药物化学中枢神经系统药物培训课件.ppt

1、药物化药物化学中枢学中枢神经系神经系统药物统药物镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6v镇静药镇静药 可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静、安宁的药物。神过度兴奋受到抑制，变为平静、安宁的药物。v催眠药催眠药 能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。眠状态的药物。v两者并无明确界限，而只有量的差别两者并无明确界限，而只有量的差别 一般小剂量一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引

2、起睡眠。时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简简 介介 分分 类类第一代：第一代：巴比妥类巴比妥类 苯巴比妥、硫喷妥钠等苯巴比妥、硫喷妥钠等第二代：第二代：苯二氮卓类苯二氮卓类(BDZ)地西泮、奥沙西泮等地西泮、奥沙西泮等第三代：第三代：非苯二氮卓非苯二氮卓GABAA受体激动剂受体激动剂 唑吡坦等唑吡坦等一、苯二氮卓类药物的发现历史一、苯二氮卓类药物的发现历史代表药物：代表药物：地西泮地西泮-偶然获得的创新药物偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉喹唑啉N-氧化物氧化物 氯氮卓氯氮卓 地西泮地西泮(Roche的目标化合物的目标化合物)(反应的主要产物无活性反应的主要

3、产物无活性)(反应的副产物有活性反应的副产物有活性)(结构简化产物结构简化产物)脒基氮氧化二、苯二氮卓类结构和作用机制二、苯二氮卓类结构和作用机制结构特点：结构特点：苯二氮体系苯二氮体系-苯环和苯环和七元亚胺内酰胺环并七元亚胺内酰胺环并合的母核合的母核 作用机制作用机制-氨基丁酸氨基丁酸 A型受体型受体(GABAA)激动剂激动剂BDZ+BDZ结合位点结合位点GABA更易与更易与GABAA结合结合Cl-通道通道开放频率增加开放频率增加Cl-内流，突触后膜内流，突触后膜超极化超极化中枢抑制中枢抑制NNClOH3C地西泮地西泮 Diazepanm125471-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯氯-1,3

4、-二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-酮酮 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one地西泮的水解特点地西泮的水解特点1,2位的酰胺键位的酰胺键和和4,5位的亚胺键位的亚胺键，在酸性条件下两者都容，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；易发生水解开环反应；4,5位开环是位开环是可逆可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，在胃酸作用下，4,5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的位水解开环，开环化合物进

5、入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，肠道，又闭环形成原药。因此，4,5位间开环，不影响药物的位间开环，不影响药物的生物利用度生物利用度。地西泮的体内代谢过程地西泮的体内代谢过程代谢途径发现新药代谢途径发现新药C-3位羟基化生成位羟基化生成替马西泮替马西泮；N去甲基生成去甲地西泮，继而去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成位羟基化生成奥奥沙西泮沙西泮；替马西泮和奥沙西泮均为替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物活性代谢物，且副作用小，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。已广泛用于临床。NNClOH3COHNHN

6、ClOOH 苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系以长链烃基取代，可延以长链烃基取代，可延长作用长作用时间；时间；1,2位并入位并入三唑环三唑环，增强药物与受，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环是是活性必需结构；活性必需结构；4,5位双键饱和位双键饱和后体后体外活性降低，外活性降低，体内活体内活性不变性不变；骈入四氢唑骈入四氢唑环环，增加镇静和抗抑，增加镇静和抗抑郁作用。郁作用。5位为苯基取代位为苯基取代，专，专属性很强，若以其他属性很强，若以其他基团替代，活性降低；基团替代，活性降低；在苯基在苯基

7、2位引入吸电位引入吸电子基团，如子基团，如F，可明，可明显增强活性。显增强活性。7位引入吸电子基团位引入吸电子基团，如如NO2，可明显增强，可明显增强活性；当活性；当A环被其他芳环被其他芳杂环，如杂环，如噻吩噻吩、吡啶、吡啶等取代，仍有较好的等取代，仍有较好的生理活性。生理活性。1.吡咯酮类吡咯酮类佐匹克隆佐匹克隆 zopiclone第一个非苯二氮卓类第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂无成瘾性和耐受性无成瘾性和耐受性“第三代催眠药第三代催眠药”二、非苯二氮卓类、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂二、非苯二氮卓类二、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂2.咪唑并吡啶类

