o由电子等排的原理由电子等排的原理n以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子n以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好HHNNOONNFOOHH理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色结晶或结晶性粉末。白色或类白色结晶或结晶性粉末。o略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。仿。o可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液2、稳定性、稳定性o在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定液中不稳定-OOFOH-ONHNH2OFO-ONHNH2OHFHSO3-OHNNHOOSO3HHNNHOOF-F-H

21、SO3-HNNHOOFHSO3-H+HSO3-HNNHOOF6-磺酸基尿嘧啶强碱2-氟-3-脲丙烯酸氟丙醛酸合成OOClOOFOOHFONaOOOFNNFOHONNFOOHH KFAcNH2HCOOC2H5 CH3ONaCH3ONaCH3OHHCl/H2OONH2NH作用机制作用机制o胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂o氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等oC-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解o分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物TSNNNNNOGluHH2NOHTDRPTSFUDRPNNNNNOGluHH2N

22、OHH+Nu EnzHNNOOdRPHNNO-OFdRPNu EnzHNNOOFdRPNNNNNOGluHH2NOHHHNNOOFdRPNu Enz+Nu Enz临床应用临床应用o5-FU的抗瘤谱广的抗瘤谱广o对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效o对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效部癌等有效o是治疗实体肿瘤的首选药物是治疗实体肿瘤的首选药物o作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低Fluorouracil的前药替加氟替加氟 双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶Fluorouracil的前药o卡莫氟，抗瘤谱广，

23、治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。o去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。2.盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride)1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐嘧啶酮盐酸盐ONNNH2OOOHHOHCl.H结构特点结构特点H.HClONNNH2OOOHHO124D阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶吸收及代谢吸收及代谢o本品口服吸收差本品口服吸收差o静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。因为本

24、品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷糖胞苷H.HClONNNH2OOOHHO临床用途临床用途o盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制糖胞苷，抑制DNA多聚酶、少量掺入多聚酶、少量掺入DNA，阻止阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。o主要用于治疗急性粒细胞白血病主要用于治疗急性粒细胞白血病o与其它抗肿瘤药合用可提高疗效与其它抗肿瘤药合用可提高疗效二二.嘌呤抗代谢物嘌呤抗代谢物:o腺嘌呤与鸟嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与

25、与RNA的重要组分的重要组分o次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体o嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物HHNNNNOH2NHHNNNNO次黄嘌呤HHNNNNOO黄嘌呤HNNNNNH2H H腺嘌呤腺嘌呤A鸟嘌呤鸟嘌呤G巯嘌呤巯嘌呤(Mercaptopurine)6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物简称：简称：6-MPNNNNSHH.H2O结构特点结构特点H2O.HNNNNSH123456789巯基嘌呤水合物体内代谢体内代谢o 6-MP在体内氧化后在体内氧化后,产生产生 6-巯基尿酸巯基尿酸,再结

26、合排泄再结合排泄.HNNNNOOSHHHNNNNSHH.H2O临床用途临床用途o6-MP用于治疗各种急性白血病用于治疗各种急性白血病o对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效三三.叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂o叶酸叶酸o是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用于抗贫血药的重要因子，临床用于抗贫血药o叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病用于缓解急性白血病NNNNNONHOHOOHOHH2NOHH甲氨蝶呤甲氨蝶呤o L-(+)-N-4-(2,4-二氨基二氨基-6-蝶啶基蝶

27、啶基)甲基甲基甲氨基甲氨基苯甲酰基苯甲酰基谷氨酸谷氨酸o简称为简称为MTX，HNNNNNH2H2NNNOHOOOOHH146结构特点结构特点HNNNNNH2H2NNNOHOOOOHH1234567841谷氨酸苯甲酰基甲氨基蝶啶基作用作用o拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢拮抗剂与二氢叶酸还原酶的亲和能力比二氢叶酸强叶酸强1千倍千倍o几乎为不可逆地结合几乎为不可逆地结合二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶叶酸辅酶FDNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个C原子原子二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶临床用途临床用途oMTX用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上用于

