天然药物化学-绪论-课件.ppt

1、 天然药物化学天然药物化学 Medicinal Chemistry of Natural Products 参考书：上篇上篇 总论总论 第一章第一章 绪论绪论 第二章第二章 生物合成生物合成 第三章第三章 天然药物的提取分离方法天然药物的提取分离方法 第四章第四章 天然药物的结构研究天然药物的结构研究中篇中篇 各论各论 第五章第五章 第十五章第十五章（第六、十四章自学）（第六、十四章自学）下篇下篇 新药研发新药研发 第十六章第十六章 第十八章第十八章 (新药研究开发的程序与策略）新药研究开发的程序与策略）1.天然药物化学的概念和研究内容天然药物化学的概念和研究内容2.2.天然药物化学研究的目的

2、与任务天然药物化学研究的目的与任务3.天然药物化学发展概况天然药物化学发展概况4.4.天然药物化学研究的发展趋势天然药物化学研究的发展趋势5.5.学习学习天然药物化学天然药物化学的方法的方法第一章第一章 绪论绪论第一章第一章 绪论绪论 1.掌握天然药物化学的学科性质、研究内容和在药学掌握天然药物化学的学科性质、研究内容和在药学 中的作用和地位；中的作用和地位；2.2.明确学习天然药物化学的目的和意义明确学习天然药物化学的目的和意义 3.掌握生理活性成分和无效成分之间的关系掌握生理活性成分和无效成分之间的关系 4.了解天然药物化学的发展概况、主要研究方法和了解天然药物化学的发展概况、主要研究方法

3、和 研究方向研究方向 教学目的要求教学目的要求:1.天然药物化学的概念和研究内容天然药物化学的概念和研究内容2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务3.天然药物化学发展概况天然药物化学发展概况4.4.天然药物化学研究的发展趋势天然药物化学研究的发展趋势5.5.学习学习天然药物化学天然药物化学的方法的方法第一章第一章 绪论绪论1.天然药物化学的概念和研究内容天然药物化学的概念和研究内容1.1 1.1 天然药物化学天然药物化学（Medicinal Chemistry of natural products)天然药物化学天然药物化学是运用现代科学理论、方法和技是运用现代科学理

4、论、方法和技术研究术研究 天然药物天然药物 中中 化学成分、寻找药效成分化学成分、寻找药效成分 的一门学科。的一门学科。1.2 1.2 研究内容：研究内容：各类天然药物化学成分（主要是各类天然药物化学成分（主要是生理活性成生理活性成 分或药效成分分或药效成分）的）的 结构特征结构特征 物理化学性质物理化学性质 提取分离纯化的方法提取分离纯化的方法 生物合成途径生物合成途径 结构鉴定结构鉴定第一章第一章 绪论绪论 药效与生理活性、全合成、结构修饰与改造、构效关系等药效与生理活性、全合成、结构修饰与改造、构效关系等 1.31.3天然药物的来源天然药物的来源 中中 草草 药药中中 药药（各级标准收载

5、）（各级标准收载）草草 药药（地方、民间习用）（地方、民间习用）植物药植物药 动物药动物药 矿物药矿物药 海洋生物海洋生物 微生物微生物天然天然 药物药物天然药物化学（天然药物化学（Chemistry of Natural Medicine)中药化学（中药化学（Chemistry of Traditional Chinese Medicine)植物化学（植物化学（Phytochemistry)天然产物化学（天然产物化学（Chemistry of Natural Products)第一章第一章 绪论绪论世界范围世界范围中中 国国 高等植物高等植物1315万种，其中药用植物约万种，其中药用植物约1

6、4500种以上。活性筛选仅占种以上。活性筛选仅占 5%，化学成分研究则更，化学成分研究则更少。少。我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有子植物就有25700余种，药用植物余种，药用植物11800多种，常多种，常用用5000余种。余种。1 1）植物药）植物药1.41.4天然药物化学的主要研究对象天然药物化学的主要研究对象 第一章第一章 绪论绪论2 2）中药、民族药）中药、民族药 中药：中药：本草纲目本草纲目（明（明 李时珍）中记载李时珍）中记载18921892种种 本草纲目拾遗本草纲目拾遗（清（清 赵学敏）中又补充赵学敏）中又补充10211021种