8、咪唑并吡啶类唑吡坦唑吡坦 zolpidem目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性性 二、非苯二氮卓类二、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂3.吡唑并嘧啶类吡唑并嘧啶类扎来普隆扎来普隆 zaleplon镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性副作用较小，没有精神依赖性三、巴比妥类药物三、巴比妥类药物1、结构特点：、结构特点：环丙二酰脲环丙二酰脲(巴比妥酸巴比妥酸)衍生物衍

9、生物5位被位被双取代双取代NHOOOR1R2HN1352、巴比妥类药物的作用机制、巴比妥类药物的作用机制-氨基丁酸氨基丁酸 A型受体型受体(GABAA)激动剂激动剂巴比妥类与巴比妥类与BDZ的的 结合位置不同结合位置不同临床应用临床应用治疗癫痫治疗癫痫麻醉药麻醉药催眠药催眠药巴比妥类巴比妥类+巴比妥结合位点巴比妥结合位点GABA更易与更易与GABAA结合结合Cl-通道通道开放时间增加开放时间增加Cl-内流，突触后膜内流，突触后膜超极化超极化中枢抑制中枢抑制4、巴比妥类药物的构效关系、巴比妥类药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用当当5位的位的两个氢被取代两个氢被取代后才呈现

10、活性，活性与两后才呈现活性，活性与两个取代基碳原子总数密切相关：个取代基碳原子总数密切相关：总数为总数为4，出现镇静催眠作用；，出现镇静催眠作用；总数为总数为7-8，作用最强；，作用最强；超过超过10，产生，产生惊厥惊厥的毒副作用的毒副作用NHOOOR1R2HN135临床常用的临床常用的巴比妥巴比妥类药物类药物长时效长时效中时效中时效超短时效超短时效短时效短时效5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮嘧啶三酮 5-ethyl-5-(3-methyl butyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 异戊巴比妥异戊巴比妥A

11、mobarbital 1246癫痫癫痫 一种阵发性的暂时的一种阵发性的暂时的大脑功能失大脑功能失调综合症调综合症 机制机制 由于大脑局部病灶神经元由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散引起脑功能异常。并向周围扩散引起脑功能异常。特点特点 突发性、暂时性和反复发突发性、暂时性和反复发作作 发病率较高发病率较高(5)仅次于脑卒中的第二大常见中枢仅次于脑卒中的第二大常见中枢神经系统疾病神经系统疾病癫痫的分类癫痫的分类 大发作大发作(全身性发作全身性发作)突然意识丧失，继之先强直后阵挛性突然意识丧失，继之先强直后阵挛性痉挛。痉挛。小发作小发作 失神性

12、发作失神性发作(1 min)癫痫持续状态癫痫持续状态 持续超过持续超过30分钟分钟(危及生命危及生命)抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类根据化学结构分为根据化学结构分为酰脲类酰脲类苯二氮卓类苯二氮卓类二苯并氮杂二苯并氮杂卓卓类类GABA衍生物衍生物脂肪羧酸类脂肪羧酸类其他类其他类 一、酰脲类一、酰脲类巴比妥类巴比妥类乙内酰脲类乙内酰脲类丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类噁唑烷酮类噁唑烷酮类一、酰脲类一、酰脲类巴比妥类巴比妥类 苯巴比妥苯巴比妥 最早用。治疗癫痫大发作大发作和局限性发作局限性发作的重要药物 甲苯比妥甲苯比妥 亲脂性增加、作用时间延作用时间延长长 扑米酮扑米酮 对大发作大发作和精神运动性发精神运动

13、性发作作疗效较好，对局限性发局限性发作作也有一定疗效。前药前药 在体内代谢成为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺活性活性 苯妥英钠苯妥英钠 治疗癫痫大发作和局限性发作治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药的首选药，对小发作无效对小发作无效 机理：机理：阻断阻断Na+通道通道 治疗指数低，治疗指数低，毒性大毒性大，致畸，致畸 代谢特点代谢特点“饱和动力学饱和动力学”肝酶的肝酶的强诱导剂强诱导剂 乙苯妥英乙苯妥英 作用弱，毒性很小作用弱，毒性很小 磷苯妥英磷苯妥英 水溶性前药水溶性前药一、酰脲类一、酰脲类乙内酰脲类乙内酰脲类苯妥英钠苯妥英钠5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐 5,5-d

