药物化学-第三章-外周神经系统药物-第二节-抗胆碱药课件.ppt

1、第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugs抗胆碱药n胆碱能神经过度兴奋n出现病理状态n可用胆碱受体节抗剂进行阻断n抗胆碱药胆碱受体节抗剂抗胆碱药分类n按作用机制分类可分为：M胆碱受体拮抗剂、神经节阻断剂(N1)及神经肌肉阻断剂(N2)n按药效分类可分为：解痉药和肌松药n按来源分类可分为：茄科生物碱类和合成类抗胆碱药M胆碱受体拮抗剂n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 n抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）n散大瞳孔n加速心律n松弛支气管和胃肠道平滑肌等 治疗消化性溃疡散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 神经节阻断剂n在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱

2、受体 n稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递n主要呈现降低血压的作用n用于治疗重症高血压（见“循环系统药物”，但现抗高血压药中已很少用）神经肌肉阻断剂n与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 n阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 n表现为骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药）n麻醉辅助药 主要学习内容n1,生物碱类生物碱类n硫酸阿托品硫酸阿托品.H2SO4 .H2ONOOHO2 2,2,合成类合成类 溴丙胺太林溴丙胺太林OOON+.Br-一、生物碱类M受体拮抗剂NOOHOAtropine.HBr.3H2ONOOOOHScopolamine Hydrobromide.Br-N+OOOOHC4H9Sco

3、polamine ButylbromideNOOHOOHHBrAnisodamine Hydrobromide(阿托品）（氢溴酸东莨菪碱）（丁溴东莨菪碱）（氢溴酸山莨菪碱）硫酸阿托品nAtropine Sulphate.H2SO4 .H2ONOOHO2历史历史n历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物）n颠茄颠茄(AtropaAtropa belladonna L.)belladonna L.)n曼陀罗曼陀罗(DaturaDatura stramoniumstramonium L.)L.)n莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）(HyoscyamusHyoscyamus nigerniger)1831

4、1831年年 分离分离 18801880年年 阐明结构阐明结构化学名化学名n-（羟甲基）苯乙酸（羟甲基）苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1-3-辛 酯 硫 酸 盐 一 水 合 物（辛 酯 硫 酸 盐 一 水 合 物（-(Hydroxymethyl)benzeneacetic acid(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate）H2SO4 H2ONOOHO2135678结构特点n莨菪烷（Tropane）骨架n莨菪醇的构象n莨菪酸n莨菪碱n外消旋体NOOHO外消旋体nAtropine

5、是莨菪碱的外消旋体 n莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 NOOHONOOHO 抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S S（-）-莨菪碱莨菪碱 理化性质n1,碱性n2,水解性n3,鉴别反应NOOHO理化性质碱性n碱性较强，Kb=4.510-5，能使酚酞呈红色H2SO4 H2ONOOHO2135678理化性质水解性n碱性时易水解 n酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 npH 3.54.0 最稳定 NOOHONOH+HOOHOH2O理化性质鉴别反应n1，Vitali反应n2，重铬酸钾氧化n3，生物碱显色剂NOOHOVitali反应n阿托品用发烟硝酸处理生成三硝基衍生物n莨菪酸的特征反应 n初显深紫

6、色，后转暗红色，最后颜色消失 HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH重铬酸钾氧化n与硫酸及重铬酸钾加热n水解生成的莨菪酸被氧化为苯甲醛n有苦杏仁特异臭味2 O2-H2O+2CO2 +H2OOOHOHOOHO生物碱显色剂反应n能与多数生物碱显色剂反应能与多数生物碱显色剂反应n能与多数生物碱沉淀剂反应能与多数生物碱沉淀剂反应阿托品的半合成类似物 溴甲阿托品溴甲阿托品 异丙托溴铵异丙托溴铵atropine methobromide ipratropium bromide后马托品后马托品homatropine季

7、铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳临床应用n内脏（特别是胃肠）绞痛n扩瞳、遗尿、盗汗、流延症、缓慢性心律失常、抗休克n有机磷农药（胆碱酯酶抑制剂）中毒等n常引起多种不良反应n由于药理作用广泛同类药物山莨菪碱n氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱nAnisodamineAnisodamine HydrobromideHydrobromiden2020世纪世纪6060年代我国学者从我国特有茄科植物唐年代我国学者从我国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱古特山莨菪根中提取的生物碱 NOOHOOHHBr13678化学名n（S）-（羟甲基）苯乙酸羟甲基）苯乙酸6-羟

8、基羟基-1 H，5 H-8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3，2，1-3-辛辛醇酯氢溴酸盐醇酯氢溴酸盐n（S）-（Hydroxymethyl）benzeneacetic acid 6-hydroxy-1 H，5 H-8-methyl-8-azabicyclo3，2，1-octan-3-ol ester hydrobromide NOOHOOHHBr13678氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱应用应用n阻断阻断M胆碱受体的作用与胆碱受体的作用与Atropine相似或相似或稍弱稍弱n应用与应用与Atropine基本相同基本相同同类药物同类药物-氢溴酸氢溴酸东东莨菪碱莨菪碱nScopolamine Hyd