7、种草药：草药：民间用药，无人统计有多少民间用药，无人统计有多少 我国有我国有56个兄弟民族，其中少数民族个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药.等等约有约有1500余种。余种。1.41.4天然药物化学的主要研究对象天然药物化学的主要研究对象 第一章第一章 绪论绪论中华药海中华药海（1994年）：年）：8000多种多种 天然药物普查（天然药物普查（1994年完成）：年完成）：12807种种3 3）海洋生物）海洋生物 它是目前新开发的目标。它是目前新开发的目标。海洋占整个地球的表面的海洋占整个

8、地球的表面的71%，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点巨大天然库，现在已成为研究的热点。我国的我国的“蓝色国土蓝色国土”面积为面积为470470万平方公里，万平方公里，1.81.8万公里海岸线，开发前景非常万公里海岸线，开发前景非常广阔。广阔。4 4）微生物）微生物5 5）动物药）动物药6 6）矿物药）矿物药1.41.4天然药物化学的主要研究对象天然药物化学的主要研究对象 天然药物：天然药物：指人类在自然界中发现指人类在自然界中发现并可直接供药用的植物、动物、矿物、并可直接供药用的植物、动物、矿物、海洋生物

9、、微生物等，及其部位、生海洋生物、微生物等，及其部位、生物提取物与榨出物及从中分离得到的物提取物与榨出物及从中分离得到的纯化合物（天然化学药物）。纯化合物（天然化学药物）。第一章第一章 绪论绪论1.5.1.5.天然药物的化学成分天然药物的化学成分 2 2）有效部位）有效部位（Effective fraction，or part）指天然药物中具有治疗作用的一类或数类化学成分的指天然药物中具有治疗作用的一类或数类化学成分的 总称，如：总生物碱、总皂苷、或某个极性部分等。总称，如：总生物碱、总皂苷、或某个极性部分等。3 3）无效成分）无效成分（IneIneffective fraction，or p

10、art）与有效成分共存的无药效作用或其他毒副作用。与有效成分共存的无药效作用或其他毒副作用。4 4）有毒成分）有毒成分 NOOOCH3OCH3CH2小檗碱小檗碱Berberine1 1）有效成分（）有效成分（Effective constituent）单体化合物：单体化合物：1 1）具有确定的分子组成和结构）具有确定的分子组成和结构 2 2）具有一定的理化常数）具有一定的理化常数 3 3）具有明确治疗作用）具有明确治疗作用+第一章第一章 绪论绪论生物活性成分生物活性成分Bioactive constituent1.6 1.6 天然药物的特点天然药物的特点 1 1）化学成分复杂）化学成分复杂 2

11、）具有多种临床用途具有多种临床用途 鸦片（大烟、阿片、阿芙蓉）鸦片（大烟、阿片、阿芙蓉）如：鸦片如：鸦片 吗啡吗啡镇痛作用镇痛作用 罂粟碱罂粟碱解痉作用解痉作用 可待因可待因止咳作用止咳作用罂粟罂粟(Papaver somniferum)第一章第一章 绪论绪论 天然药物中真正完全阐明有效成分的品种并天然药物中真正完全阐明有效成分的品种并不多，更多的只是一些生理活性成分，即不多，更多的只是一些生理活性成分，即经过不经过不同程度的药效试验或生物活性试验（体内、体外）同程度的药效试验或生物活性试验（体内、体外）证明对机体具有一定生理活性的成分证明对机体具有一定生理活性的成分，但是它们，但是它们并不一

12、定是真正代表该天然药物临床疗效的有效并不一定是真正代表该天然药物临床疗效的有效成分。因此，对天然药物的研究，必须缜密地、成分。因此，对天然药物的研究，必须缜密地、系统地、全面地进行才能真实地反映该药物原有系统地、全面地进行才能真实地反映该药物原有的生物活性。的生物活性。第一章第一章 绪论绪论1.6 1.6 天然药物的特点天然药物的特点 第一章第一章 绪论绪论注意：辩证地理解注意：辩证地理解“有效有效”与与“无效无效”的相互关的相互关系。系。1）“有效有效”是针对特定疾病的治疗作用；是针对特定疾病的治疗作用；2）同类成分对于不同的中药，作用不同。）同类成分对于不同的中药，作用不同。地榆、五倍子地

13、榆、五倍子鞣质鞣质：收敛、止血、抗菌消炎：收敛、止血、抗菌消炎 灵芝、人参、猪苓、香菇灵芝、人参、猪苓、香菇多糖多糖：抗肿瘤：抗肿瘤 天花粉中的天花粉中的蛋白质蛋白质：引产：引产3）有些无效成分，虽无特定疗效，但可起到增效减）有些无效成分，虽无特定疗效，但可起到增效减 毒作用，或者有助于药效成分的溶出或稳定。毒作用，或者有助于药效成分的溶出或稳定。1.7 1.7 天然药物化学成分的类别天然药物化学成分的类别 （自学）（自学）第一章第一章 绪论绪论1）化学结构分类法：）化学结构分类法：依据分子的骨架结构（依据分子的骨架结构（skeleton sructure）分类）分类2）生理活性分类法：）生理