14、iphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium1v 钠盐具有吸湿性钠盐具有吸湿性v 空气中空气中 易吸收易吸收CO2，析出苯妥英，析出苯妥英 水溶液呈碱性水溶液呈碱性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3吸湿性和酸性：吸湿性和酸性：1、苯妥英钠的性质、苯妥英钠的性质v 水解水解（环状酰脲结构）（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸，最后生成，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNHOOHNOO

15、HONH2NH2OOH+NH3NaOH水解性：水解性：v 主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢 v 具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应减慢，并易产生毒性反应v 约约20%以原形由尿排出以原形由尿排出v 主要代谢产物为主要代谢产物为无活性无活性的的5-(4-羟苯羟苯)-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外与葡萄糖醛酸结合排出体外 体内代谢：体内代谢：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类镇静

16、催眠药，也用于治疗癫痫镇静催眠药，也用于治疗癫痫常用药物：常用药物：地西泮、地西泮、氯硝西泮氯硝西泮、氯巴占氯巴占等等多用于长期治疗癫痫多用于长期治疗癫痫静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药静脉注射地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类卡马西平卡马西平 治疗其它药物难以控制的各类癫痫，治疗其它药物难以控制的各类癫痫，精神运动性精神运动性发作的首选药发作的首选药。但对失神性发作无效。但对失神性发作无效。奥卡西平奥卡西平 作用与卡马西平相似，作用与卡马西平相似，毒副作用小毒副作用小。101NONH2卡马西平卡马西平Carbamazepine 2个苯环与氮杂环骈合而

17、成的个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类化化合物合物 二个苯环通过烯键相连形成二个苯环通过烯键相连形成共轭共轭体系体系 具有具有尿素尿素的结构的结构在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境保存时，药效将至在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境保存时，药效将至原来的原来的1/3。生成二水合物，表面硬化，使溶解和吸收困难。生成二水合物，表面硬化，使溶解和吸收困难。避光保存避光保存NNH2OOoxcarbazepine奥卡西平奥卡西平10NONH2四、四、GABA衍生物衍生物设计原理设计原理 癫痫发作原因之一是癫痫发作原因之一是GABA（抑制性神经递质）系统系统失调失调，尤其是含量过低，尤

18、其是含量过低。GABA被被GABA转氨酶代转氨酶代谢失活，因此设计谢失活，因此设计GABA类似物可以类似物可以与与GABA转氨转氨酶结合，抑制其活性酶结合，抑制其活性；也可也可直接模拟直接模拟GABA，与，与受体结合而发挥作用受体结合而发挥作用。四、四、GABA衍生物衍生物普洛加胺普洛加胺 GABA前体药物前体药物 设计二苯甲叉基侧链可以增加设计二苯甲叉基侧链可以增加亲脂性亲脂性加巴喷丁加巴喷丁 对大发作、部分性发作有效，对大发作、部分性发作有效，通常与其它药物联用且无相加通常与其它药物联用且无相加副作用。副作用。氨己烯酸氨己烯酸 GABA转氨酶不可逆抑制剂转氨酶不可逆抑制剂 安全性高，用于严

19、重癫痫患儿安全性高，用于严重癫痫患儿普洛加胺普洛加胺普洛加胺为载体联结前药：由一个活性药物（原药）普洛加胺为载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药内经酶水解释放出原药 结构中二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入结构中二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用及进一步代谢而发挥作用 4-(4-氯苯基氯苯基)（5-氟氟-2-羟基羟基苯基）甲叉基苯基）甲叉基 氨基氨基 丁酰胺丁酰胺4-(4-chl

20、orophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene amino butanamide精神失常精神失常 包括包括精神分裂精神分裂、躁狂躁狂、抑郁抑郁、焦虑焦虑抗精神失常药抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物，是用来治疗精神疾病的一类药物，包括：包括：抗精神病药抗精神病药 治疗精神分裂症治疗精神分裂症抗抑郁药抗抑郁药 治疗抑郁症，缓解抑郁状态治疗抑郁症，缓解抑郁状态抗焦虑药抗焦虑药 消除神经官能症的焦虑症状消除神经官能症的焦虑症状抗躁狂药抗躁狂药 改善情绪高涨、易激怒等症状改善情绪高涨、易激怒等症状精神失常及治疗药物概述精神失常及治疗药物概述精神病(精神

