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1、肾上腺素 Epinephrine去甲肾上腺素 Norepinephrine 属儿茶酚胺类 Catecholamines邻苯二酚:儿茶酚 Catechol肾上腺素:R=CH3去甲肾上腺素:R=HH OH ON HO HR肾上腺素能药物专业资料10/31/20221肾上腺素 Epinephrine希腊文 epi-on+nephros-kidney Adrenaline拉丁文ad-near+ren-kidney Nor:去甲基INN的规定的名称为Epinephrine肾上腺素能药物专业资料10/31/20222肾上腺素能药物是对自主神经系统施加药理作用的物质之一 自主神经系统:包括神经和神经节，对心

2、脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。肾上腺素能药物专业资料10/31/20223 20世纪初发现肾上腺素的活性;1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。肾上腺素能药物专业资料10/31/20224 第一节第一节 去甲肾上腺素的生物合成、去甲肾上腺素的生物合成、代谢和作用机理代谢和作用机理 Biosynthesis，Metabolism，and Action Mechanism of Norepinephrine肾上腺素能药物专业资料10/31/20225一.生物合成与代谢 去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的

3、3300倍。去甲肾上腺素与肾上腺素能或受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。肾上腺素能药物专业资料10/31/20226去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1)酪氨酸 多巴 多巴胺HONH2HOOHHONHCH3HOOHHONH2HOHOCOOHNH2HOHOCOOHNH2肾上腺素能药物专业资料10/31/20227去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）MAO(Monoamine oxidase)单胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)儿茶酚-O-甲基转移酶;AR 醛还原酶;AD 醛氧化酶 HONHCH3HOOHHONH2HOOHHOCHOHO

4、OHMAOHONH2CH3OOHCOMT肾上腺素能药物专业资料10/31/20228二.受体的结构与分类 1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分为-受体和-受体;-受体分为1和2亚型；-受体分为1和2亚型肾上腺素能药物专业资料10/31/20229人的人的 2受体受体:膜内:7个亲脂性氨基酸残基区段;膜内外表面:亲水性氨基酸残基肾上腺素能药物专业资料10/31/202210 第二节第二节 肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂 Adrenergic Agonists一作用于-受体或 -、-受体的激动剂(一)-受体的激动剂 肾上腺素能药物专业资料10/31/202211重酒石酸去甲肾上腺素（No

5、repinephrine Bitartrate）R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚 R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物 R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)salt monohydrate CH2NH2COHHOHOHCHOHCOOHCHHOCOOHH2O肾上腺素能药物专业资料10/31/202212重酒石酸去甲肾上腺素（Norepinephrine Bitartrate）激动受体,对受体的作用很弱;具很强的血管收缩作用;升压,治疗休

6、克肾上腺素能药物专业资料10/31/202213 本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍;120加热3分钟或在8090与浓硫酸共热2小时，均发生消旋化;本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保存及避免与空气接触;本品在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。肾上腺素能药物专业资料10/31/202214(二)-、-受体激动剂 1肾上腺素 Epinephrine R-4-(甲胺基)-1-羟基乙基-1,2苯二酚 肾上腺素虽然也没有口服活性，但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多OHNHCH3HOHO肾上腺素能药物专业资料10/31/202215-激动剂，收缩血

7、管，升高血压，用于抢救过敏性休克；1-激动剂，兴奋心肌，治疗心脏骤停;2-激动剂，支气管舒张，缓解哮喘 肾上腺素能药物专业资料10/31/2022162麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 是从几种麻黄属植物分离出来的 天然产物;1887年从中国草药麻黄中分离并 结晶出纯的麻黄碱，临床应用 早于去甲肾上腺素和肾上腺素肾上腺素能药物专业资料10/31/202217(-)麻黄碱*(-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)化学结构：1.与肾上腺素相比，增加CH3，没有3,4-二羟基 2.有2个手性C，4个异构体COHHCNHCH3HCH3COHHCHCH3

8、HNCH3CHHOCHCH3HNCH3CHHOCNHCH3HCH3肾上腺素能药物专业资料10/31/202218 (-)麻黄碱*(-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)药理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性较高;2.没有3,4-二羟基,口服,但活性低 用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药 COHHCNHCH3HCH3COHHCHCH3HNCH3CHHOCHCH3HNCH3CHHOCNHCH3HCH3肾上腺素能药物专业资料10/31/202219(一作用于-受体或 -、-受体的激动剂)二.中枢2-受体激动剂

9、肾上腺素能药物专业资料10/31/2022201.可乐定（Clonidine）它兴奋中枢突触后的2-受体，使血管舒张，血压下降，产生降压作用NHNNHClClNClClNHNH肾上腺素能药物专业资料10/31/202221 可乐定的pKa为8.05，在生理pH时约82%解离。正电荷被3个氮所共有，由于2个邻位氯的位阻影响，两个环被迫处于非共平面状态。NNNCCllHHH肾上腺素能药物专业资料10/31/2022222.甲基多巴（Methyldopa）3-羟基-甲基-L-酪氨酸；(l-)脱羧 羟化 生物前体药物（Bioprecusor），它必须经代谢得-甲基去甲肾上腺素；后者作用于中枢神经系统，