14、活性分类法：依据生理活性分类，如：激素、强心苷、维生素等依据生理活性分类，如：激素、强心苷、维生素等3）来源分类法：）来源分类法：依据植物来源分类，如：鸦片生物碱、人参皂苷等依据植物来源分类，如：鸦片生物碱、人参皂苷等4）生源分类法：）生源分类法：依据生物合成来源分类依据生物合成来源分类5）生源结合化学分类法）生源结合化学分类法 1.天然药物化学的概念和研究内容天然药物化学的概念和研究内容2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务3.天然药物化学发展概况天然药物化学发展概况4.4.天然药物化学研究的发展趋势天然药物化学研究的发展趋势5.5.学习学习天然药物化学天然药物化学

15、的方法的方法第一章第一章 绪论绪论2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务 1 1）从天然药物中研制开发新药（包括先导化合物）从天然药物中研制开发新药（包括先导化合物 的结构修饰与改造、全合成）的结构修饰与改造、全合成）1983198319941994开发的新药中有开发的新药中有4141来源于天然药物来源于天然药物这是我们学这是我们学习天然药物习天然药物化学的主要化学的主要目的之一。目的之一。第一章第一章 绪论绪论在抗感染药和抗癌药物中，来源于天然药物的超过在抗感染药和抗癌药物中，来源于天然药物的超过6060从天然药物中研制开发新药的方式：从天然药物中研制开发新药的方式

16、：a）从天然药物中寻找有效成分，直接开发为新药；）从天然药物中寻找有效成分，直接开发为新药；b）以活性成分为先导化合物（）以活性成分为先导化合物（leading compound），），经过结构修饰制备有效衍生物，从中开发新药；经过结构修饰制备有效衍生物，从中开发新药；c）根据生物活性成分的结构进行人工合成或受天然）根据生物活性成分的结构进行人工合成或受天然产物结构的启发进行人工设计和合成。产物结构的启发进行人工设计和合成。有人预测，未来的天然药物将与化学药物平分秋色，有人预测，未来的天然药物将与化学药物平分秋色，与生物药物一起呈三足鼎立之势。与生物药物一起呈三足鼎立之势。d）从天然药物（包括

17、中药）中开发有效部位新药：）从天然药物（包括中药）中开发有效部位新药：如：银杏叶提取物；如：银杏叶提取物；绿茶多酚提取物绿茶多酚提取物Veregen软膏：软膏：2006年年10月月 美国美国FDA批准的第一个植物性处批准的第一个植物性处 方药，用于治疗人类乳突病毒（人乳头瘤病毒）方药，用于治疗人类乳突病毒（人乳头瘤病毒）所引起的生殖器疣所引起的生殖器疣2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务 2 2）探索天然药物（中药）防治疾病的原理）探索天然药物（中药）防治疾病的原理 (药效物质基础的研究）药效物质基础的研究）如：如：*中药元胡中的中药元胡中的1313种生物碱为我国首

18、次发现并鉴种生物碱为我国首次发现并鉴 定结构的定结构的 *民间草药鹤草芽驱蛔，其活性成分鹤草酚也是民间草药鹤草芽驱蛔，其活性成分鹤草酚也是 我国发现的，现已合成成功我国发现的，现已合成成功第一章第一章 绪论绪论2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务 3 3）开辟新药源）开辟新药源 a)a)西药药源的扩大：西药药源的扩大：天然药物的研究中发现了具有各种生理活性的成天然药物的研究中发现了具有各种生理活性的成分，如：抗菌消炎药，西药有抗菌素，现在发现天然药分，如：抗菌消炎药，西药有抗菌素，现在发现天然药物中有许多成分有抗菌消炎作用。如：黄连素、双黄连物中有许多成分有抗菌消炎

