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1、对药监局发布的对药监局发布的“生产工艺核对生产工艺核对”和和“已上市化学药品变更研究的技术指已上市化学药品变更研究的技术指导原则导原则”的分析解读的分析解读孙亚洲2016年10月29日目录目录 一、“工艺核对的”有关法规和通知 二、工艺核对政策的问题和建议 三、已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）一、一、“工艺核对的工艺核对的”有关法规和通知有关法规和通知1、国家局发布的与“工艺核对”有关的文件简介（1）国食药监办2007504号文：2007年08月10日 发布“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”1）对象：首先以静脉注射类注射剂（化学药和中药）为开端，拉开对制剂处方工艺核

2、查、核对的序幕。2）责任人和时间：由省局负责；2007年底前完成大容量注射剂；2008年6月底前完成其他静脉给药注射剂；其他类药品（非静脉）的核查工作，由各省局根据辖区内的实际情况做出安排。3）药品生产原则：药品生产企业必须严格按照注册申报的生产工艺、处方和GMP要求组织生产，改变工艺和处方必须按规定进行研究并依法申报。-变更即要注册申报获批！4）工作程序要求：药品生产工艺和处方核查工作可与药品再注册工作结合进行。5）处理原则按原注册申报的工艺和处方生产，能够保证产品质量的，可以继续生产；改变工艺和处方，能够保证产品质量的，必须按要求限时进行申报，视情况可以同意继续生产；擅自改变工艺和处方，并

3、存在质量隐患的，必须责令其停止生产。对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质量不稳定品种的生产，也要视情况采取相应处理措施。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。6）文件的主要内容：通知文件附件：1部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素 2部分中药注射剂高风险品种名单（略）3部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单 4注射剂类药品工艺和处方核查工作汇总报表 5化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 6中药注射剂生产工艺处方核查一般要求注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案-技术要求：依据注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案制定，与后发布的“已上市化

4、学药品变更研究的技术指导原则”要求基本一致，但与剂型的相关性更高。7）化学药品注射剂上市后的处方工艺变更内容：一般包括但不局限于以下情形-处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。-工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。-上述变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，故不同变更研究工作不同，目的是保证上市产品的质量。附件1：部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素（2）国食药监办2008687号文：2008年11月24日 发布“关于进一步做好注射剂生产工艺和处方核查工作的通知

5、”再次对2007504号文的落实情况进行下步工作安排。（3）国食药监安2009771号文：“关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见”要求：-各省局应当在开展注射剂类药品生产工艺和处方核查经验的基础上，根据基本药物生产工艺和处方自查的实际情况，参照国家局504号文要求，组织开展辖区内基本药物生产工艺和处方核查，建立核查工作档案。-基本药物生产工艺和处方核查具有自身特点，对于核查结果处理问题，应按照504号文中“注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案”中的“处理原则”执行。（4）2016年08月11日 发布：总局办公厅公开征求关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）的意见1）定义：药品生

6、产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法，按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。-解读：监管部门指有权批准工艺的部门，即国家局，省局不算数！2）工艺核对的起因：部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。-解读：a、2007年10月新注册管理办法后批准的新药仍然存在上述问题！b、实质上国家局很清楚批准的就是个无法生产的假/或严重缺陷的处方工艺，但不能承认此事实，必须说批准的都是“真实可行的”，是企业自行变更的！3）工艺核对的范围：药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。-解读

7、：是全部的品种！包括已完成处方工艺核查的注射剂。实际上开展的注射剂核查工作并未取得很好的效果，仍然有大量省份存在走“过场”现象，绝大部分都通过核查，且很多企业未继续对变更事项进行相关研究，走补充申请合法化；并且上报省局的处方工艺仍然继续有变更的情况发生。变更的主要原因：a、因新版GMP改造，很多企业搬新址，生产条件、设备等发生变化，原处方工艺不适合而变更。b、原料药性质不稳定经常发生变化导致需要变更。c、辅料质量变化导致需要调整处方工艺。对于b和c制剂企业很无奈！d、有相当部分企业无药品GMP管理和质量意识，自主随意变更！-药监局三番五次出台各种政策一直想法“整治、取缔”的就是这些企业。4）措