21、分裂症)发病机制精神分裂症的发病机制精神分裂症的发病机制 机制机制 精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内多巴胺多巴胺(dopamine,DA，兴奋性神经递质，兴奋性神经递质)功能异常有关功能异常有关：多巴胺神经系统多巴胺神经系统功能亢进功能亢进多巴胺多巴胺过多过多或多巴胺或多巴胺受体过敏受体过敏 抗精神病药能阻断中脑抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DA受体，减低受体，减低DA功能功能。经典抗精神病药经典抗精神病药 具有阻断具有阻断DA受体作用，但必然出现运受体作用，但必然出现运动功能障碍的锥体外系副作用动功能障碍的锥体外系副作用(包括急性肌张

22、力障碍，即包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤硬，以及意识、记忆功能的明显损伤)。非典型性抗精神病药非典型性抗精神病药 能特异性作用于中脑皮层的多巴能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。用。锥体外系是人体运动系统的组锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要功能是调节肌成部分，其主要功能是调节肌张力

23、、肌肉的协调运动与平衡张力、肌肉的协调运动与平衡.调控姿势反射和运动功能调控姿势反射和运动功能.锥体系是大脑皮层下行控制躯体锥体系是大脑皮层下行控制躯体运动的最直接路径。主要是管理运动的最直接路径。主要是管理骨骼肌的随意运动。骨骼肌的随意运动。调控精神活调控精神活动动(认知、意识、情绪、感情认知、意识、情绪、感情)精神病(精神分裂症)发病机制抗精神病药的一般特点 抗精神病药可以在抗精神病药可以在不影响意识清醒不影响意识清醒的条件下，对重症的条件下，对重症精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。幻觉及妄想等症状。用于治疗用于治

24、疗精神分裂症精神分裂症、器质性精神病器质性精神病及及躁狂躁狂-抑郁症抑郁症的躁狂期的躁狂期。具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静作用作用 抗精神病作用抗精神病作用不是通过镇静不是通过镇静，而是药物的选择性对抗，而是药物的选择性对抗和治疗作用和治疗作用 长期应用一般无长期应用一般无成瘾性成瘾性按化学结构分类按化学结构分类吩噻嗪类吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类丁酰苯类 二苯氮卓类二苯氮卓类取代苯甲酰胺类取代苯甲酰胺类 一、吩噻嗪类发现和发展：发现和发展：20世纪世纪40年代年代SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更

25、易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪异丙嗪(非那根非那根)抗过敏药，抑制中抗过敏药，抑制中枢作用枢作用NS ClN.HClN,N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐 2-chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanamine hydrochloride盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪chlorpromazine hydrochloride1910引起分子的不对称性引起分子的不对称性顺式：顺式：Cl与与N取代基在同侧取代基在同侧顺式构象与多巴胺构象类似顺式构象与

26、多巴胺构象类似，有利于与多巴胺受体的作用，有利于与多巴胺受体的作用。无氯取代则失去抗精神病作用无氯取代则失去抗精神病作用2位的氯原子的作用位的氯原子的作用 多方面的药理作用，多方面的药理作用，安定作用较强安定作用较强 治疗治疗精神分裂症精神分裂症和和躁狂症躁狂症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生能损害运动功能，产生锥体外系副作用锥体外系副作用。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动

27、作怪异等。吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。氯丙嗪的临床应用氯丙嗪的临床应用53体内代谢体内代谢v在肝脏经在肝脏经 微粒体药物代谢酶氧化微粒体药物代谢酶氧化 v体内代谢极体内代谢极 复杂复杂 在尿中存在在尿中存在20多种代谢物多种代谢物 可检测的代谢物有可检测的代谢物有100多种多种 vN-氧化、硫原子氧化，苯环的羟基化，侧链去氧化、硫原子氧化，苯环的羟基化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等甲基和侧链的氧化等代谢过程代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的

28、氧化苯环的羟基化苯环的羟基化硫原子氧化硫原子氧化Ullmann氮烃化反应吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系 2位取代能增强活性；位取代能增强活性；1、3、4位取代则活性降低。位取代则活性降低。2位取代位取代基的作用强度与其吸电子性能基的作用强度与其吸电子性能成正比成正比，其抗精神病活性是，其抗精神病活性是CF3ClCOCH3吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔相隔3个碳原子个碳原子是吩噻嗪类抗精神病是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征。任何碳链的延药的基本结构特征。任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。减弱或消失

