药物化学消化系统药物培训课件.ppt

1、药物化学消化系统药药物化学消化系统药物物重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠

2、双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A 维生素维生素C2药物化学消化系统药物第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System Agentso按治疗的目的分类按治疗的目的分类:o抗溃疡药抗溃疡药o助消化药助消

3、化药o止吐药和催吐药止吐药和催吐药o泻药和止泻药泻药和止泻药o肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药o胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药3药物化学消化系统药物1.抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer Agentso消化性溃疡的发生消化性溃疡的发生o消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠o是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤o发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降膜的抵抗力下降,或两者兼有或两者兼有o当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠

4、液中和胃酸的能力时能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时o含胃蛋白酶低含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡发生溃疡 4药物化学消化系统药物胃酸的分泌过程胃酸的分泌过程HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜sAch：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵s管状泡5药物化学消化系统药物抗溃疡药的类型抗溃疡药的类型o抗酸药抗酸药(中和胃酸中和胃酸)o抗胆碱药抗胆碱药oH2受体拮抗剂受体拮抗剂o抗胃泌素药抗胃泌素药o质子泵抑制剂质子泵抑制剂o

5、胃粘膜保护药胃粘膜保护药(增强胃粘膜抵抗力增强胃粘膜抵抗力)o抗微生物药物抗微生物药物(根除胃幽门螺旋杆菌根除胃幽门螺旋杆菌)6药物化学消化系统药物1.H2受体拮抗剂受体拮抗剂-咪唑类咪唑类(H2-Receptor Antagonist)o西咪替丁西咪替丁:(Cimetidine):泰胃美泰胃美HHHSNNNNNNN-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethyl guanidine N-甲基甲基-N-2(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-4-基基)甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰氰基基 胍胍7 甲硫咪脲Metiam

6、ide咪丁硫脲Burimamide西咪替丁Cimetidine 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978项目启动第一个先导化合物I 期临床英国上市美国上市发现及进展NNHRHNNRNHHNR+NHNHNNHSNHNSHNNHS1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺组胺H2 受体拮抗剂的研究进展受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005,8:418药物化学消化系统药物9药物化学消化系统药物理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色的结晶性粉末白色或类白色的结晶性粉末,味微苦涩味微苦涩.o水中微溶水中微溶,乙醇中溶解乙醇中溶解,乙醚中不溶乙

7、醚中不溶,稀矿酸中溶解稀矿酸中溶解o饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应o具多晶现象具多晶现象,产品的晶型与工艺条件有产品的晶型与工艺条件有关关HHHSNNNNNN10药物化学消化系统药物2.稳定性稳定性:o对湿和热稳定对湿和热稳定o在过量的稀盐酸中在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解氰基缓慢水解氨甲氨甲酰胍酰胍 加热后加热后,进一步水解进一步水解 胍胍NNHSHNHNNNNNHSHNHNNNH2ONNHSHNHNNH11药物化学消化系统药物3.鉴别反应鉴别反应:oCimetidine与铜离子结合与铜离子结合蓝灰蓝灰色沉淀色沉淀 (含含S,-CN的胍基的胍基)oCimetidine 经灼热经

8、灼热,放出放出H H2 2S S气体气体,使醋酸铅试纸变黑色使醋酸铅试纸变黑色 (含含S)S)12药物化学消化系统药物体内代谢体内代谢oCimetidine的分子极性较大的分子极性较大,脂水分配系数小脂水分配系数小opKa为为6.8,在酸性条件下在酸性条件下,主要以质子化形式存主要以质子化形式存在在.o口服吸收良好口服吸收良好,生物利用度为静脉注射的生物利用度为静脉注射的70%.o口服口服,药物大部分以原形药随尿排泄药物大部分以原形药随尿排泄o主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物为羟甲基的产物.13药物化学消化系统药物合成OOO

9、OOOHClHNNOOHNNOH.HClHSNH2NNHHSNSNNNNHHHSNNNNNNSOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHSNH2HCl(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH CH3NH2EtOH,H2O14药物化学消化系统药物临床用途临床用途oCimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡主要用于治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发预防溃疡复发.o对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.o中断后复发率高中断后复发率高,需维持治疗需维持治疗.o与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用产生雌激素

