药物化学抑制中枢神经系统的药物课件.ppt

1、抑制中枢神经系统的药物抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药镇静催眠药、抗癫痫药和和精神障碍治疗药精神障碍治疗药Sedative-hypnotics,Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics 第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮苯二氮卓卓类类药物药物 Benzodiazepines2.巴比妥类

2、药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines1)发展及结构类型发展及结构类型2)构效关系构效关系3)作用机制作用机制4)体内代谢体内代谢5)理化通性理化通性6)代表药物：地西泮代表药物：地西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 1960年代以来发展起来的，具有年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合

3、而成的苯二氮卓 母核。母核。654321NNO1234567891).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（是本类中第一个用于临床的药物（60年），副年），副作用小，其发现纯属偶然作用小，其发现纯属偶然NONXR2R1NNClNHCH3OXNNR2R1O目标产物目标产物误认产物误认产物1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 经构效关系研究，得到地西泮经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定（又名安定Valium），及）

4、，及一系列同型药物一系列同型药物NNClNHCH3ONNClCH3OR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮 NNR4R1XR2R31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲

5、合力，作用增强性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑TriazolamNNNNClR2R11).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强短，碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑LoprazolamNNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在4,5位上拼合四氢位上拼合四氢噁噁唑环，得生物前

6、体唑环，得生物前体药物药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑BrotizolamNNClH3CSRNN苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物

7、的结构类型CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN123456R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 A环环7位引入吸电子取代基，活位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为性增强，顺序为NO2CF3BrCl在在6、8或或9位引入这些取代位引入这些取代基则活性降低基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降其他芳杂环活性下降NNOABC1234567891234562).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药

8、物的构效关系B环（环（1）是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入上可以引入甲基、二乙胺乙基、甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，代，或变为甲胺基，活性下降活性下降NNOABC1234567891234562).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 B环（环（2）3位引入羟基使毒性下位引入羟基使毒性下降降 4,5位双键饱和，活性位双键饱和，活性下降下降 5位苯环专属性很高，位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降代以其他基团则活性降低低 1,2位或位或4,5位拼合杂位拼合杂环可提高活性环可提高活性NNOABC1234

9、567891234562).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、3或或4位，均使活性降位，均使活性降低低NNOABC1234567891234562).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 3位手性位手性中心与中心与B环构象，对映体活环构象，对映体活性强弱，假平伏键性强弱，假平伏键NNClCH3OHHNNClCH3OHHabSedative-hypnotics,Antiepileptics and Psycho

10、therapeutic Drugs母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2巴比妥类药物 Barbiturates小发作Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim个七元亚胺内酰胺环巴比妥类药物 Barbiturates脂水分配系数对药物作用的影响（1）3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）吩噻嗪类 Phenothiazines非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants甲苯比妥 Mephobarbital苯二氮卓类药物的结构类型及构效

11、关系 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性苯二氮卓受体与GABA受体复合一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）ClFBrNO2CF3H3).苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸氨基丁酸（GABA），作用于），作用于GABA受体（配体依受体（配体依赖性赖性Cl-通道），使与其偶联的通道），使与其偶联的Cl-通道开通道开放增多，放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与苯二氮

12、卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进促进GABA与其受体的结合，使与其受体的结合，使Cl-通道开通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。苯二氮卓受体拮抗剂苯二氮卓受体拮抗剂 用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除NNNOFCH3OCH3O氟马西尼氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性单独使用无活性4).苯二氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢NNHNHOHOHClOHNNClOCH3OHOCO5).苯二氮卓类药物的理化通性苯二氮卓类

13、药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解NNCH3ClOH+H+OH-NNHCH3ClCOOHCNHCH3ClO+H2NCH2COOHCNCH3COH2NClO6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性NNOCH3ClChemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-ph

14、enyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one NNOCH3Cl1234567893H-or 1H-1,4-Benzodiazepine54321NNNN1234554321NN1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线的合成路线+NNCH3OClCH3OH(CH2)6N4 HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe,HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6

15、H5(CH3)2SO4ONClNNNN选择性作用于中枢苯二氮卓受体选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型亚型BZR1的催眠药的催眠药NNCH3N(CH3)2OCH3COOHCCOHCOOHHHOH1/2唑吡坦唑吡坦 Zolpidem镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类苯二氮卓类药物药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates1)结构结构2)分类分类3)理化通性理化通性4)构效关系构效关系5)体内代谢体内代谢6)代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴

16、比妥1).巴比妥类药物的结构巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 BarbituratesNHNOOOR1R2R3NHHNOOO1234562).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 NHNOOXR1R2R32).巴比妥类药物的分类（