19、作用。如：黄连素、双黄连粉针（复方）、穿心莲内酯等，这些发现，使抗菌素的粉针（复方）、穿心莲内酯等，这些发现，使抗菌素的药源扩大了。药源扩大了。b b）中药药源的扩大：）中药药源的扩大：根据有效成分的化学结构特征和性质，结合植物的根据有效成分的化学结构特征和性质，结合植物的亲缘关系或化学分类学，开辟新的药物资源。亲缘关系或化学分类学，开辟新的药物资源。如：小檗碱，从黄连中分离鉴定后，又发现三颗针、如：小檗碱，从黄连中分离鉴定后，又发现三颗针、古山龙等新资源，成为小檗碱生产的主要原料。古山龙等新资源，成为小檗碱生产的主要原料。第一章第一章 绪论绪论2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学

20、研究的目的与任务 4 4）解决中药现代化的关键问题）解决中药现代化的关键问题 a)a)中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生）中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生）b)b)复方中药活性物质及其作用机理的研究复方中药活性物质及其作用机理的研究 c)c)中药材规范化种植（中药材规范化种植（GAPGAP）研究（控制中药材的质量）研究（控制中药材的质量）d)d)中药标准提取物及质量标准的研究（控制中药制剂的质量）中药标准提取物及质量标准的研究（控制中药制剂的质量）e)e)中药剂型改进的研究（提高临床疗效）中药剂型改进的研究（提高临床疗效）f)f)中药炮制的原理研究（为中药炮制提供现代

21、科学根据）中药炮制的原理研究（为中药炮制提供现代科学根据）研究阐明中药药效以及毒副作用物质基础是上述工作的前研究阐明中药药效以及毒副作用物质基础是上述工作的前提与基础。提与基础。5 5）从天然药物中研制高质量的保健品）从天然药物中研制高质量的保健品 第一章第一章 绪论绪论例：黄芩，清热解毒例：黄芩，清热解毒 南方：南方：黄芩有小毒，必须以冷水浸泡至色黄芩有小毒，必须以冷水浸泡至色 变绿去毒后，再切制成饮片变绿去毒后，再切制成饮片 北方：北方：黄芩遇冷水变绿影响质量，必须用黄芩遇冷水变绿影响质量，必须用 热水煮后切成片，以色黄为佳热水煮后切成片，以色黄为佳OOOHROHOOOOHHOHOOOOO

22、OHO黄芩苷黄芩苷 黄芩素黄芩素(黄色黄色)绿色绿色 提供中药炮制的现代科学根据提供中药炮制的现代科学根据1）炮制的目的：）炮制的目的：增强疗效，降低毒副作用、便于贮藏和运输；增强疗效，降低毒副作用、便于贮藏和运输；2）研究炮制前后成分的变化，以利于阐明炮制原理；）研究炮制前后成分的变化，以利于阐明炮制原理；3）改进传统炮制方法）改进传统炮制方法1.天然药物化学的概念和研究内容天然药物化学的概念和研究内容2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务3.天然药物化学发展概况天然药物化学发展概况4.4.天然药物化学研究的发展趋势天然药物化学研究的发展趋势5.5.学习学习天然药物

23、化学天然药物化学的方法的方法第一章第一章 绪论绪论3.1 3.1 国际发展史国际发展史 1）天然药物化学的建立与形成天然药物化学的建立与形成1769 1769 酒石酸酒石酸(酒石酒石)1775 1775 苯甲酸苯甲酸(安息香安息香)1778 1778 乳酸乳酸(酸乳酸乳)1785 1785 苹果酸苹果酸(苹果苹果)观点观点2:“2:“植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成”1773 1773 尿素尿素 (脲脲)舍舍勒勒 (K.W.Sheller)柏格曼柏格曼 (Bargmann)(Bargmann)1822 1822 瑞香苷瑞香苷 1830

24、 1830 苦杏仁苷苦杏仁苷观点观点1:“1:“植物中只有酸性物质植物中只有酸性物质”卢勒卢勒 (Rouelle)(Rouelle)1776 1776 尿酸尿酸 (脲脲)第一章第一章 绪论绪论3 3天然药物化学的发展概况天然药物化学的发展概况3.1 3.1 国际发展史国际发展史 1）天然药物化学的建立与形成天然药物化学的建立与形成第一章第一章 绪论绪论3 3天然药物化学的发展简史天然药物化学的发展简史观点观点3.“3.“生物碱的研究是天然生物碱的研究是天然 药物化学发展的开端。药物化学发展的开端。”1803 1806 吗啡吗啡(鸦片鸦片)德罗逊德罗逊 (Derosen)斯托勒斯托勒 (Sert