10、样副作用o长期应用产生男性乳腺发育和阳痿长期应用产生男性乳腺发育和阳痿,妇女溢妇女溢乳乳.o咪唑环与咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性酶结合可降低酶的活性,为酶抑制为酶抑制剂剂,合并用药时要注意合并用药时要注意.15药物化学消化系统药物盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride21HHCl.NO2SNNNOH化学名化学名:N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类16药物化学消化系统药物理化性质理化性质性状性状:oRanitid

11、ine为类白色至淡黄色结晶性粉末为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭有异臭,味微苦带涩味微苦带涩.o易溶于水易溶于水,极易潮解极易潮解,吸潮后颜色加深吸潮后颜色加深(S、N 氧氧化化).o在氨在氨o基酸溶液中基酸溶液中(注射剂注射剂)稳定稳定鉴别反应鉴别反应:oCimetidine 经灼热经灼热,放出放出H H2 2S S气体气体,使醋酸铅试纸使醋酸铅试纸变黑色变黑色 (含含S)S)17药物化学消化系统药物体内代谢和临床用途体内代谢和临床用途o口服在胃肠道迅速吸收口服在胃肠道迅速吸收,约约50%发生首过效应发生首过效应.肌肌注的生物利用度为注的生物利用度为90%100%.o代谢物代谢物:N-氧化

12、、氧化、S-氧化、氧化、N-去甲基去甲基o口服的口服的30%和肌注的和肌注的70%,在在24小时内以原形小时内以原形药从尿中排泄药从尿中排泄.o第二个上市第二个上市(1983年年)的的H2受体拮抗剂受体拮抗剂.o作用强于西米替丁作用强于西米替丁58倍倍,对胃、十二指肠溃疡疗对胃、十二指肠溃疡疗效高效高,具有速效和长效的特点具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作无抗雄激素样的副作用用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎管炎.18药物化学消化系统药物OSNHNCH3CH3NHNONCH319药物化学消化系统药物NSSNHNCH3CH3NHCH3C

13、HNO2尼尼扎扎替替丁丁NSSNH2NNH2HNNHCH3NCNNNH2SO2NH2 3.组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂-噻唑类噻唑类20药物化学消化系统药物o胍基取代的噻唑环代替了咪唑环胍基取代的噻唑环代替了咪唑环 o磺酰胺基取代的脒基磺酰胺基取代的脒基SNNH2NSNH2NNH2SNH2OO法莫替丁法莫替丁(Famotidine):21药物化学消化系统药物临床用途临床用途o1986年上市年上市o作用作用 强度强度:法莫替丁法莫替丁 雷尼替丁雷尼替丁 西米替西米替丁丁o副作用少副作用少o用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤返流性食管炎、胃泌

14、素瘤.22药物化学消化系统药物NSSNH2NNH2HNHNSO2Br23药物化学消化系统药物4.哌啶甲苯类哌啶甲苯类NONNNNH2CH3NH兰兰替替丁丁罗罗沙沙替替丁丁NHCH2OCH2OH吡吡法法替替丁丁NONHCH2OCH2OCOCH3NO24药物化学消化系统药物5.吡啶类吡啶类NNONHSOOOCH3ONHHNCH3ONN拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类是一新的哌啶甲苯醚类H 受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度作用，口服生

15、物利用度低，但作用时间长。临低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。十二指肠溃疡用胃炎。25药物化学消化系统药物组胺组胺H 受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）26药物化学消化系统药物组胺组胺H 受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）1.氢键键合的极性基团氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲

16、水性质。NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G=氰氰胍胍I I二二氨氨基基硝硝基基乙乙烯烯I II I氨氨磺磺酰酰脒脒I II II INNHONH异异胞胞嘧嘧啶啶I IV VNHNNOOH氨氨硝硝吡吡咯咯V V27药物化学消化系统药物2.药效基团的连接药效基团的连接 含连接链的H 受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H 受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲

17、基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。28药物化学消化系统药物组胺组胺H 受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）Ar

