实施新修订药品GMP认证相关政策及有关问题0课件1.ppt

1、相关政策一、药品生产质量管理规范（2010年修订）（以下简称“新修订药品GMP”）（卫生部令第79号）2011年1月发布，自2011年3月1日起施行。相关政策二、国家局关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知（国食药监安2011101号）要求：自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新修订药品GMP的要求。相关政策 现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新修订药品GMP要求。未达到新修订药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。相关政策 现有药品GMP证书有效期满

2、但尚未达到新修订药品GMP要求的，药品生产企业应在原药品GMP证书期满前六个月，按照药品生产质量管理规范（1998年修订）要求进行自查，省局检查符合要求的，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业现有药品GMP证书有效期延续至2013年12月31日。相关政策 省局关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）和现有药品GMP证书有效期延续的通知（黑食药监安发201186号）已按国家局要求对部分企业申请的延续进行检查并批准延续。下半年拟不再受理无菌药品延续。相关政策四部委局（国食药监安2012376号）文件七项鼓励政策：（一）鼓励药品生产向优势企业集中（二）鼓励优势企业尽快通过认证（三）限制

3、未按期通过认证企业的药品注册（四）严格药品委托生产资质审查和审批（五）充分发挥价格杠杆作用（六）实行药品集中采购优惠政策（七）支持企业药品GMP改造项目相关政策1、鼓励药品生产向优势企业集中支持企业之间的上下游整合。如中成药制剂、中药饮片、中药提取企业（车间）间整合，化学药品制剂、原料药生产企业（车间）间整合。支持企业开展兼并重组。如整个企业兼并，部分车间、剂型分离独立。相关政策2、鼓励优势企业尽快通过认证。对已经通过世界卫生组织或药品检查国际公约组织（PIC/S）成员单位药品GMP认证检查的生产线，省内认证范围的可予直接通过认证。相关政策3、支持企业GMP改造期间委托生产。对于确已开展GMP

4、改造但尚未在规定期限内通过认证的企业，在停产改造期间可委托已通过新修订药品GMP认证的企业生产，注射剂等无菌药品可委托生产至2014年12月31日，其他类别药品可委托生产至2016年12月31日。相关政策 关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知（国食药监注201338号）：药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业的药品生产技术可转让至新址药品生产企业。相关政策 兼并重组中药品生产企业一方持有另一方50以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让。相关政策 放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生

5、产企业，可将相应品种生产技术转让给已通过新修订药品GMP认证的企业，但同一剂型所有品种生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业。放弃原料药GMP改造的，相应药品品种可进行技术转让，转入方接受转让后再进行新修订药品GMP认证相关政策 注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前、其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前按上述要求提出药品技术转让注册申请，逾期药品监督管理部门不予受理。存在的问题一、主要缺陷1、部分验证项目内容不全，未能有效证明其清洁、残留效果：一是在清洁SOP中未明确所有设备卡箍、管道的清洁要求，也未做清洁验证；二是未对人流、物流气闸间的自净时间（10-20秒）

6、进行验证，确认其自净效果；三是B级洁净区采用甲醛熏蒸后未做设备表面残留检测和验证，也未规定其甲醛残留限度水平。存在的问题2、对B+A动态微生物监测采用沉降菌法，未制定相关文件明确摆放沉降碟人员的职责，如：应及时记录摆放时间，计算好更换时间；浮游菌只对B级区每月进行一次监测；成品批记录的审核未包括环境监测的结果。存在的问题3、部分岗位人员的业务技能培训不足：-QC人员对炽灼残渣检查做灰化时，若还需重金属检测则灰化温度有不同要求这一规定不熟悉，查相关检验原始记录，灰化温度均打印为700度，无法追溯实际操作温度；-对高氯酸滴定液标定后的使用温度要求不熟悉，不知道使用温度与标化温度相差10度以上时须重

7、新标定；存在的问题-现场检查时，除菌过滤装配操作人员上半身伸入A级层流下；-无菌装配过程中，操作人员的手接触即将放入药液（已预过滤，待除菌过滤）的已灭菌软管外壁；-注射用XXX的成品检验原始记录中，碱度为8.7，所使用的缓冲液记录均为酸性缓冲液XXX（PH为4.00）和缓冲液XXX（PH为6.88）。存在的问题4、企业质量管理体系中的质量风险管理工具运用不充分。（第十五条）-供应商等级、偏差等级以及质量风险等级采用预危害分析法进行了定性式划分，其审计方式、处理方法和纠正预防措施缺乏针对性和可操作性；-企业基于风险管理的原则对XX提取溶液各工序风险进行了评估，但未对提取工序浓缩液的接收、盛装和流