25、rner)1818 1818 士的宁碱士的宁碱 1820 1820 咖啡因咖啡因 1820 1820 喹宁喹宁 1828 1828 尼古丁尼古丁 1831 1831 阿托品阿托品 1833 1833 乌头碱乌头碱morphineNOCH3HOOH3.1 3.1 国际发展史国际发展史第一章第一章 绪论绪论3 3天然药物化学的发展简史天然药物化学的发展简史 2）天然药物化学的兴衰天然药物化学的兴衰 a）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究 二十世纪：二十世纪：三十年代三十年代 磺胺药磺胺药(1935)、维生素问世、维生素问世 四十年代四十年代 盘尼

26、西林的使用盘尼西林的使用 五十年代五十年代 形成了新药上市的黄金时代形成了新药上市的黄金时代 b b）药害震惊全球）药害震惊全球HOOONCNCOThalidomide西德西德19561956年出售镇静药年出售镇静药 “反应停反应停”肽胺哌啶酮肽胺哌啶酮 到到19621962年就引起数千例年就引起数千例 畸胎。畸胎。第一章第一章 绪论绪论OHHONOOOCH3CH3CH3CH3NClCH3OHCH3OCH3ONOCH3HOCH3NNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3NHNC2H5COOCH3OHHHC2H5OCOCH3HCOOCH3HONCH3ONRHOCOCH

27、3OOCOC C C OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH美登木碱美登木碱 (Maytansine)利血平利血平 (Reserpine)紫杉醇紫杉醇 (Taxol)长春碱长春碱 (Vinblastine)长春新碱长春新碱 (Vincristine)c c）大规模寻找天然活性物质）大规模寻找天然活性物质3.2 3.2 国内发展史国内发展史第一章第一章 绪论绪论3 3天然药物化学的发展概况天然药物化学的发展概况 明代明代1575年年，医学入门医学入门和和本草纲目本草纲目中都记载中都记载了了从五倍子得到没食子酸从五倍子得到没食子酸的过程，为世界上最早制得的有的过程，为世界上最早制得的有机

28、酸。它比瑞典药师及化学家舍勒（机酸。它比瑞典药师及化学家舍勒（K.W.Schelle）从天）从天然药物中制得到有机酸要早然药物中制得到有机酸要早200年。年。还有，如还有，如用升华法制取樟脑用升华法制取樟脑的过程见于的过程见于1170年年洪遵著洪遵著的的集验方集验方，后由马可波罗传至西方。欧洲直到，后由马可波罗传至西方。欧洲直到18世纪世纪下半叶才提出樟脑的纯品。下半叶才提出樟脑的纯品。古代中国的医药化学在当时世界上居于领先地位，故古代中国的医药化学在当时世界上居于领先地位，故有有“医药化学源于中国医药化学源于中国”的高度评价。的高度评价。1 1）古代）古代3.2 3.2 国内发展史国内发展史

29、 2）近代天然药物化学的引进和创建阶段近代天然药物化学的引进和创建阶段 a)二十年代二十年代 主要成就是麻黄碱的研究主要成就是麻黄碱的研究 同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。b)三十年代三十年代 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。赵承嘏、黄呜龙等：延胡赵承嘏、黄呜龙等：延胡索索延胡索乙素延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine)(dl

30、-Tetrahydropalmatine)庄长恭等：粉防己庄长恭等：粉防己防己诺林碱防己诺林碱(Fangchinoline)(Fangchinoline)；粉防己碱；粉防己碱(Tetrandrine)(Tetrandrine)ORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH3COOCH3OCH3延胡索乙素延胡索乙素粉防己碱粉防己碱 R=CH3 防己诺林碱防己诺林碱 R=OH第一章第一章 绪论绪论3.2 3.2 国内发展史国内发展史2)近代天然药物化学的引进和创建阶段近代天然药物化学的引进和创建阶段 c)四十年代四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分主要研究

31、了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗拗、远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构化学成分结构的研究上却较少突破，的研究上却较少突破，新成分新成分的发现也较少。的发现也较少。第一章第一章 绪论绪论 3）现代天然药物化学的建立和发展阶段现代天然药物化学的建立和发展阶段 五

32、十年代以后五十年代以后 a a）利用丰富药源生产药物）利用丰富药源生产药物 麻黄素、芦丁、洋地黄麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。b b）减少进口、自给自足药物）减少进口、自给自足药物 地高辛、西地兰、麦角地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。薯蓣皂苷元等。c）民间草药发掘药物）民间草药发掘药物 颅痛定、岩白菜素、天花粉素、颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基川楝