18、GNHNCH3ArGNHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2NHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2SONH2NHNHO2NNHONCH3CH3NSNNH2NH2ABECDF29药物化学消化系统药物结构特点结构特点o碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团碱性基团o含硫四原子链含硫四原子链o平面型的平面型的“硫硫脲基团脲基团”HHHSNNNNNNHHCl.NO2SNNNOHSNNH2NSNH2NNH2SNH2OO30药物化学消化系统药物质子泵抑制剂质子泵抑制剂o质子泵即是质子泵即是H+/K+-ATP酶酶oH+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾使氢离子和钾离

19、子交换离子交换.31药物化学消化系统药物NNHNSNH2NNHNSNS32药物化学消化系统药物第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）CH3NOOCH3OCH3SNNH1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制33药物化学消化系统药物1.奥美拉唑奥美拉唑(Omeprazole):(R,S)-5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑苯并咪唑自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首

20、位HNNOSONO34药物化学消化系统药物理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色结晶白色或类白色结晶o易溶于易溶于DMF,溶于甲醇溶于甲醇,难溶于水难溶于水2.酸碱性酸碱性:o 具弱碱性、弱酸性具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用国外有钠盐供药用)3.稳定性稳定性:o 对光、强酸、对光、强酸、水溶液均不稳定水溶液均不稳定.o 低温避光保存低温避光保存35药物化学消化系统药物作用机制作用机制(前药前药)SulfenamideHNNONSOSEnzymeNNNSOO-H2O +H2OHNNONSOOHH+(slowly)SNHNNHOOONNHNSOOO Omeprazole Spiroder

21、ivate Sulfenic acid奥美拉唑螺环中间体次磺酸次磺酰胺36药物化学消化系统药物合成NOHONOClHNNOSNOHNNOSONOSOCl2NHNSHONaOCH3/MeOHm-Cl-C6H4-COOOH37药物化学消化系统药物体内代谢体内代谢oOmeprazole口服后在十二指肠吸收口服后在十二指肠吸收,可选择性聚集在胃壁细胞可选择性聚集在胃壁细胞o的酸性环境中的酸性环境中,在壁细胞中可存留在壁细胞中可存留24小时小时,作用持久作用持久.o极极低浓度也有药效低浓度也有药效.o体内代谢产物多体内代谢产物多:在肝脏代谢后在肝脏代谢后,产物经肾脏排泄产物经肾脏排泄sulfenamid

22、e38药物化学消化系统药物临床用途临床用途o用于十二指肠溃疡用于十二指肠溃疡o治愈率高治愈率高,速度快速度快,不良反应少不良反应少.o制剂制剂:肠溶衣胶囊肠溶衣胶囊39药物化学消化系统药物不良反应不良反应oOmeprazole因与因与H+/K+-ATP酶形成二酶形成二硫键硫键,为共价结合为共价结合,产生的是不可逆的抑制产生的是不可逆的抑制o称为不可逆质子泵抑制剂称为不可逆质子泵抑制剂o但是若长期抑制胃酸分泌但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈后诱发胃窦反馈机制机制,导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症.长期处于这种状态长期处于这种状态,有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生有可能在胃体中引起内分泌细

23、胞的增生,形形成胃癌成胃癌(有动物实验报道有动物实验报道)o因此因此,在临床上不能长期连续服用在临床上不能长期连续服用.40药物化学消化系统药物2.兰索拉唑兰索拉唑(Lansorprazole):o吡啶环吡啶环4-位位:三氟乙基氧基三氟乙基氧基NNSONOFFFH41药物化学消化系统药物42药物化学消化系统药物临床用途临床用途o抑制胃酸分泌作用强于抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole.o治疗效果类似治疗效果类似.o不良反应相似不良反应相似,不能长期连续服用不能长期连续服用.43药物化学消化系统药物NOCH2CF3CH3SHNNONOCH3OCH3SHNNOOCHF2兰兰索索拉拉唑唑泮泮托托