8、转的风险进行识别，未对防止污染措施的有效性进行评估。-灌装后剩余安瓿转入下批生产重新清洗烘干使用，未对重复高温灭菌的安瓿质量风险进行评估。存在的问题5、质量管理体系尚需进一步加强：-偏差处理文件缺少流程图，部分文字描述易造成误解；对偏差编号为XXX的偏差处理缺少对受影响的相关产品的处理描述。-在2011年XXX注射液产品质量回顾性分析中，对中间体PH值的分析出现笔误；中间体质量控制标准曾发生了变更，但回顾分析中却写无变更；对批号为XXX的XXX注射液的6个月留样稳定性考察，其氯化钠含量比0月值上升了2.1%，未进行OOT分析。-2012年进行了模拟召回，但发给客户的通知书内容不完整，对召回的数

9、据分析不仔细，评价内容不全。存在的问题6、企业未对各级人员培训效果进行评估。（第二十七条）-人员偏差、OOS分类、变更识别以及等级分类培训不到位；生产部长变更后未对其岗位适应性进行评估；-制水、空调系统岗位人员对环境温湿度调节控制、过滤器规格、系统的消毒方法等掌握不全面；-QC个别人员对定量量入式容量瓶、滴定管的清洗方式和清洁液的配制方法不熟悉；-整衣灭菌岗位人员管理规程培训不到位，已清洗的C、D级工衣与待灭菌A/B级工衣未分类存放；-无菌更衣人员对更衣程序不熟悉，未按规定穿内、外衣编号一致的无菌衣；洁净区操作人员无菌意识不强，B级区内洁净用抹布、消毒液存于工器具灭菌间；存在的问题二、一般缺陷

10、1、组合盖投料于C级区，使用于A/C级区，未对潜在的风险进行评估；未以风险评估的方式对A/C级区沉降菌培养皿布点的数量和位置以及TOC检测仪安装的位置进行确定和评价；（第十五条）2、清洗间与洁净走廊、轧盖后的缓冲间与一般区的压差低于企业制定的警戒值；（第四十八条）3、C级区清洗间、消毒液配制间存放的容器具（包含待灭菌的）未标明清洁有效期；（第八十四条）4、注射用头孢噻肟钠原料发放未严格执行先进先出原则；（第一百零八条）5、低硼硅管制注射剂瓶、注射用无菌粉用卤化丁基胶塞出库领用记录不能具体反映至所生产品种的批次；（第一百一十二条）6、四台空调机组分别控制四个洁净生产区域，其压差梯度的形成相互关联

11、性评价内容偏少；（第一百四十条）存在的问题7、注射用头孢噻肟钠红外检测项目检验原始记录无温、湿度记录；（第二百二十三条）8、批号为XXX的卤化丁基胶塞有取样分样记录，但留样室未见留样；（第二百二十五条）9、检验用试剂可溶性淀粉未按照规定在阴凉处存放；（第二百二十六条）10、企业确定了4个注射用低硼硅管制瓶合格供应商，仅对其中一家进行了相容性试验；（第二百六十一条）11、生产结束后未进行自净效果和时间的确认（附录1第十条）；存在的问题12、洁净生产区物流气锁间无互锁或光学报警等装置来防止两侧门同时开启；（附录1第三十一条）13、烟雾试验方式不正确，其影像资料不能有效显示A级区的气流组织方式；（附

12、录1第三十三条）14、培养基模拟灌装验证中有关人体表面菌检测数据未收集归档和评价；（附录1第四十七条）15、无菌检查取样计划未包括及时对发生偏差后的产品进行取样的内容。（附录1第八十条）存在的问题16、人员偏差、OOS分类、变更等级分类培训不到位；现场检查洗瓶岗位工序，2号、4号洗瓶机压缩空气压力超出规定范围，岗位人员未进行识别和记录；未对微生物知识培训效果进行评估，生产部长变更后未对其岗位适应性进行评估；（第二十七条）17、中药提取物经浓缩后进入收膏（液）间，浓缩罐呼吸口无有效的防止污染的措施；（第三十八条）18、动态现场三七总皂苷提取物从暂存间经倒液工序穿越洁净走廊后进入称量间；（第四十六