33、素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。喜树碱等。3.2 3.2 国内发展史国内发展史第一章第一章 绪论绪论3.2 3.2 国内发展史国内发展史3）现代天然药物化学的建立和发展阶段现代天然药物化学的建立和发展阶段 d）特色天然化学药物）特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。杉碱甲、川芎嗪等。e）改构药物）改构药物 如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。f）合成药物）合成药物 如黄连素、延胡索乙素

34、、山茛菪碱、天麻如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。第一章第一章 绪论绪论第一代（第一代（30-40年代）年代）赵承嘏赵承嘏 黄鸣龙黄鸣龙 庄长恭庄长恭 高怡生高怡生 第二代（第二代（50-60年代）年代）朱子清朱子清 林启寿林启寿 邢其毅邢其毅 梁晓天梁晓天 黄黄 量量 姜达衢姜达衢 周维善周维善 王宪楷王宪楷 赵守训赵守训 第三代（第三代（70-80年代）年代）徐任生徐任生 姚新生姚新生 于德泉于德泉 周周 俊俊 孙南君孙南君 陈耀祖陈耀祖 贾忠健贾忠健 陈延庸陈延庸 张如意张如意 潘德济潘德济

35、 陈英杰陈英杰 闵知大闵知大 第四代（第四代（80-90年代）年代）陈仲良陈仲良 孙汉董孙汉董 吴厚民吴厚民 王锋鹏王锋鹏 1.天然药物化学的概念和研究内容天然药物化学的概念和研究内容2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务3.天然药物化学发展概况天然药物化学发展概况4.4.天然药物化学研究的发展趋势天然药物化学研究的发展趋势5.5.学习学习天然药物化学天然药物化学的方法的方法第一章第一章 绪论绪论4.1 化学结构研究化学结构研究 1）快速快速NOCH3HOOHNNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3morphine发发 现现 确确 定定

36、结结 构构 人工合成证实人工合成证实Reserpine提取分离提取分离:1803-1806 提出结构提出结构:1925 合成证实合成证实:19521952-19564.4.第一章第一章 绪论绪论4.1 化学结构研究化学结构研究 4.4.2)微量微量生物碱生物碱 (Alkaloids)1803-1952 950 950 1952-1962 1107 2057 1962-1972 3443 5500 1972-1987 4500 10000HCH3H3COCH2NOCH2H3CNOCH3OCH3OHOHH莲心碱莲心碱 (Liensinine)3)准确准确经典化学方法经典化学方法现代波谱方法现代波谱

37、方法50年代年代 I R 60年代年代 1H-NMR 70年代年代 13C-NMR 80年代年代 2D-NMR MS X-ray第一章第一章 绪论绪论4.2 研究的重大转变研究的重大转变病理模型病理模型 动物模型动物模型 离体气管离体气管细胞水平细胞水平 分子水平分子水平 酶酶 水水 平平 血清药理血清药理粗总皂苷粗总皂苷:天天 然然 4.1%组织培养组织培养 21%薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元:天天 然然 1.5%组织培养组织培养 2.5%4.4 注重结构改造和仿生合成注重结构改造和仿生合成1)解决植物活性成分含量偏少解决植物活性成分含量偏少 2)合理保护药用资源合理保护药用资源1.活性成分研究转向

38、微量、水溶性、大分子成分活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分 2.由单纯化学转向生物活性成分研究由单纯化学转向生物活性成分研究 3.由单味中药转向复方中药由单味中药转向复方中药 4.生物活性检测转向细胞、分子水平生物活性检测转向细胞、分子水平4.3 组织培养组织培养4.4.第一章第一章 绪论绪论1.天然药物化学的概念和研究内容天然药物化学的概念和研究内容2.2.天然药物化学研究的目的与任务天然药物化学研究的目的与任务3.天然药物化学发展概况天然药物化学发展概况4.4.天然药物化学研究的发展趋势天然药物化学研究的发展趋势5.5.学习学习天然药物化学天然药物化学的方法的方法第一章第一章 绪论绪

39、论5.5.（一）基本骨架类型及其结构特征（一）基本骨架类型及其结构特征 1.1.基本骨架基本骨架 2.2.主要活性化合物主要活性化合物（二）各类成分的理化性质（二）各类成分的理化性质 1.1.共性共性 1)1)鉴别反应鉴别反应 (1)(1)沉淀反应沉淀反应 (2)(2)显色反应显色反应 2)2)溶解性溶解性 3)3)酸碱性酸碱性 2.2.特性特性 （三）各类成分的提取分离方法（三）各类成分的提取分离方法 1.1.利用不同溶解度利用不同溶解度 2.2.利用不同酸碱性利用不同酸碱性 3.3.利用层析分离法利用层析分离法 （四）各类成分的结构测定方法（四）各类成分的结构测定方法 1.1.各类成分的主