24、拉拉唑唑44药物化学消化系统药物 雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium45药物化学消化系统药物46药物化学消化系统药物47药物化学消化系统药物三.其它:o枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾o为组成不定的含铋复合物为组成不定的含铋复合物,含铋量为含铋量为35.0%38.5%48药物化学消化系统药物2.止吐药 Antiemtico正常的呕吐是人的本能正常的呕吐是人的本能o频繁而剧烈的呕吐频繁而剧烈的呕吐失水、电解质紊乱、酸失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍碱平衡失调、营养障碍发生食管喷门粘膜发生食管喷门粘膜裂伤裂伤o对于某些疾病、妊娠、癌症病人的放射治疗对于某些疾病、妊娠、癌症病人的

25、放射治疗和药物治疗引起的呕吐和药物治疗引起的呕吐,必需进行对症治疗必需进行对症治疗49药物化学消化系统药物 50药物化学消化系统药物一一.5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂o5-羟色胺羟色胺(5-HT)是一种神经递质是一种神经递质,也是一也是一种自身活性物质种自身活性物质,具有多种生理功能具有多种生理功能.o发现发现5-HT受体有多种亚型受体有多种亚型:5-HT1受体、受体、5-HT2受体、受体、5-HT3受体受体51药物化学消化系统药物发现与开发发现与开发HNNNON格拉司琼NHNH2HO吲哚环5-羟基色胺5-HTNONN昂丹司琼ClH2NONNOH化疗呕吐多巴胺受体D25-HT3受体拮抗剂受体

26、拮抗剂氧氯普胺氧氯普胺NOOOOHH去甲可卡因52药物化学消化系统药物苯甲酰胺基ClH2NONNOH甲氧氯普胺改变侧链或苯环上的取代基HClH2NOONN氯波必利H2O.HFONONOOClNH2西沙必利53药物化学消化系统药物具有抗精神病作用的曼尼希碱具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 帕洛司琼帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron54药物化学消化系统药物 托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿扎司琼阿扎司琼 tropisetr

27、on alosetron azasetron tropisetron alosetron azasetron9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）55药物化学消化系统药物。(antiemetics)56药物化学消化系统药物临床用途临床用途oOndansetron是高效、高选择性的是高效、高选择性的5-HT3受体拮抗受体拮抗剂剂.1990年在法国和英国上市年在法国和英国上市.o癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的5-HT释放释放,通过与通过与

28、5-HT3受体结合受体结合,引起迷走神经兴奋引起迷走神经兴奋,导致呕吐反射导致呕吐反射o而而5-HT3受体拮抗剂则可以对抗此过程用于治疗癌症病受体拮抗剂则可以对抗此过程用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状人的恶心呕吐症状,辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗.o用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐.o止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%.o为锥体外系副作用为锥体外系副作用,毒副作用极小毒副作用极小.o对对5-HT1、5-HT2、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、肽、GABA等受体无拮抗作用等受体无拮抗作用

29、.57药物化学消化系统药物58药物化学消化系统药物2.格拉司琼格拉司琼(Granisetron):o苯并吡唑环苯并吡唑环o甲酰胺甲酰胺o类似莨菪烷结构类似莨菪烷结构NNNONH59药物化学消化系统药物临床用途临床用途o格拉司琼也是格拉司琼也是5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂.1991年年上市上市.o有效剂量小有效剂量小,半衰期较长半衰期较长,每日仅需注射一次每日仅需注射一次.o合成较困难合成较困难.60药物化学消化系统药物3.氯波必利氯波必利(Clebopride):o苯甲酰胺类苯甲酰胺类o5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂ClH2NOONNH61药物化学消化系统药物二.其它止吐药:o抗乙酰胆碱受体

30、止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 (盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多)o抗组胺抗组胺H1受体止吐药受体止吐药 (马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪)62药物化学消化系统药物二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）63药物化学消化系统药物64药物化学消化系统药物 65药物化学消化系统药物 阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%60%65%65%。主要在肝脏经。主要在肝脏经CYP3A4CYP3A4代谢，代谢，少部分是由少部分是由CYP1A2CYP1A2和和CYP2C19CYP2C19代

31、谢。代谢时首先发生代谢。代谢时首先发生zaozi002zaozi002嗪环氮原子的脱烷嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而基化反应，进而zaozi002zaozi002嗪环被氧化为嗪环被氧化为5 5位酮基代谢物。位酮基代谢物。阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP3A4CYP3A4的中度抑制剂，会增加经的中度抑制剂，会增加经CYP3A4CYP3A4代谢药物的血药浓度，代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春赛、紫杉醇、依托泊苷、伊