13、条）19、质量控制室面积偏小，未设置样品接收、登记、分发的岗位；低硼硅玻璃安瓿检测与高温室共用，原子吸收分光光度计室操作空间小；（第六十四条）存在的问题20、车间中控装量检查所用的量筒精度不能满足检测的要求。规格为10ml的XXX注射液工艺规程规定的中间产品装量范围应为10.4-10.6ml，实际检查所用量筒最小刻度为0.5ml；（第七十五条）21、纯化水制备系统贮罐及其管道清洗消毒规程未制订二级反渗透与贮罐连接管道的清洗消毒方式方法；（第八十四条）22、不溶性微粒检测仪未按中国药典规定方法定期自校；（第九十一条）存在的问题2323、小容量注射剂配制灌装系统清洁验证中未对倒液罐经板框过滤至浓配

14、罐的药液管道以及灌装工序缓冲罐至灌注点药液管道运用纯蒸汽进行消毒压力和时间进行确认；（第一百四十条）2424、部分文件制定内容不完整、文字描述不确切；倒药罐清洁、消毒标准操作规程中清洁部位描述为“倒药罐内外表面”，而清洁消毒方法描述为“对倒药架、倒药罐及管道配制系统进行纯蒸汽0.11Mpa.1210.11Mpa.121C C、2020分钟在线灭菌后.”,实际上倒药罐为敞口罐，无加盖密封装置。存在的问题 25、配制岗位未记录PH值调节用4氢氧化钠滴加的速度；批生产记录中灭菌曲线图操作人员未签字确认；（第一百六十条）26、企业与分公司XXX注射液的制剂和提取工艺分别进行了质量回顾性分析，但对以原药

15、材为起始原料的整个生产过程的关键参数的关联性评价内容偏少；（第二百六十七条）存在的问题27、偏差处理记录显示2012年X月X 日B线灌封机凸轮件损坏，停机45分钟，恢复正常后，仅将部分药液进行了排放处理，未对灌装后和缓冲罐及其药液管道中药液进行彻底调查；（第二百四十九条）28、无菌检查取样计划未包括及时对发生偏差后的产品进行取样的内容；（无菌附录第八十条）29、生产结束后未进行自净效果和时间的确认。（附录第十条存在的问题30、生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫进入的设施，对灭蝇灯缺乏有效的管理。（第43条，第183条）31、在原辅料仓库现场发现已验收合格的进厂编号为一桶XXX原料药的封签不完整，

16、仓库堆放的XXX原料药的纸箱包装多数严重变形。（GMP第106条）32、化验室HPLC的电子数据每年备份一次，未执行公司每周备份一次的规定；HPLC试验中，连续检验多个检品后，未再用对照品比对。（GMP第221条、第223条）33、化验室称量用电子天平没有配备打印机，实际称量时，没有第二人在现场复核。（GMP第223条）34、原辅料的取样操作规程不够详细，检品的收发流程需进一步完善。（GMP第222条）存在的问题35、化验室需阴凉储存的干粉培养基存放在标准为10-30的房间内。（GMP第226条）36、用于持续稳定性考察的恒温培养室未进行温度分布确认。（GMP第139条）37、B线药液系统清洗

17、灭菌效果再验证文件（2012）中，缺少对表面擦拭取样操作人员取样操作回收率的确认数据。（GMP第143条）38、大容量注射剂B线空调净化系统验证方案（D22-2003-F）中的风险评估没有结合具体验证工作需要有效开展（GMP第14条）。39、无菌检查操作规程（C08-0147）中对营养琼脂培养基、改良马丁琼脂培养基灭菌后PH值有规定，但是实际配制过程中未检测。（GMP第226条）40、甲硝唑氯化钠注射液批生产记录灌装岗位物料平衡计算中有灌装剩余体积数值，但记录中无该项数据来源记录。（GMP第175条）注意的问题一、申报程序 新建、扩建、改建后，到省局申请许可，异地改建的许可后申请注册批件，验证后申请认证注意的问题 在国家局网站关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知（国食药监安2011365号）附件下载申请书 当地市局出据日常监管意见 填写生产能力变化情况表（食药监安便函20138号）注意的问题二、现场检查的一般方式 听企业汇报GMP准备情况：注意气流组织的影像资料 查相关文件，熟悉产品情况：生产批件、工艺规程、质量标准、偏差、变更、OOS、供应商审计材料等 看现场注意的问题三、整改材料要求更加严格整改情况图片文件