8、施：总局决定开展药品生产工艺核对工作。-解读：提法是核对而不是以前的核查！5）工艺核对公告内容：一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照药品注册管理办法的有关规定提交药品注册补充申请。二、自本公告发布之日起，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。三、自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。食品药品监管部门批准的生产工艺包括审批药品生产申请时批准的生产工艺及审批相关补充申请时批准的生产工艺。

9、四、药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省局汇总、填写自查情况汇总表（附件1），并于2016年11月1日前上报总局。五、药品生产企业根据自查结果，应分别采取以下处理措施：（一）生产工艺一致、能够保证药品质量的，相关资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。（二）不一致的，按照GMP、药品注册管理办法补充申请事项的相关要求以及已上市中药变更研究技术指导原则（一）已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则等相关技术要求开展充分的研究验证。-经研究验证，变化对药品质量不产生影响的，走补充申请

10、注册申报。省局受理后5日内送药审中心开展技术审评（容许发补但时间不计入审评时限），总局作出最终审批决定。-经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。企业提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请。局于受理后5日内将申报资料送交药审中心。药审中心应组织专门审评力量、建立单独审评通道，于收到申报资料后30日内完成技术审评，必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。总局应在5日内完成行政审批。补充申请获批后，药品生产企业方可继续生产。-药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月

11、31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。解读：此时限应该是指不影响质量的变更，影响质量的应立即停止生产！六、2016年11月1日起，总局将开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，依据中华人民共和国药品管理法第四十八条第二款的有关规定，其所生产的药品按假药论处。药监部门将依据第七十四条的有关规定对涉事药品生产企业进行处罚，并向社会公开相关企业法定代表人和相关责任人员。七、发生过影响药品质量的生产工艺变更，但生产企业能够确保产品安全有效的，符合下列情形的，可以暂不停产，但需要按本公告要求提出相关补充申请。（一）相关品种在药品注册管理办法2007年修订实

12、施前已经发生影响药品质量的生产工艺变更，此后一直正常生产，生产工艺稳定且未发现安全性和有效性问题的；（二）相关品种发生影响药品质量的生产工艺变更，变更后的生产工艺属于技术进步或创新的。八、本公告自发布之日起实施，进口药品参照执行。附件：1.药品生产工艺自查情况汇总表2.申报资料要求（不影响药品质量的生产工艺变更）3.药品生产工艺变更情况表-解读：第七条将会给省局、总局和企业带来很多“可操作空间”，需要看正式稿如何进一步规范。各方对工艺核对事项争论很大，正式稿迟迟未发布。有声音认为此事将不了了之！2016年10月19日 发布的：毕井泉在2016年“全国安全用药月”启动仪式上的致辞 其中内容之一：

13、生产经营企业要严把质量关。企业是药品安全第一责任人。药品生产企业必须严格遵循药品生产质量管理规范组织生产，严格遵守监管部门核准的配方和工艺，任何可能影响药品安全有效的工艺、配方变更，必须及时申报。证明总局对工艺核对势在必行！附件：1.药品生产工艺自查情况汇总表2.申报资料要求（不影响药品质量的生产工艺变更）3.药品生产工艺变更情况表附件2：申报资料要求（不影响药品质量的生产工艺变更）一、申报资料内容（一）申请表国产药品、进口药品及港澳台医药产品分别提供相应的注册（补充）申请表。（二）药品批准证明文件及其附件的复印件包括药品注册批件及其附件、药品注册证、已取得的药品补充申请批件及其附件、审批意见

14、通知件、备案情况公示相关文件、尚处于审批期间的相关补充申请的受理通知书/签收单复印件。进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品工艺变更的证明文件及其中文译本。（三）证明性文件包括药品生产许可证及其变更记录页复印件、营业执照复印件、药品GMP证书复印件。（四）药学研究资料1、内容及总体要求：包括制剂的药品处方、药品生产工艺及变更评估资料。（1）药品处方应包括活性成分或中药药味、辅料的种类和数量，写明按1000制剂单位的理论处方量、上市生产批量，以及实际过量（减量）投料的情况和理由。辅料包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、包衣剂（应明确规格型号）、空心胶囊、pH调节剂、制剂过程