17、巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 NHNOOXR1R2R32).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药

18、给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 CH(CH2)2CH3CH3CH(CH2)2CH3CH3NHNOOXR1R2R32).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H-S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 CH(CH2)2CH3CH3NHN

19、OOXR1R2R33).巴比妥类药物的理化通性巴比妥类药物的理化通性 互变异构性互变异构性 酸性酸性 易水解性易水解性巴比妥类药物的互变异构巴比妥类药物的互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim TrilactimNNHOOHOHNNOOHOHNNHOOOHHNNHOOONHONOH巴比妥类药物的酸性巴比妥类药物的酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、数目。未取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。

20、双取代都具强酸性。5,5-双双取代呈弱酸性取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。溶液。NHNR2OOONaR1or NaCO3NaOHNHHNOR2OOR1巴比妥类药物的不稳定性巴比妥类药物的不稳定性 易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pH及温及温度。随度。随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速CHCOONa +NH3R2R1CHCONHCONH2 +NaHCO3R2R1pH 8.5-10NHNR2OOONaR1+CO24).巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系

21、 酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效脂水分配系数对药物作用的影响（脂水分

22、配系数对药物作用的影响（1）lgP值值2.0的药物，易于透过血脑屏障的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为基的碳原子总数为4 10，最好，最好7 8 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 引入卤素，增强作用；引入引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用等，作用丧失丧失脂水分配系数对药物作用的影响（脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N

23、上均引入烷基，则转为惊厥作用上均引入烷基，则转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入入CNS快，起效快；同时也易于再分布快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低三硫代物，则作用降低或消失或消失5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）NHHNOCH3CHCH2CHCH2=CHCH2CH3OOOHNHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OONHHNOHOO

24、CCH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（2）NHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2OHOHNHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2ONHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）NHHNOCH3CH2OOHONHHNOCH3CH2OO4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作

25、用的影响（4）酶促水解开环酶促水解开环R1CR2CONH2CONH2R1CHCONHCONH2R2baNHHNOR2OOR14).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫脱硫NHHNSOOCH3CH2CH2CHC2H5CH3NHHNOOOCH3CH2CH2CHC2H5CH34).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N脱烃基脱烃基+RCHONHNOC2H5C6H5OOHNHNOC2H5C6H5OOCHOHRNHNOC2H5C6H5OOCH2R巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制 疗效确实，生产简便，疗效确实，生产简便

26、，悠久悠久 停药反跳停药反跳 成瘾性成瘾性 肝酶诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性 过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类苯二氮卓类药物药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（1）醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 喹唑酮类喹唑酮类OHOHClClClCH2OHClClCl3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质内源性促睡眠物质 促睡眠肽促睡眠肽 Delta sl

27、eep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素褪黑素 MelatoninNHCH3OCH2CH2NHCCH3O 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型1,2-Dihydro-3H-7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl哌普嗪 Pipotiazine癫痫持续状态，咪达唑仑 Midazolam戊巴比妥Pentobarbital其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降8、抗精神病药新进展降低毒副作用（1）其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环

28、状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强苯二氮卓类药物的代表药物选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and DibenzoxazepinesCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics 第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics1

29、.巴比妥巴比妥类类及其同型物及其同型物2.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类5.脂肪羧酸类脂肪羧酸类6.氨基酸类氨基酸类7.其它类型其它类型1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年NHHNOC2H5C6H5OONHNOC2H5C6H5OOCH3NHNOC2H5C2H5OOCH31、巴比妥类及其同

30、型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广NHHNOC2H5C6H5OONHHNC2H5C6H5OO2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防

31、发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年NHNHC6H5C6H5OO(ONa)NNHC2H5C6H5OOCH3NNHC6H5OOC2H5H2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大NOCH3CH3OOCH3NO

32、C2H5CH3OOCH32、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年 小发作首选小发作首选NC6H5OOCH3NCH3C6H5OOCH3NHCH3C2H5OO2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年NHH2NC6H5OO结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物

33、巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥胺Ethosuximide开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲PhenacemideXHNR1R2OONH2CH2ONHNHO3、苯二氮卓类抗癫痫药、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam

34、难治性癫痫难治性癫痫氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态，癫痫持续状态，咪达唑仑咪达唑仑 MidazolamNNClCH3OONNR4R1OR2R34、二苯并氮杂卓类抗癫痫药、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性NNH2OONNH2O5、脂肪羧酸类抗癫痫药、脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊

35、酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度CH3CH2CH2CHCONH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOONaCH3CH2CH26、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（1）GABA体内生物合成及代谢体内生物合成及代谢GABA aminotransferaseGlutamic acid decarboxylaseSuccinic acid semialdehyde Aminobutyric acid,GABA Glutamic acidHCCH2CH2COOHOH2NCH2CH2CH2COOHHOO

36、CCHCH2CH2COOHNH26、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（2）拟拟GABA药物药物卤加比卤加比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调H2NCH2CH2COOHFOHCClNCH2CH2CH2CONH2Halogabide的脑内代谢的脑内代谢OHFClNNH2OOHFClNOHOH2NNH2OH2NOHOSL751026、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨基转移酶抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫H2C CHCHC

37、H2CH2COOHNH27、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（1）托吡酯 Topiramate拉莫三嗪 Lamotrigine非氨酯 FelbamateONH2OH2NOOClClNNNNH2NH2OOOCH3CH3OOOSNH2OOCH3CH3GABA再摄取抑制剂再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基酸释放抑制兴奋性氨基酸释放7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（2）胡椒碱 Piperine抗痫灵 AntiepilepsirineOOCH=CHCH=CHCONOOCH=CHCON抗癫痫药的临床应用抗癫痫药的临床应用Myoclonic SeizuresPartial Seizures andGen

38、eralizedTonic-clonicSeizures AbsencesPBVBzdCS,OB,H,PB=BarbituratesBzd=BenzodiazepinesC=CarbamazepineH=HydantoinsO=OxazolidinedionesP=PrimidonePB=PhenobarbitalS=SuccinimidesV=Sodium valproate 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics 第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic D

39、rugs发展发展 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式通过正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一

40、个抗抑郁药烟肼成为现代第一个抗抑郁药发展发展 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年年Carlson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再摄取抑羟色胺再摄取抑制剂，制剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名年全球最畅销药品第二名 1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市批准氯丙嗪正式上市 1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱摇钱树树”1960年利眠宁上市，前所未有的成功年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广

41、泛的处方药为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精（抗精神分裂症药神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs一、抗精神病药一、抗精

42、神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1.吩噻嗪类吩噻嗪类 Phenothiazines2.噻吨类噻吨类 Thioxanthenes3.丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）5.苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮二苯并氮杂卓类和

43、二苯并氧氮卓类卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones1、吩噻嗪类、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药抗精神病药1)、结构及作用、结构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内代谢、体内代谢4)、稳定性、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪、代表药物：盐酸氯丙嗪1)、吩噻嗪类药物的结构及作用、吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物NSCH2CH2CH2R1R2

44、10987654321NSCH2CHN(CH3)2CH3药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐NSCH2CH2CH2R1R2109876543212)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（2）烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特个碳原子是基本结构特征征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失任何碳链的延长或缩短都将导

45、致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强链的作用较强NSCH2CH2CH2R1R2109876543212)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（3）吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代等取代母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类取代，衍生出噻吨类NSCH2CH2CH2R1R210987654

46、321 与多巴胺受体之间以与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应三点相互适应 立体专属性：立体专属性：B区区 C区区 A区区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体右旋体与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：CBANNCH3CH2CCH2NXSHR C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度位取代基通过诱导效应影响环系的电子密

47、度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应CBANNCH3CH2CCH2NXSHR3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）(CH2)3NCH3OH(CH2)3NH2(CH2)3NCH3HNSClHO2SONSClCH3ONSClHONSCH2CH2COOHClNHSClNSClOHONSClOONSC

48、lONS(CH2)3N(CH3)2Cl5)、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应可致病人光化毒反应h NSRClH2ONSROH+HClNSR+Cl蛋白质过敏反应H2Oh 2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨 Flu

49、penthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇 ZuclopenthixolClSCHCH2CH2RXNNCH3NNCH2CH2OHNNCH2CH2OH2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（2）几何异构体：几何异构体：侧链与母核侧链与母核2位取代基同边者为位取代基同边者为Z型（型（cis-isomer），反之为），反之为E型（型（trans-isomer）活性一般活性一般 cis transSCHCH2CH2RX3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名R1R2氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多溴哌利多

50、 BromoperidolOH三氟哌多三氟哌多 TrifluperidolOHFC(CH2)3ONR1R2ClBrCF33、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（2）药名药名R1R2苯哌利多苯哌利多 BenperidolH替米哌隆替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆匹泮哌隆 PipamperoneCONH2FC(CH2)3ONR1R2NNHONNHON3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（3）NHNOFC(CH2)3ON螺哌酮 Spiperone3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精