40、要化学反应各类成分的主要化学反应 2.2.主要成分的波谱特征主要成分的波谱特征第一章第一章 绪论绪论 二级学科：二级学科：生药学生药学 药物化学药物化学 药理学药理学 药剂学药剂学 药物分析学药物分析学 药事管理药事管理天然药物天然药物化学化学药药 学学 科科 学学 结构类型与特点结构类型与特点 物理化学性质物理化学性质 提取分离纯化的方法提取分离纯化的方法 生物合成途径生物合成途径 结构鉴定结构鉴定天然药物化学成分的天然药物化学成分的上篇上篇 总论总论 第一章第一章 绪论绪论 第二章第二章 生物合成生物合成 第三章第三章 提取分离方法提取分离方法 第四章第四章 结构研究结构研究第二章第二章

41、生物合成生物合成 生物合成（生物合成（biosynthesis）是研究天然产物形是研究天然产物形成的规律的科学。成的规律的科学。天然药物生物合成的目的：天然药物生物合成的目的：探讨生物体次生代谢产物的生源途径及形成探讨生物体次生代谢产物的生源途径及形成规律，研究从前体经中间体至产物的形成历程，规律，研究从前体经中间体至产物的形成历程，涉及的反应机制等，为新药研发中先导化合物的涉及的反应机制等，为新药研发中先导化合物的发现和天然药物资源的可持续发展提供理论依据发现和天然药物资源的可持续发展提供理论依据和新思路。和新思路。天然药物的化学成分天然药物的化学成分 一次代谢产物（一次代谢产物（prima

42、ry metabolites):糖类、脂质、蛋白质、核酸等糖类、脂质、蛋白质、核酸等 对机体生命活动来说不可缺少的物质，普对机体生命活动来说不可缺少的物质，普 遍存在于动物、植物及微生物中。遍存在于动物、植物及微生物中。二次代谢产物（二次代谢产物（secondary metabolites):生物碱、黄酮类、苷（甙）类、醌类、生物碱、黄酮类、苷（甙）类、醌类、萜类、挥发油、苯丙素类、甾体类、萜类、挥发油、苯丙素类、甾体类、鞣质、树脂、色素等鞣质、树脂、色素等 某个属、种或系统的生物所特有的，主要某个属、种或系统的生物所特有的，主要 在植物、微生物中比较常见的物质。这类化合在植物、微生物中比较常

43、见的物质。这类化合 物结构富于变化，多数具有明显的生理活性。物结构富于变化，多数具有明显的生理活性。1.1.一次代谢和二次代谢一次代谢和二次代谢CO2 H2O磷酸烯醇式丙酮酸葡萄糖 糖代谢 赤藓糖赤藓糖4-磷酸磷酸hv/叶绿素生物碱类生物碱类肽 类 含氮化合物醌类醌类木质素、木脂体木质素、木脂体黄酮类黄酮类苯丙素类苯丙素类鞣酸类莽草酸莽草酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族及芳脂肪族及芳香族聚酮类香族聚酮类嘌呤、嘧啶脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A甲羟戊酸甲羟戊酸甾甾 类类 萜萜 类类胡萝卜素类胡萝卜素类脂肪酸类脂肪酸类前列腺素类前列腺素类 核 苷核苷酸类丙二酸单酰辅酶丙二酸单酰辅

44、酶A胆碱、啉类-氨基乙酰丙酸三羧酸循环 (TCA)丁酮二酸a-酮戊二酸丁二酸2.2.生物合成假说的提出生物合成假说的提出 （自学）（自学）3.3.主要的生物合成途径主要的生物合成途径 AA-MA途径途径（C C2 2单位）单位）：脂肪酸、酚类、蒽酮类等化合物脂肪酸、酚类、蒽酮类等化合物MVAMVA途径途径（C C5 5单位）：萜类、甾类等单位）：萜类、甾类等 桂皮酸途径、莽草酸途径桂皮酸途径、莽草酸途径（C C6 6-C-C3 3单位）：香豆素、木脂体单位）：香豆素、木脂体 等苯丙素类化合物等苯丙素类化合物 氨基酸途径氨基酸途径：生物碱类化合物：生物碱类化合物 复合途径复合途径：第二章第二章