15、中去除的溶剂（如乙醇等，纯化水除外）等。除了pH调节剂和中药处方中必须通过调节用量达到片重规格的特定辅料以外，均应注明辅料的具体处方量或经验证的处方量范围。-与CTD格式资料的要求几乎一致，仅处方单位是1000，与CTD为最小给药单位不同。可以借用CTD资料的处方表。（2）生产工艺：应包括工艺流程图和工艺过程描述。原注册申报的工艺过于简单或关键信息不够明确的，应当在备案申报资料中将关键信息补充完整。工艺流程图应明确物料及投料批量、各工艺步骤的具体操作过程、关键工艺参数及生产过程监测、中间体质控、主要设备名称及型号、洁净背景等主要信息。成分用量过量加入作用执行标准mg%原料/或辅料工艺中使用到并

16、最终去除的溶剂 1）生产工艺过程描述的具体技术要求：-应包括从物料准备到完成成品包装的完整生产过程，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。-应明确每个单元操作，按单元操作过程描述工艺，明确投料量或投料比、操作流程、各主要工序的关键工艺参数及范围、主要设备和材料类型、中间过程的取样和主要质量控制要求（包括中间体检验的检测项目及限度），并注明经验证的生产规模和收率范围。-生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验检查方法及其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。原料药的生产工艺描述：-应明确起始物料来源、规格和标准、批量、各步骤物料（包括起始

17、物料、溶剂、催化剂、气体等）用量/配比/浓度、加料顺序、加料速度、温度、压力、真空度、时间、搅拌速度、分离纯化柱的材质型号、精制方法和次数、中间体质控要求、主要设备类型等。-原批准工艺为采用市售原料药粗品或游离酸/碱（除无机化合物或已上市原料药外）一步成盐而精制的原料药，应提供粗品或游离酸/碱的供应商、详细生产工艺和过程控制资料。解读：此项要求因供应商大都是化工企业，不执行GMP，小企业不会象药品研究的那么全面，大都提供不了资料；或是大型化工企业，对药企的小批量需求不予理睬。将非常难以实现！对采取此类工艺的原料药生产商会带来巨大影响！中药提取：-应明确药材（饮片、提取物）的来源、标准、预处理方

18、法条件和工艺参数、提取方法及条件、溶媒的种类、用量、提取次数、提取温度、时间、提取液过滤的方法及条件、浓缩的方法及条件、浓缩过程允许的最长受热时间、浓缩液的相对密度、浓缩液或浸膏的得率范围、浓缩液的贮存条件和期限、纯化的方法及条件如溶剂浓度、相对密度、测定温度、搅拌方法和条件、分离纯化柱的材质型号、精制方法和次数等、提取物干燥的方法、温度上限、最长受热时间、真空度、收率范围等。制剂的生产工艺描述：-应明确原辅料处理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料顺序、制粒方法、过筛目数/筛网孔径、搅拌速度/频率、混合时间、溶剂及粘合剂的配制浓度及用量、干燥方式、干燥温度、干燥时间或其他终点控制参数、搅拌

19、或混合方式、转速/频率、混合时间、温度、pH值、溶解时间、气体保护（如需充氮气，充氮气时间）、滤材种类、型号级别、规格、过滤方式、药液的温度与流速、冻干曲线的参数设置、灭菌方法、灭菌柜类型、装载方式、灭菌时间、设定温度、压力、F0值等。-相关工序的案例说明。（4）需要开展药理毒理或者临床研究的，按照现行药品注册要求及程序开展相应研究工作。二、申报资料的提交-申请人应当提供上述申报资料1套，并按资料项目编号顺序整理。每项申报资料应设置封面和编号后单独装订，封面加盖申报单位公章。-药品处方、生产工艺应建立word格式电子文件，并压缩成一个zip文件，命名为“批准文号后9位代码附件”。该电子文件应一

20、并提交，并导入申请表附件。附件3：药品生产工艺变更情况表一、不影响药品质量的生产工艺变更（一）中药类和类变更 1.类变更：-定义：不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。-范围：如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。2.类变更：-定义：对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变。-范围：如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度