10、产生2-受体激动活性 HOHOCOOHCH3NH2HOHONH2HOHOHCH3CH3OHNH2肾上腺素能药物专业资料10/31/202223三三.1-受体激动剂受体激动剂 多巴酚丁胺 Dobutamine 多巴胺的衍生物;强心药;优于异丙肾上腺素,安全 HOHOCH2CH2NHCHCH2CH2OHCH3肾上腺素能药物专业资料10/31/202224四四 2-受体激动剂受体激动剂 1.硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐 1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbu

11、tylamino)ethanol sulfate 12H2SO4HOCH2CHOHCH2NHC(CH3)3HO肾上腺素能药物专业资料10/31/202225硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate 不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶破坏，故口服有效，作用持续时间较长;支气管平滑肌的2-激动剂;防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛肾上腺素能药物专业资料10/31/2022262奥西那林（Orciprenaline）34-二羟基化合物口服活性很低,因为 它们迅速被COMT代谢;35-二羟基化合物,能抵御COMT的代谢,有2受体的选择性;口服的支气管扩张剂 HOHONHC

12、HCH3CH3OH肾上腺素能药物专业资料10/31/2022273.比托特罗 Bitolterol 叔丁肾上腺素的前药,2,治疗哮喘 酚羟基转变为4-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用持续时间延长为 8hr，是原药的2倍HOHOCHCH2NHC(CH3)3OHCOOCOOH3CH3CCHCH2NHC(CH3)3OH肾上腺素能药物专业资料10/31/202228五.构效关系(一)苯乙醇胺的基本结构1.R1:-H 受体 -CH3 ,受体 -CH(CH3)2，-C(CH3)3 受体O HNR1R2H12R3肾上腺素能药物专业资料10/31/202229 2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黄

13、缄）3.R3:a.3,4-二羟基是基本结构,易被氧化；b.无羟基,活性低,较稳定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羟基(口服)d.酯化,前药O HNR1R2H12R3肾上腺素能药物专业资料10/31/202230(二)作用受体与活性 去甲肾上腺素 升压,休克/肾上腺素 同上;兴奋心脏;舒张支气管2 可乐定;甲基多巴 降压 1 多巴酚丁胺 强心药 2 沙丁胺醇 舒张支气管,哮喘肾上腺素能药物专业资料10/31/202231(三)稳定性1.自动氧化性 酚类药物，特别是多元酚类药物都有 较强的还原性；具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动 剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密 度高，极易自动氧化而呈色

14、肾上腺素能药物专业资料10/31/202232酚类药物的还原性因介质的不同而不同:在碱性介质中，苯氧负离子使自动 氧化加快；在酸性介质中，还原性减弱 去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺 素易生成红色色素，并可进一步聚合成 棕色多聚物。肾上腺素能药物专业资料10/31/202233 2.-碳原子的消旋化 去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液因发生消旋化而降低药效；加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更快HOCCH2NHCH3HOOHHHOHHOCH2NHCH3HOC肾上腺素能药物专业资料10/31/202234 第三节第三节 肾上腺素能拮抗剂肾上腺素能拮抗剂 Adrenergic Antagonist

15、s一.与-受体相关的药物(一)选择性1-拮抗剂 1960年代后期,选择性1-拮抗剂 抗高血压药；它能选择性地阻断突触后膜 1-受体，松弛血管平滑肌 肾上腺素能药物专业资料10/31/202235哌唑嗪 Prazosin第一个1-受体拮抗剂,降压药 母核为喹唑啉;4氨基，6,7二甲氧基;2-位与1-哌嗪的氮相连联；4-哌嗪的氮与羰基、呋喃的2-位相连 NNCH3OCH3ONH2NNCOO肾上腺素能药物专业资料10/31/202236类似物:哌唑嗪;特拉唑嗪;曲马唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪 这个R基团的不同，使它们的药动学性质有很大的差异 RCHOCH3CH3CH3CH3OCH2COHOOOONNC

16、H3OCH3ONH2NNCOR=;肾上腺素能药物专业资料10/31/202237(二)影响储囊的药物 利舍平(Reserpine)抗高血压药 利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上腺素极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张NNCH3OHHOCH3OOCOCH3OCH3OCH3H11131873421201415161718HCH3OOC肾上腺素能药物专业资料10/31/202238二-拮抗剂(一)-拮抗剂的发展1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）；这是一个-拮抗剂 CH3CH3ClClCHOHCH2NHCH肾上腺素能药物专业资料10/31/202239丙