28、治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌，消化道癌等有效宫颈癌，消化道癌等有效o大剂量引起中毒用亚叶酸钙大剂量引起中毒用亚叶酸钙(可提供四氢叶可提供四氢叶酸酸)解救解救3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素来源：来源：o微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质作用机理：作用机理：o直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA，干扰模板的功能。，干扰模板的功能。分类：分类：o多肽类抗生素、蒽醌类抗生素多肽类抗生素、蒽醌类抗生素一.一.多肽类多肽类:1.放线菌素放线菌素D用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、

29、绒毛膜用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等 ONNH2OOOL_ThrL_ThrOL_MeValMeGlyL_ProD_ValD_ValL_ProMeGlyL_MeValO2.博来霉素博来霉素又名：争光霉素又名：争光霉素主要用于主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌 NH2NH2OHHNNNH2ONNNH2ONOHONNOOHOONNSNSNOROOOHOOOOHOHOHOONH2HHHHHHNSH+X_二二.蒽醌类蒽醌类:1.多柔比星多柔比星o又称阿霉素又称阿霉素o是广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳腺

30、癌，甲状腺是广谱的抗肿瘤药物，临床用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤OOOOHOHOHOOOHOOHH2N2.盐酸米托蒽醌盐酸米托蒽醌用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份急性用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成份急性非淋巴细胞白血病复发非淋巴细胞白血病复发HHHNHNOOOHNOHNOHOH.2HCl4.抗肿瘤的植物有效成份及其衍生物抗肿瘤的植物有效成份及其衍生物o一、喜树碱类一、喜树碱类 羟喜树碱羟喜树碱 o二、鬼臼生物碱二、鬼臼生物碱 o三、长春碱类三、长春碱类 硫酸长春碱硫酸长春碱 长春新碱长春新碱o四、紫杉烷类四、紫杉烷类 紫杉

31、醇紫杉醇1.羟喜树碱羟喜树碱:o内酯生物碱内酯生物碱o对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效恶性肿瘤有较好的疗效NNOOOHOOH2.硫酸长春碱硫酸长春碱HOOOHHHNNOOOHONNOO.H2SO43.长春新碱长春新碱o对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效HOOOHHHNNOOOHONNOOO4.紫杉醇紫杉醇o商品名泰素商品名泰素o对卵巢癌、乳腺癌、大肠癌疗效突出对卵巢癌、乳腺癌、大肠癌疗效突出ONHOOOHOOHOOH O OOOOOH一、肿瘤细胞信号传导其他信号其他信号转导靶分子转导靶分子蛋白激酶

32、蛋白激酶C C抑制剂抑制剂蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶抑制剂抑制剂1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂o伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。o尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit-TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。伊马替尼伊马替尼尼罗替尼尼罗替尼1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂o达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病

33、。o吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。达沙替尼达沙替尼吉非吉非替尼替尼1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂o达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。o吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。达沙替尼达沙替尼吉非吉非替尼替尼2.蛋白激酶C抑制剂o蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙

34、酰甘油活化的激酶，属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。o是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。oPKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。o其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点。3.其他信号转导靶分子o磷脂酰肌醇激酶o丝裂原活化蛋白激酶o法尼基转移酶o细胞周期调控因子o核转录因子NF-kBo通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。目前已经有多品种进入临床研究。二、肿瘤血管生长抑制剂o肿瘤细胞能诱导新血管的生成

35、及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。o抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。o大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移。二、肿瘤血管生长抑制剂外源性血管生成抑制剂内源性血管生成抑制因子以VEGF为靶点的抗肿瘤血管药物舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼口服多靶点EGFR-TK抑制剂口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应三、反义核苷酸o反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物，一般为寡核苷酸类化合物。o其特点是利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸，使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸碱基具有互补性，通过互补核酸氢键进行特异性结合，从而可实现核酸序列的特异识别。o反义核苷酸具有靶mRNA的某一互补碱基序列，可识别并键合在mRNA上，抵制mRNA的翻译，从而阻止特定蛋白质的合成。o通过化学修饰，以解决反义核苷酸在细胞内的稳定性、透过细胞膜的能力、亲和性和药代动力学方面的问题。o福米韦生（fomivirsen）通过美国FDA批准为第一个进入市场的反义核苷酸类药物。