29、。环上取代基的位置和性质与抗环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性和强度均有精神病作用的活性和强度均有密切关系。密切关系。侧链末端的碱性基团常侧链末端的碱性基团常为为叔胺叔胺，可为，可为直链的二直链的二甲胺基甲胺基，也可为，也可为环状的环状的哌嗪基或哌啶基哌嗪基或哌啶基。其中。其中含含哌嗪哌嗪侧链的作用较强。侧链的作用较强。侧链碱性基团上的哌侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用嗪环上的羟基用长碳长碳链羧酸反应成酯链羧酸反应成酯后得后得到长效的药物到长效的药物。吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系 二、噻吨类（硫杂蒽类）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR顺式(Z)反式(E)抗

30、精神病活性：抗精神病活性：ZE；抗组胺活性：抗组胺活性：E ZSCHXR123456789 具有与氯丙嗪相同的侧链，但其具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的，并有较强的抗抑抗抑郁症和抗焦虑作用郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨氯普噻吨哌替啶哌替啶 镇痛药镇痛药丙酰苯衍生物丙酰苯衍生物镇痛且抗精神失常镇痛且抗精神失常丁酰苯衍生物丁酰苯衍生物镇痛作用减弱

31、，中镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强枢抑制作用加强三、丁酰苯类及衍生物氟哌啶醇氟哌啶醇(haloperidol)1-(4-氟苯基氟苯基)-4-4-(4-氯苯基氯苯基)-4-羟基羟基-1-哌啶基哌啶基-1-丁酮丁酮-4-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)1-butanone 镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症、重症精神病；躁狂症、重症精神病；有锥体外系副作用及致畸作用有锥体外系副作用及致畸作用 作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。作用时间短，可

32、将其制成癸酸酯，每月注射一次。C部分部分(相当相当于吩噻嗪环于吩噻嗪环)B部分部分(3碳碳)A部分部分(叔胺叔胺)四、二苯并二氮卓类及衍生物NNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗，其作用机制是拮抗5-羟色胺羟色胺(5-HT)受体，锥体外系副反应较轻。受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有主要代表药物有氯氮平氯氮平。X=NH 二苯并二苯并二氮卓二氮卓类类X=O 二苯并二苯并氧氮卓氧氮卓类类X=S 二苯并二苯并硫氮卓硫氮卓类类属二苯并二氮卓类抗精神病药属二苯并二氮卓类抗精神病药三环母核三环母核不在同一平面不在同一平面，使哌嗪环自由旋

33、转受限，使哌嗪环自由旋转受限广谱、作用强，用以治疗多种类型精神分裂症广谱、作用强，用以治疗多种类型精神分裂症 非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物 锥体外系反应轻锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效对其他药物治疗无效的病人也可能有效氯氮平氯氮平Clozapine其他非经典的抗精神病药其他非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮利培酮(维思通维思通,杨森杨森)NNNNHsCl奥氮平奥氮平(再普乐再普乐,Eli Lilly)五、取代苯甲酰胺类普鲁卡因普鲁卡因 局麻药局麻药甲氧氯普胺甲氧氯普胺 局麻活性弱局麻活性弱 止吐药止吐药 中枢多巴胺中枢多巴胺拮抗作用拮抗作用舒必利舒必利 Sul

34、piride临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应有很强的止吐作用有很强的止吐作用 思考题思考题1、简述地西泮的代谢途径？、简述地西泮的代谢途径？2、简述苯二氮卓类药物（地西泮）的构效关系？、简述苯二氮卓类药物（地西泮）的构效关系？3、熟悉地西泮、奥沙西泮、替马西泮、异戊巴比妥、硫喷、熟悉地西泮、奥沙西泮、替马西泮、异戊巴比妥、硫喷妥钠、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、普妥钠、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、普洛加胺、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氟哌啶醇、氯氮平、洛加胺、盐酸氯丙嗪、氯普