32、立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。碱、长春新碱等并用要注意。阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP2C9CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。66药物化学消化系统药物 67药物化学消化系统药物盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多:o盐酸地芬尼多是盐酸地芬尼多是抗乙酰胆碱受体抗乙酰胆碱受体止吐药止吐药.o可改善椎底动脉供血不足可改善椎底动脉供血不足,对前庭神经系统有调节作对前庭神经系统有调节作用用o对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗

33、作用对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用o有止吐和抑制眼球震颠作用有止吐和抑制眼球震颠作用o可用于可用于晕动病晕动病o副作用小副作用小,在抗晕和止吐的同时在抗晕和止吐的同时,无抗组胺、镇静及无抗组胺、镇静及麻醉强化等作用麻醉强化等作用OHN.HCl68药物化学消化系统药物3.促动力药促动力药Prokineticso促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物物o临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病,如如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等阻等69药物化学消化系统药物o常用药物常用药物:o

34、甲氧氯普胺甲氧氯普胺(多巴胺多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂)o多潘立酮多潘立酮(外周性多巴胺外周性多巴胺D2受体拮受体拮抗剂抗剂)o西沙必利西沙必利(可能是激活了可能是激活了5-HT4受受体体)o红霉素红霉素(抗生素类抗生素类)70药物化学消化系统药物一一.西沙必利西沙必利(Cisapride):FONONOOClNH2H.H2O71药物化学消化系统药物临床用途临床用途oCisapride可选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆可选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱的释放碱的释放,通过胆碱能神经系统起作用通过胆碱能神经系统起作用,促进食管、促进食管、胃、肠道的运动胃、肠道的运动.oCisapride 的作

35、用可能是激活了的作用可能是激活了5-HT4受体受体.oCisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效对绝大多数类型的胃轻瘫有效,对反流对反流病有效病有效.oCisapride广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病的疾病.o有致心律失常的副作用有致心律失常的副作用.72药物化学消化系统药物临床用途临床用途oMetoclopramide为中枢性和外周性多巴胺为中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂.oMetoclopramide具有促动力作用和止吐作用具有促动力作用和止吐作用.o于于20世纪世纪60年代上市年代上市,为第一个用于临床的促动力药为第一个用于临床的促

36、动力药.oMetoclopramide临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率性胃轻瘫的胃排空速率,对非溃疡性消化不良有效对非溃疡性消化不良有效oMetoclopramide大剂量用于止吐大剂量用于止吐.o现发现多巴胺现发现多巴胺D2受体和受体和5-HT3受体的分布相似受体的分布相似o大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际上起着受体拮抗剂实际上起着5-HT3受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用o有中枢神经系统的副作用有中枢神经系统的副作用(嗜睡等嗜睡等)74药物化学消化系统药物三三.多潘立酮多潘立酮(Domperidone):o吗丁啉吗丁啉H

37、NNONNONClH 75药物化学消化系统药物临床用途临床用途oDomperidone 为外周性多巴胺为外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂.oDomperidone促进上胃肠道的蠕动促进上胃肠道的蠕动,使张力恢复使张力恢复正常正常,促进胃排空促进胃排空,增加胃窦和十二指肠的运动增加胃窦和十二指肠的运动,协协调幽门的收缩调幽门的收缩,也能增强食道的蠕动和食道下端括也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力约肌的张力.对小肠和结肠平滑肌无作用对小肠和结肠平滑肌无作用.o临床治疗适应症与临床治疗适应症与Metoclopramide相似相似.用于用于促进胃动力和止吐促进胃动力和止吐.76药物化学消化系

38、统药物77药物化学消化系统药物 盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D 受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D 受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。78药物化学消化系统药物79药物化学消化系统药物80药物化学消化系统药物 81药物化学消化系统药物 82药物化学消化系统药物83药物化学消化系统药物84药物化学消化系统药物85药物化学消化系统药物86药物化学消化系统药物。87药物化学消化系统药物o4.肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseaseso自学88药物化学消化系统药物