45、生物合成生物合成3.1 3.1 醋酸醋酸-丙二酸途径丙二酸途径（acetate-malonate acetate-malonate pathway,AA-MApathway,AA-MA途径途径)*脂肪酸、酚类、蒽酮类等脂肪酸、酚类、蒽酮类等化合物的生物合成途径化合物的生物合成途径ATPADPCH3COSCoACOOHCH2COSCoA乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶ACH3COCH3COACPCOOHCH2COACP缩合CH2COACPCH3CO乙酰醋酸（acetoacetic acid)还原NADPHNADPCH2COACPCH3CH2缩合+CH2COOHCO ACPCH2COACPCH3CH2CH

46、2CONADPHNADPCH2COACPCH3CH2CH2CH2C n+2,n为偶数 CH3CH2n COOH图 1-3 饱和脂肪酸的生物合成途径1 1）脂肪酸类）脂肪酸类*出发物出发物*延伸碳链的物质延伸碳链的物质*发生的反应发生的反应（脱（脱CO2）3.1 3.1 醋酸醋酸-丙二酸途径丙二酸途径CH3COSCoACH2COSCoACOOH+3 XCH3COCH2COCH2COCH2CO SCoAOOSCoAOOSCoAH3COOOOCH3COOH12567HOOH2715OOOHH3COOOOSCoAO16OHHOOHO酚 类 的 生 物 合 成 途 径间 苯 二 酚 型间 苯 三 酚 型

47、四 乙 酸 内 酯 型2 2）酚类）酚类Polyketide*只有缩合过程只有缩合过程芳环上的芳环上的含氧取代含氧取代基多相互基多相互处于间位处于间位3.1 3.1 醋酸醋酸-丙二酸途径丙二酸途径3 3）蒽酮类）蒽酮类OOHOOHCH3CH3OOOOCH3OOOHOOHCH3CH3OOOOEnzOOOOOOCH3OEnz1 acetyl CoA +6 malonyl CoAOOOOOOEnzOCH3CH3CH3OHOOHCH3OOHOHOCH3CH3OOOOOOOCH3OOEnzO1 acetyl CoA +7 malonyl CoA 红 镰 刀 菌 素(rubrofusarin)决 明 内

48、酯(toralactone)(torachrysone)大 黄 素 甲 醚(physcion)决 明 子 的 部 分 成 分聚酮类化合物可根聚酮类化合物可根据分子结构中醋酸据分子结构中醋酸单位的数目进行命单位的数目进行命名，如：聚戊酮类、名，如：聚戊酮类、聚己酮类等。聚己酮类等。3.2 3.2 甲戊二羟酸途径甲戊二羟酸途径mevalonic acid pathwaymevalonic acid pathway MVA MVA途径途径 萜类、甾类萜类、甾类类胡萝卜素类类胡萝卜素类acetyl CoAOOS CoAHOOCSCoAHOO乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰乙酰辅酶AHOOCOHHO2NADPH2

49、NADPHOOCOHOPP2ATP2ADPPPOPPOADPATPCO2甲戊二羟酸甲戊二羟酸(MVA)甲戊二羟酸-5-焦磷酸(mevaloyl-5-pyrophosphate)焦磷酸异戊烯酯焦磷酸异戊烯酯 (IPP)焦磷酸二甲烯丙酯焦磷酸二甲烯丙酯 (DAPP)单萜(monoterpenoids)焦磷酸香叶酯 (GerPP)倍半萜类(sesquiterpenoids)焦磷酸金合欢酯 (FarPP)二萜类(diterpenoids)焦磷酸香叶基香叶酯 (GergerPP)反式角鲨烯 三萜类(triterpenoids)甾类(steroids)cartenoidsPPPOOPOP P六氢番茄碱(p

50、hytofluene)P P=P2O5H2(pyrophosphate)PP1NADPHacetyl CoA甲戊二羟酸单酰辅酶A(HMG CoA)甲戊二羟酸途径经验的异戊二烯法则经验的异戊二烯法则生源的异戊二烯法则生源的异戊二烯法则1 1）桂皮酸途径）桂皮酸途径3.3 3.3 桂皮酸途径及莽草酸途径桂皮酸途径及莽草酸途径（cinnamic acid pathway and shikimic acid pathway)苯甲酸HHH2NHCO2HRS苯丙氨酸CO2HHR桂皮酸CO2HPALNH3HOH2NCO2H酪氨酸CO2HHO对羟基桂皮酸CO2HHO对羟基苯甲酸HOMeOCO2H香草酸HOMe