35、噻吨、氟哌啶醇、氯氮平、舒必利舒必利的结构及所属类别。的结构及所属类别。4、掌握盐酸氯丙嗪的合成、掌握盐酸氯丙嗪的合成5、掌握盐酸氯丙嗪、异戊巴比妥的结构、名称、地西泮、掌握盐酸氯丙嗪、异戊巴比妥的结构、名称、地西泮、普洛加胺的结构。普洛加胺的结构。6、解释普洛加胺发挥作用的机制、解释普洛加胺发挥作用的机制?抑郁症抑郁症 情感活性发生障碍的精神失常，表现为情绪异常低落，且常有强烈的自杀倾向。临床症状临床症状 情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。发病率高发病率高 WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。分类分类 第一类为“继发性”，又叫做“反应性

36、”；第二类为“内源性”；第三类为“双相性”(躁狂+抑郁)抑郁症简介抑郁症简介抑郁症发病机制抑郁症发病机制抑郁症病因复杂，机制尚不明确。一般认为与中枢特定的神经递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)和(或)5-羟色羟色胺胺(5-HT)的含量降低及其受体功能低下有关。原因原因 20%NE缺乏，20%5-HT缺乏，60%不明。单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors,MAOIs)选择性选择性5-羟色胺重摄取羟色胺重摄取抑制剂抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾

37、上腺素重摄取抑制剂(Norepinephrine reuptake inhibitors,NRIs)新型抗抑郁药新型抗抑郁药 5-HT和和NE双重抑制剂双重抑制剂(SNRIs)NE能和特异性能和特异性5-HT能抗抑郁药能抗抑郁药(NaSSAs)抗抑郁药按作用机制分类抗抑郁药按作用机制分类一、单胺氧化酶抑制剂 MAOIs单胺单胺 monoamine单胺氧化酶单胺氧化酶 MAO(monoamine oxidase)发现历程发现历程异烟肼异烟肼抗结核药抗结核药可使情绪高涨可使情绪高涨苯乙肼苯乙肼抗抑郁抗抑郁抗心绞痛抗心绞痛异卡波肼异卡波肼抗抑郁抗抑郁 肼类化合物对MAO不可逆抑制不可逆抑制；与富含酪

38、胺的食物有相互作用，常出现奶酪反应；肝脏和心脏毒性较大。脑内MAO分为MAO-A和MAO-B两种亚型。其中MAO-A与NE和5-HT代谢脱氨有关。选择性选择性MAO-A抑制剂抑制剂吗氯贝胺吗氯贝胺托洛沙酮托洛沙酮 可逆抑制 用于治疗精神抑郁症 无催眠副作用 奶酪反应很小 可逆抑制 起效快 无奶酪反应二、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs氟伏沙明氟伏沙明(兰释兰释,Abbott)西酞普兰西酞普兰(喜普妙喜普妙,Lundbeck)氟西汀氟西汀(百忧解百忧解,Eli Lilly)舍曲林舍曲林(左洛复左洛复,Pfizer)帕罗西汀帕罗西汀(赛特乐赛特乐,GSK)三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 NR

39、Is又称三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药发现历程发现历程氯丙嗪氯丙嗪抗精神病药抗精神病药抗精神病作用消失抗精神病作用消失中枢兴奋活性中枢兴奋活性丙咪嗪丙咪嗪抗抑郁药抗抑郁药三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 NRIs二苯并氮杂类二苯并氮杂类丙咪嗪丙咪嗪二苯并氮氧杂二苯并氮氧杂阿莫沙平阿莫沙平二苯丙环庚二烯类二苯丙环庚二烯类阿米替林阿米替林常用药物常用药物四、新型抗抑郁药5-HT和和NE双重抑制剂双重抑制剂(SNRIs)文拉法辛文拉法辛(怡诺思怡诺思,Wyeth)混合型焦虑抑郁 不良反应少，停药症状明显度洛西汀度洛西汀(欣百达欣百达,Eli Lilly)缓解伴随抑郁的痛苦和躯体症状特别有效 安全性高米那普

40、仑米那普仑(Fetzima,Forest)用于成人重型抑郁症四、新型抗抑郁药NE能和特异性能和特异性5-HT能抗抑郁药能抗抑郁药(NaSSAs)米氮平米氮平(瑞美隆瑞美隆,MSD)不阻断NE和5-HT的再摄取，而是通过拮抗肾上腺2受体促进NE和5-HT的释放。可有效改善抑郁症患者睡眠结构，提高睡眠质量疼痛疼痛 多种疾病的常见症状之一。病理生理意义病理生理意义 疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。镇痛药镇痛药 作用于阿片受体的麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 作用于前列腺素合成的解热镇痛药解热镇