21、、受热时间的工艺操作等。-特点：需要通过对比研究证明药用物质变化不大。（二）化学药品类和类变更1.变更原料药的生产工艺类变更：（1）变更试剂、起始原料的来源；（2）提高试剂、起始原料、中间体的质量标准；II类变更：（3）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准；2.变更制剂的生产工艺I类变更：（1）增加生产过程质量控制方法或严格控制限度；（2）片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更；（3）普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更；II类变更：（4）变更生产设备；包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半

22、固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。（5）变更制剂生产过程，包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更；半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。对于无菌制剂，这种变更包括：对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。无菌产品生产

23、过程变更应不降低产品的无菌保证水平。（6）缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更，包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变为异形片（菱形等）等,但制剂处方没有改变。对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系,因此,外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。（三）生物制品类变更（略）（四）其他经研究验证和评估确认不影响药品安全性、有效性和质量可控性的工艺变更。二、影响药品质量的生产工艺变更（一）中药类变更-定义：此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。-范围：（1）如工艺

24、路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；（2）工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；（3）工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。（二）化学药品类变更1.变更原料药的生产工艺（1）主要包括变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更等。2.变更制剂的生产工艺（1）制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反

25、变更等等。（2）制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的。（3）无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改

26、变。二、工艺核对政策的问题和建议二、工艺核对政策的问题和建议1、药监部门是在已批准上市产品是可以按照注册申报的处方工艺正常生产出质量符合标准要求为出发点，来制定工艺核对相关政策，“已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）”也是基于此前提制定的。不会承认以前“是在虚假的注册资料基础上批准的无法正常生产的处方工艺”！这种历史上的事实，是需要首先由制造此种事实的注册申请人承担“苦果和恶果”欠账迟早是要还的！现在是时候了！2、生产企业变更处方工艺后向国家局进行注册申报获得合法批准的“凤毛麟角”，且变更保守估计约95%以上属于类，研究工作内容巨大，按规定需要立即停止生产。因此以各种形式向省局备过案的处

27、方工艺是否可以暂时认可不停产？给予时限注册申报。而一直向省局递交虚假资料的企业严惩不贷！-药品生产企业未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报等现象的存在既有企业自身管理方面的问题，也有相关政策不接地气、可操作性差，以及补充申请周期长、程序复杂等多种原因共同造成。3、对于如实报告现行工艺与申报资料不符合，并正进行相关研究的产品，在规定期限内要排除在飞检之外。-不打消企业“自证其罪”、“自投罗网”的顾虑，是不能顺利进行工艺核对工作的。一定要给企业改正错误的机会，才能让企业安心配合开展相关工作。4、核对研究的技术尺度 因历史原因，已上市品种的情况千差万别、错综复杂。应根据每个品

28、种的实际情况科学分析、灵活掌握。如是药典品种第一步先达到药典标准，不能像仿制药一致性评价那样一步到位达到与 参比制剂一致的水平；非药典品种按照中国药典的水平进行变更研究。如变更前的处方工艺可以正常生产，则以原变更前产品为对照药物进行对比；如无法正常生产，则与参比制剂对比，但不能要求完全达到参比制剂的水平。否则如此巨量远远超过一致性评价的品种数量，全国整个的药学力量也根本无法实现研究和审评！三、三、已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）1、概述-范围：主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。-变更的定义：是指对已获准上市化学药品在生产、

29、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。-研究的原因：变更带来的变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。-变更的分类：按对产品安全性、有效性和质量可控性的影响分类 基本不产生影响 研究工作来证明 没有产生负面影响 I类变更（微小）II类变更（中度）III类变更（较大）2、变更研究工作的基本原则变更研究工作的基本原则（1）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体1）药品生产企业基于生产等方面的需要提出变更申请并开展相应的研究工作。-即主体是药品生产企业。2）在产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，要加强对研究结果的自我评估。（2）全面、综合

30、评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响-“牵一发而动全身”！1）评估变更对药品的影响：通过研究工作考察和评估变更的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。如有关物质的变化。2）评估变更前后产品的等同性或等效性：原料药主要是变更前后的对比，并与原研药/或参比制剂进行适当对比；而制剂几年前就已要求不是跟变更前产品比，而是与原研药/或参比制剂对比！3）研究用样品 中试以上规模，按目前的技术要求最好是生产规模。4）关联变更-指一项变更伴随