9、robromiden从茄科植物洋金花中分离，6、7位有氧桥，中枢作用增强n作为镇静药n用于有机磷酯中毒n全麻前给药、晕动病.HBr.3H2ONOOHOO同类药物同类药物-丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱nScopolamine Butylbromiden东东莨菪碱结构改造产物莨菪碱结构改造产物n中枢作用弱中枢作用弱.Br-N+OOOOHC4H9茄科生物碱类M受体拮抗剂 结构比较NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 二、合成二

10、、合成M受体拮抗剂受体拮抗剂n阿托品的缺点n具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用n对M1和M2受体选择性差n药理作用广泛，常引起多种不良反应n对阿托品进行结构改造的目标n寻找选择性高，作用强，毒性低n具有新适应症的合成抗胆碱药 合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式阿托品阿托品根据构效关系规律设计合成的M胆碱受体拮抗剂OOON+Br-N+OOHO.Br-Propantheline BromideGlycopyrronium Bromide(溴化丙胺太林）（格隆溴

11、胺，胃长宁）NOH.HCl.HClOOHONTrihexyphenidyl HydrochlorideBenactyzine Bromide(盐酸苯海索）（盐酸贝那替嗪，胃复康）溴丙胺太林溴丙胺太林nPropantheline Bromiden普鲁本辛nProbanthineOOON+Br-溴丙胺太林化学名溴丙胺太林化学名n溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵nN-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanaminium bromideOOON+

12、.Br-12124589应用n用于胃及十二指肠溃疡n胃肠痉挛n妊娠呕吐OOON+Br-溴丙胺太林的合成其它含酯键抗胆碱药n格隆溴铵（胃长宁，季胺类）n盐酸贝那替嗪（胃复康，叔胺类）n两者均用于胃酸过多，胃及十二指肠溃疡Benactyzine Hydrochloride.HClOOHONGlycopyrronium BromideN+OOHO.Br-非酯键的抗胆碱药n属于中枢抗胆碱药 n因亲脂性较大，易进入中枢n用于抗震颤麻痹（帕金森氏症）ON奥芬那君奥芬那君NOH苯海索苯海索三、N受体拮抗剂n神经节N1受体阻断剂n（心血管药物）n神经肌肉接头处N2受体阻断剂n（肌肉松弛药）肌松药肌松药n中枢性

13、肌松药中枢性肌松药n外周性肌松药外周性肌松药n去极化型肌松药去极化型肌松药n非去极化型肌松药非去极化型肌松药中枢性肌松药n阻断中枢内中间神经元冲动地传递n如氯唑沙宗nChlorzoxazonen苯二氮卓类如地西泮ONHOCl外周性肌松药n去极化型肌松药n产生与Ach相似但较持久地去极化作用，使终板对Ach不产生反应，如氯琥珀胆碱n非去极化型肌松药n与运动终板膜上的N2受体结合，本身不激动受体，从而竞争性地阻断Ach的去极化作用，如泮库溴铵、右旋氯筒箭毒碱、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵n本类药易调控，较安全，临床用得较多。均作为全麻药的辅助用药。氯琥珀胆碱nSuxamethonium Chlorrid

14、en去极化型肌松药n静注作用快，麻醉力强n用于气管插管、气管镜N+OON+OOCl-Cl-苯磺阿曲库铵结构及应用n起效快，时效短（约30min），全麻药辅助用药n不影响心、肝、肾功能，不引起蓄积中毒n顺苯磺酸阿曲库铵活性更强顺苯磺阿曲库铵Cisatracurium BesilateN+OOOOOON+OOOOOOSOOO-.2N+OOOOOON+OOOOOOSOOO-.2 苯磺阿曲库铵 Atracurium BesilateN+OOOOOON+OOOOOOSOOO-.2顺苯磺阿曲库铵 Cisatracunium Besilate11,右旋氯筒箭毒碱d-Tubocurayine Chloriden非去极化型肌松药n麻醉辅助药，用于腹部外科手术n因能麻醉呼吸肌，需做好人工呼吸准备Cl5H2O2OHN+Cl-HOOOHOCl-N+OH泮库溴铵Pancuronium Bromiden非去极化型肌松药，作为麻醉辅助药n起效快，无激素样作用N+N+OOOO.2Br-OOOOHHHHNN2Br泮库溴铵的同型药物(了解）维库溴铵维库溴铵 vecuronium bromide 罗库溴铵罗库溴铵 rocuronium bromide 哌库溴铵哌库溴铵 pipecuronium bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 rapacuronium bromide