41、痛药疼痛与镇痛药疼痛与镇痛药麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药特点特点 作用于中枢神经系统 不影响意识 不干扰神经冲动传导镇痛药通常为阿片类生物碱阿片类生物碱或人工合成类似物人工合成类似物 镇痛作用强大 副作用较多具有一定成瘾性成瘾性一、吗啡及其衍生物阿片阿片 从罂粟未成熟的果实中提取得到，是最早应用的镇痛药。主要成分为吗啡吗啡，此外还有可待因可待因等其它生物碱。一、吗啡及其衍生物吗啡吗啡 结构复杂，由5个环稠和而成镇痛作用强大，但易成瘾，且有呼吸抑制等副作用1231112109876541413151617一、吗啡及其衍生物吗啡的稳定性吗啡的稳定性酸性条件下加热重排得到阿扑吗啡阿扑吗啡，具有催吐作用光

42、照下被空气氧化得到伪吗啡，伪吗啡，毒性较大一、吗啡及其衍生物吗啡的作用机制吗啡的作用机制吗啡作用于中枢神经系统的阿片受体阿片受体。阿片受体分为、等亚型：受体显著镇痛显著镇痛；抑制呼吸、缩瞳、欣快和成瘾抑制呼吸、缩瞳、欣快和成瘾 受体镇痛镇痛；抑制呼吸、降压、欣快抑制呼吸、降压、欣快 受体镇痛镇痛；镇静、略烦躁镇静、略烦躁 受体致幻、扩瞳、烦躁不安致幻、扩瞳、烦躁不安吗啡对、受体均有激动作用，但作用强度依次减弱。一般认为，吗啡是吗啡是受体激动剂。受体激动剂。一、吗啡及其衍生物吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰3、6位羟基的烷基化和酯化nR1=CH3 R2=H 可待因可待因 镇痛活性减弱，镇咳作用增强

43、镇痛药、镇咳药nR1=R2=Ac 海洛因海洛因 镇痛、镇咳作用显著增强 成瘾性更强一、吗啡及其衍生物吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰17位N取代基的改变n R3=H N-去甲吗啡去甲吗啡 镇痛活性与成瘾性降低n R3=C2H5Ph 苯乙基吗啡苯乙基吗啡 镇痛、镇咳作用均增强十几倍n N-氧化物氧化物或N-季铵盐季铵盐均无活性一、吗啡及其衍生物吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰6位羟基氧化及7、8位双键的还原nR3=CH3 R4=H 氢吗啡酮氢吗啡酮nR3=CH3 R4=OH 羟吗啡酮羟吗啡酮 镇痛作用和副作用均增强nR3=CH2CH=CH3 R4=OH 纳洛酮纳洛酮 活性逆转为拮抗剂拮抗剂 吗啡类药物中

44、毒的解毒剂二、合成镇痛药研发合成镇痛药合成镇痛药的意义 吗啡的半合成衍生物仍具有不同程度的吗啡样副吗啡样副作用作用和成瘾性成瘾性 吗啡的来源有限，难以满足药用需求研发合成镇痛药的过程也是吗啡结构简化吗啡结构简化的过程按化学结构分为：吗啡喃类吗啡喃类、苯并吗喃类苯并吗喃类、哌啶哌啶类类、氨基酮类氨基酮类和其他类其他类吗啡喃类将吗啡的E环去掉，得到吗啡喃类左啡诺左啡诺镇痛活性强于吗啡苯并吗喃类苯并吗喃类将吗啡的E环去掉，再将C环去掉，仅保留小体积烷基，得到苯并吗喃类喷他佐辛喷他佐辛 镇痛活性弱于吗啡，副作用小，基本无成瘾性。受体受体激动剂哌啶类哌替啶哌替啶镇痛活性、成瘾性均弱于吗啡芬太尼芬太尼镇痛