31、或引发的其他变更-产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。-研究工作可按照指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。不同类别的变更分别按照相应技术要求开展研究工作，但总体应按照技术要求较高的变更类别进行。如同时有类和类变更，总体应按照类水平研究和评估。四、变更原料药生产工艺-范围：一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。对于变更合成路线的，原则上合成原

32、料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。-但要求提供起始物料供应商的合成路线和详细研究过程、控制资料。（一）总体考虑-首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。-主要变化：a、杂质种类及含量的变化；b、物理性质的改变。包括晶型等。-此为变更研究的重点！-越接近合成路线最后一步反应的变更，越可能影响原料药质量。变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。（一）I类变更1、变更试剂、起始原料的来源变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作（见表3-1）。-因以前批准的工艺对起始

33、原料的控制研究不到位，来源改变是否会导致物料质量改变，需要重新再研究确认。案例见下页。2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。-研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证。案例：起始物料来源及控制标准变更-和类关联变更42供应商色谱条件图谱新建立的色谱条件图谱前面均为空白溶剂峰空白溶剂也出峰，无法判断（二）类变更1、变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准1.1、具体变更情况及前提条件-包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替

34、代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已采用色谱方法进行检查，申请删除沸点检查等。-特点是由“严宽”，但前提条件是不能对质量产生负面影响。例如，拟将起始原料含量限度由98102%修改为90102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果质量不等同，则属于类变更的范畴进行研究。-除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。案例：注册生产过程中间体控制方法的变更 反应液中残留有约35%的

35、对甲苯磺酸，原中间体控制方法限度在2%，处理过程中间体1损失很大收率低。但在下步反应中对甲苯磺酸不参与反应，且中间体2不溶于水，采用碱水洗涤的处理方式可将对甲苯磺酸全部去除。故在注册生产时中间体1不对对甲苯磺酸进行控制，取消后处理工序，虽然中间体1纯度下降，但收率大幅上升。（三）类变更此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响，主要包括：变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料。总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全

36、性，并提供此种工艺变更的必要性依据。-通过药理毒理和临床来证明！另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，具体如下：1、说明变更的原因，详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。3、对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究、方法学验证及修订完善。-工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用于新制备工艺生产的产品，尚需进行必要的方法学验证。4、对变更前后该

37、步反应产物或原料药结构（有针对性）进行确证。5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究，尤其是杂质状况。如工艺的变更涉及最后一步反应中间体（-指制备成原料药的步骤），则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。如果研究结果显示变更前后与制剂性能有关的物理性质或原料药的杂质状况不一致，需要考虑与使用该原料药的制剂企业协商进行相应的研究工作，证明这些改变没有影响制剂的安全性和有效性。-如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究，以证明两者的等同。-如果工艺的变更不涉及最

38、后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。-如果工艺的变更导致稳定性可能发生改变，应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多寡取决于原料药是否稳定及质量变化的程度。如对比研究证明变化趋势一致，则可沿用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。6、对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。7、对变更工艺后13批原料药进行36个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。五、变更制剂的处方工艺五、变更制剂的处方工艺（一）变更

39、药品制剂处方中已有药用要求的辅料 -范围：一般包括变更辅料来源、型号或级别，用量，种类。1、总体考虑（1）制剂处方发生变更后研究工作评估影响。（2）研究工作从变更的具体情况；变更对药品的影响程度；制剂的特性等。综合进行（3）研究工作中重点关注以下方面：1）辅料的性质-变更涉及的辅料是否为“关键性”辅料影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度。-以口服制剂为例：大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂（胶团包裹）和甘露醇、山梨醇（胃肠道不吸收，形成高渗透性溶液。溶液剂不高于参比制剂则通常不需要做BE）等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。-缓释/控释制剂：缓释材料为制剂中

40、的关键辅料，其种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响，也可能影响其体内生物利用度。-经皮给药制剂：渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。2）制剂的特性-对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。-如口服固体制剂，缓释/控释等特殊释放制剂因临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，变更对产品的影响通常较普通制剂大。2、类变更-辅料变更没有属于类变更范畴的内容。2.1、变更

41、辅料来源、型号或级别2.1.1、具体变更情况及前提条件这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变，但辅料的来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。-来源：例如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；用玉米淀粉替代小麦淀粉。-型号：用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。-级别：用药用辅料代替食品级；注射用代替口服。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。案例：药用级黄原胶替代食用级出现的问题-处方工艺未改变，只是将黄原胶由食品级改为符合15版药典的药用