17、萘洛尔 Pronethalol 用碳桥替代DCI 中3,4二氯得丙萘洛尔，1962年曾作为临床候选药物，因动物试验发现致癌，1963年即被撤消CHCH2NHCHOHCH3CH3肾上腺素能药物专业资料10/31/202240（二）第一个临床成功的-拮抗剂 普萘洛尔 Propranolol 芳环和侧链之间插入 氧亚甲基（OCH2），将侧链从萘环的位移至位ONCH3CH3OHH肾上腺素能药物专业资料10/31/202241普萘洛尔:用于治疗各种心血管疾病 最初用于心绞痛;后来又作为抗心律失常药，在临床实践中，发现具 抗高血压活性。肾上腺素能药物专业资料10/31/202242氧亚甲基（-OCH2-）

18、的重要性 在芳环和侧链之间插入氧亚甲基（-OCH2-），带来较高的-拮抗活性;从而导致了一系列-拮抗剂的发展肾上腺素能药物专业资料10/31/202243（三）4-取代的-拮抗剂普拉洛尔 Practolol 选择性抑制心脏的兴奋；这个发现导致新的认识：即-拮抗剂并不都是一样的HOHCH3CH3ONHNCH3O肾上腺素能药物专业资料10/31/202244通用规则：4-取代药物是选择性-拮抗剂 一般-拮抗剂(Genaral-antagonists)有2-受体拮抗活性，引起哮喘等副 作用；选择性-拮抗剂(Selective-antagonists)对心脏的1受体有高选择性肾上腺素能药物专业资料10

19、/31/202245（四）-拮抗剂的结构特征 与选择性R=取代芳基 R=-CH(CH3)2;4-取代:有选择性 -C(CH3)3 2,3-取代:无选择性ROCH2CHCH2NHROH肾上腺素能药物专业资料10/31/202246普萘洛尔普萘洛尔Propranolol R=2,3-取代的苯基;R=-CH(CH3)2;无选择性ONCH3CH3OHH肾上腺素能药物专业资料10/31/202247比索洛尔 Bisoprolol R=4-取代的基团;特异性最高的1-受体阻断剂之一;为强效、长效1-受体阻断剂，普萘洛尔的4倍；(CH3)2CH2CH2OCH2OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH肾上腺

20、素能药物专业资料10/31/202248(五)药物的亲脂性影响 亲脂性强的药物在肝脏清除；亲水性强的药物在肾脏清除;这对肝或肾病患者用药的选择 有一定的意义 肾上腺素能药物专业资料10/31/202249-拮抗剂亲脂性对清除的影响 药物 分配系数(正辛醇/水)主要 清除部位 普萘洛尔 美托洛尔 吲哚洛尔 阿替洛尔 纳多洛尔 20.40 0.98 0.82 0.008 0.006 肝脏 肝脏 肝脏和肾脏 肾脏 肾脏肾上腺素能药物专业资料10/31/202250（六）构效关系 1.-拮抗剂的基本结构 取代的芳基;氧亚甲基;异丙肾上腺素 侧链(N-烷基 略有差别）HOHCH3CH3ONR肾上腺素能药

21、物专业资料10/31/2022512.侧链的SAR 侧链的羟基和胺基：是与受体结合的重要基团；胺基上取代基与-受体结合，以异丙基或叔丁基效果较好HOHCH3CH3ONR肾上腺素能药物专业资料10/31/2022523.氧亚甲基的SAR:提高活性 芳氧丙醇胺类与苯乙醇胺类的构象比较表明：其芳环、羟基和胺基完全重叠，符合与-受体结合的空间要求重叠CH3HNCH3OHONCH3CH3OHHONCH3CH3OHH肾上腺素能药物专业资料10/31/2022534.取代芳基的 SAR 苯环4-位取代：对1-受体具较好的选择性，称为选择性-拮抗剂；苯环2,3-位取代：对-受体无选择性，称为一般-拮抗剂HOH

22、CH3CH3ONR肾上腺素能药物专业资料10/31/2022545.分子脂溶性的影响 亲脂性药物主要在肝脏清除;亲水性药物主要经肾脏清除;因此在临床应用时，需考虑特定患者的耐受性肾上腺素能药物专业资料10/31/202255(七)盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 1-异丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol hydrochloride 又名:心得安;萘心安 ONCH3CH3OHHHCl 123肾上腺素能药物专业资料10/31/202256 本品为外消旋体：左旋体的阻断

23、作用 强，右旋体弱；本品在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质；本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红 色沉淀；ONCH3CH3OHHHCl 123肾上腺素能药物专业资料10/31/202257高亲脂性：本品口服吸收率大于 90%，主要在肝脏代谢；治疗：心绞痛，心律失常，高血压2,3-取代：可引起支气管痉挛及哮喘ONCH3CH3OHHHCl 123肾上腺素能药物专业资料10/31/202258盐酸普萘洛尔的合成（1）321 lHCHOHCH3CH3ONOOCH2ClHOHCH2CHCH2ClO 肾上腺素能药物专业资料10/31/202259盐酸普萘洛尔的合成（2）ONCH3CH3OHH ONaOHNH2CHCH3CH3O321321HCl肾上腺素能药物专业资料10/31/202260