45、活性强于吗啡数十倍；副作用弱于吗啡；成瘾性较弱将吗啡的E、B、C环去掉，得到哌啶类氨基酮类芴芴-9-羧酸酯类羧酸酯类具有镇痛活性美沙酮美沙酮镇痛活性与吗啡相当，但耐受性、成瘾性发生较慢，可作戒毒药氨基酮类哌替啶哌替啶美沙美沙酮酮可看作是D环开环环开环的哌替啶哌替啶其他类一、抗帕金森病药帕金森病帕金森病 Parkinson disease(PD)又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。症状症状 肌肉震颤不止、强直僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别、记忆障碍。机制机制 与DA功能相关 DA在黑质合成，通过黑质-纹状体通路向纹状体输送。DA在纹状体内为抑制性神经递质

46、，与在纹状体内为抑制性神经递质，与ACh相反。相反。脑部的黑质发生病变。DA合成减少，使纹状体内DA减少。最终破坏DA与ACh的相对平衡，使ACh功能相对亢进。抗帕金森病药抗帕金森病药物分类物分类根据作用机制根据作用机制拟多巴胺药拟多巴胺药(dopamine analogs)外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂(peripheral decarboxylase inhibitors)多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists)多巴胺加强剂多巴胺加强剂(dopamine-potentiating agents)其他药物其他药物左旋多巴左旋多巴 levodo

47、pa左旋多巴乙酯左旋多巴乙酯(LDEE)拟多巴胺药拟多巴胺药DA碱性较强，在生理pH下几乎全部以离子状态离子状态存在，难以透过血脑屏障。因此DA不能直接作为药物使用。均为前药前药，在L-氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶作用下转化为DA。外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂通常拟多巴胺药物仅有1%-3%能到达脑内发挥作用，而超过超过95%都被外周脱羧酶转化为都被外周脱羧酶转化为DA失效失效，而且产生一系列毒副作用。设计外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂 不进入中枢 抑制外周脱羧酶活性。与左旋多巴合用与左旋多巴合用，阻止其在外周降解，从而促使其进入中枢发挥作用。卡比多巴卡比多巴 苄丝肼苄丝肼多巴胺受体激动剂多巴

48、胺受体激动剂 溴隐亭溴隐亭培高利特培高利特 阿扑吗啡阿扑吗啡罗匹尼罗罗匹尼罗普拉克素普拉克素吡贝地尔吡贝地尔多巴胺加强剂多巴胺加强剂 DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶(MAO)、多巴胺-羟基化酶(DBH)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)进行。目前临床使用的主要是单胺氧化酶单胺氧化酶(MAOI)和儿茶酚儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂(COMTI)。司来吉林司来吉林雷沙吉兰雷沙吉兰恩他卡朋恩他卡朋托卡朋托卡朋二、抗阿尔茨海默病药物阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)又称原发性老年痴呆症，占老年老年痴呆症患者总数的70%左右AD是一种与年龄高度相关的

49、、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。症状症状 为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。机制机制 “胆碱能假说胆碱能假说”大脑皮质神经元变性使中枢ACh释放明显降低 中枢M受体处于刺激不足状态。乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂目前唯一一类明确用于AD治疗的药物，为胆碱能增强剂。多奈哌齐多奈哌齐他克林他克林 卡巴斯汀卡巴斯汀加兰他敏加兰他敏美曲膦酯美曲膦酯石杉碱甲石杉碱甲 根据药物名称画出结构并写出用途（掌握）根据药物名称画出结构并写出用途（掌握）地西泮、替马西泮、奥沙西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、氯丙嗪、奋乃静、氟

50、奋乃静、氯普噻吨 根据结构写出药物名称和用途（熟悉）根据结构写出药物名称和用途（熟悉）艾司唑仑、卤噁唑仑、异戊巴比妥、硫喷妥钠、普洛加胺、氟哌啶醇、氯氮平、吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪嗪、阿米替林、吗啡、喷他佐辛、哌替啶、美沙酮、左旋多巴 完成反应式完成反应式 地西泮、苯巴比妥、氯丙嗪、卡马西平第二章需掌握和熟悉的药物一览第二章需掌握和熟悉的药物一览1.研究药物的代谢途径是新药研发的捷径之一。请写出：由地西泮发现替马西泮和奥沙西泮的过程；分析替马西泮和奥沙西泮相对于地西泮的优势。2.请画出卡马西平的结构并写出用途；已知其在体内代谢生成有毒产物，请对其进行结构修饰以避免该产物的生成。3.请