42、辅料（粘度提高到0.6PaS，比食品级高10倍以上），其它原料药和辅料均与原处方一致。-出现的问题：A、含量大幅下降；B、沉降比不合格。-导致的原因分析：A、含量测定方法采用的是下述方式1，小量瓶，移液小体积大量瓶。因黄原胶粘度大幅增高，小量瓶中溶液粘度过高，过滤困难（4h以上才能过出不到5ml，且需要换3次以上滤纸）、移液时残留量增大等所致。解决方法1：改为方式2，降低溶液粘度，增大移液量；方法2：在1基础上采用一定浓度乙醇为溶剂。-结果：方法1即得到很好的解决。B、黄原胶因粘度增高，遇水凝胶化现象更严重，溶解速度减慢，溶液的粘度初始阶段反而降低所致。-稀释的方式对准确性的影响：哪种方式更佳

43、？原因：误差大小的差异！5ml2ml方式1方式21.2、研究验证工作 变更可能 各方面发生变化 相应的研究验证工作-对药物质量不会产生显著影响按照类；但引起药物特性发生显著变化，如溶出或释放行为等，可能影响药物在体内的吸收，研究验证工作建议按照类变更进行。2.2、辅料用量变更（1）辅料用量变更计算方式：均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。-如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。-当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例：某药品处方

44、由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成乳糖量+2.5%和淀粉量2.5%片重未变 或乳糖量和淀粉量同时+/2.5%片重增加5%或减少5%变更总量实际均为原处方单剂量理论重量的5%。2.2.1、具体变更情况及前提条件（1）普通固体制剂 1）崩解剂用量变更：一般淀粉允许变更幅度为6%（w/w），其他为2%（w/w），无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如淀粉同时还可能是黏合剂。2）包衣液用量变更：一般为2%（w/w），但包衣液组成不能变化。3）润滑剂用量变更：一般硬脂酸镁、硬脂酸钙为0.5%（w/w），其他为2%（w/w）。4）助流剂用量变更：一般滑石粉为2%（w/w），其他为0.2%（w/w）。5）

45、片剂填充剂用量变更：一般为10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，允许调整幅度为5%(w/w)6）制粒溶液体积发生变更：其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量：如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为10%（w/w）7）删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内。（2）口服缓释/控释制剂、肠溶制剂需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，确定：哪些是释药控制性辅料 对药物释放有显著影响的辅料哪些是

46、非释药控制性辅料 对药物释放影响不大的辅料例：膜控型缓释片缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也不同。具体为：1）非释药控制性辅料用量变更：一般为10%（w/w）。2）释药控制性辅料用量变更：以原处方中单剂量释药控制性辅料总量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w），对于治疗窗窄的药物，为5%（w/w）。同上例：乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。3）删除着色剂或降低着色剂用量：删除或减少着色剂中的一种或多种组分

47、。（3）半固体制剂 包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂1）删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。2）辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更，幅度允许超出此范围。（4）非无菌液体制剂 非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。1）删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。2）处方中增粘剂用量变更：一般为10%（w/w）。3）其他辅料用量发生变更：可能影响药物体内吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等）辅料最好不要变更，不属于可能影响药物体内吸收的辅料，其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方改变而导致稀释剂（

48、如水）的用量变更幅度允许超出此范畴。2.2、研究验证工作此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性，可参照附录一方法进行。对于药物以非均一态存在的半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的非注册标准的方法，注意应采用至少两种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）中选择。4）对于混悬型

49、口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、溶解性、制剂流变学性质等多因素有关。因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的考察指标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料药粒度及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制剂给药一致性的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体外药物释放行为进行比较研究。稳定性试验一般参照表41进行。如果药品稳定性差，建议采用3批产品进行稳定性考察，加速实验时间延长为6个月

50、，并与变更前药品稳定性情况进行比较。2.3、变更辅料种类2.3.1、具体变更情况及前提条件（1）着色剂、芳香剂、矫味剂变更 变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。（2）固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等。2.3.2、研究验证工作 为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。3、类变更可能会产生较显著的影响。具体情况如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或其种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体