抗骨质疏松药物详解课件.ppt

1、抗骨质疏松药物详解抗骨质疏松药物详解2021/1/122全身骨量减少全身骨量减少，骨组织微细结构破坏，骨组织微细结构破坏，骨脆性增加，从而导致骨折危险性增骨脆性增加，从而导致骨折危险性增加为特征的加为特征的骨骼疾病骨骼疾病骨强度降低骨强度降低骨的脆性增加骨的脆性增加骨折危险性增加骨折危险性增加骨骨结构退变结构退变 2021/1/123骨组织骨组织细胞细胞骨质骨质骨细胞骨细胞成骨细胞成骨细胞骨原细胞骨原细胞破骨细胞破骨细胞有机质有机质无机质无机质类骨质类骨质骨盐骨盐骨组织的结构骨组织的结构2021/1/124骨质疏松骨质疏松危险因素危险因素妇女过早绝经妇女过早绝经(45(45岁或以前自然绝岁或以

2、前自然绝经或已行卵巢切除经或已行卵巢切除)长期使用类长期使用类固醇药物固醇药物亲属中有骨质疏亲属中有骨质疏松或骨折患者松或骨折患者既往轻微创伤既往轻微创伤后发生骨折后发生骨折体重低或体重低或体形纤细体形纤细其它疾病其它疾病:肝脏疾病肝脏疾病肾脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进神经性厌食神经性厌食日照不足日照不足吸吸 烟烟钙钙 缺缺 乏乏缺乏锻炼缺乏锻炼过度饮酒过度饮酒2021/1/125骨质疏松骨质疏松抑制成骨细胞活性抑制成骨细胞活性抑制骨基质蛋白质合成抑制骨基质蛋白质合成增加增加CaCa2+2+、P P的排出的排出 抑制肠内抑制肠内CaCa吸收吸收增加骨细胞对甲状旁腺的敏感性增加骨细

3、胞对甲状旁腺的敏感性糖皮质激素致骨质疏松的机制糖皮质激素致骨质疏松的机制Ca10(PO4)6(OH)2+8H-6HPO42-+10Ca2+2H2O2021/1/126儿童期儿童期-20-20岁岁骨量骨量增加增加骨重建骨重建（RemodelingRemodeling）一生一生骨的转换骨的转换骨量骨量不增加不增加骨生长及塑建骨生长及塑建（ModelingModeling）2021/1/127人骨量变化示意图人骨量变化示意图骨量骨量年龄年龄骨峰值骨峰值停经停经预防预防治疗治疗骨折阀值骨折阀值2021/1/128Remodeling Remodeling A-R-F A-R-F 现象现象成骨细胞成骨细

4、胞 Osteoblast Formation 形成形成破骨细胞破骨细胞 Osteoclast Activation 激活激活Coupling 耦联耦联破骨细胞破骨细胞 Osteoclast Resorption 吸收吸收2021/1/129Remodeling A-R-F Remodeling A-R-F SequenceSequence破骨细胞前体细胞的破骨细胞前体细胞的激活激活破骨细胞的骨吸收破骨细胞的骨吸收成骨细胞的骨形成成骨细胞的骨形成 修复骨陷窝修复骨陷窝Coupling 2021/1/1210Remodeling A-R-F Remodeling A-R-F SequenceSeq

5、uencen 基本多细胞单位基本多细胞单位（Basic multicellular units，BMU)n骨吸收骨吸收 骨形成骨形成n 骨量骨量n骨质疏松时骨形成增加骨质疏松时骨形成增加?抗衰老抗衰老n 骨转换骨转换In order toCoupling 2021/1/1211骨质疏松骨质疏松成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞骨髓基质细胞骨髓基质细胞2021/1/12122021/1/1213第一类：原发性骨质疏松症第一类：原发性骨质疏松症 型：绝经期后骨质疏松症型：绝经期后骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症第二类：继发性

6、骨质疏松症 第三类：特发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症2021/1/1214骨吸收抑制药（骨吸收抑制药（Antiresorptive drugsAntiresorptive drugs）骨形成促进药（骨形成促进药（Bone-forming drugsBone-forming drugs）(Anabolic agents)(Anabolic agents)骨矿化促进药（骨矿化促进药（Mineralization drugsMineralization drugs）2021/1/1215Over resorption骨吸收增强骨吸收增强Decreasing resorption抑制骨吸收抑制

7、骨吸收骨骨吸吸收收抑抑制制药药2021/1/1216骨骨形形成成促促进进药药Insufficientformation骨形成不足骨形成不足Promotingformation促进骨形成促进骨形成2021/1/1217骨骨矿矿化化促促进进药药Insufficientformation骨形成不足骨形成不足Promotingmineralization促进骨矿化促进骨矿化2021/1/1218骨吸收抑制药骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs）双膦双膦酸盐（酸盐（Bisphosphonates）降钙素降钙素(Calcitonin)雌激素（雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂雌激

8、素受体调节剂(SERMs)（Selective Estrogen Recepter Modulators)植物雌激素（植物雌激素（phytoestrogen）护骨素（护骨素（osteoprotegerin，OPG）2021/1/1219Bisphosphonates双膦酸盐双膦酸盐Pyrophosphonate焦磷酸盐焦磷酸盐一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物OHHOOOOHHOOO2021/1/1220一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制

9、】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 n双膦酸盐双膦酸盐+羟磷灰石羟磷灰石 磷酸盐晶磷酸盐晶 体溶解体溶解 破骨细胞的激活破骨细胞的激活n改变骨基质性质改变骨基质性质 骨吸收骨吸收n细胞毒效应细胞毒效应 破骨细胞破骨细胞2021/1/1221一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2.对骨形成的作用对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）第二、三代产品有促进骨形成的作用）

10、2021/1/1222一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2.对骨形成的作用对骨形成的作用 3.综合综合1、2点：点：抑制骨转换率（抑制骨转换率（bone turnover rate)使骨丢失减慢使骨丢失减慢2021/1/1223一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【临床应用】【临床应用】1.高转换型骨质疏松症：妇女绝高转换型骨质疏松症：妇女绝经期后骨质疏松症经期后骨质疏松症2.类固醇性骨质疏松症（选择促类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三代

11、产品）进骨形成的第三代产品）3.特发性骨质疏松症：候选药物特发性骨质疏松症：候选药物4.肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症痛和高血钙症2021/1/1224一、一、双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)【不良反应】【不良反应】n胃肠道反应胃肠道反应n咽喉灼热感、刺激食管咽喉灼热感、刺激食管n皮肤瘙痒皮肤瘙痒n肾功能损害肾功能损害2021/1/1225作用特点作用特点药物药物依替膦酸二钠依替膦酸二钠 Etidronate disodium（依膦）（依膦）双向，双向，抑制骨形成作用抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应典型双膦酸盐不良反应 第一代第一代氯屈膦酸

12、二钠氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium（骨膦）（骨膦）第二代第二代强强10倍，不影响骨矿化倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生不良反应仍可发生 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 Alendronate disodium（福善美）（福善美）第三代第三代强强1000倍，不影响骨矿化倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成促进成骨细胞骨形成 不良反应降低不良反应降低 常用常用Bisphosphonates比较比较2021/1/1226二、二、降钙素（降钙素（Calcitonin CT）血钙的调节作用：降低血钙血钙的调节作用：降低血钙1.血钙升高时，促进钙进入骨骼系统血钙升高时，促进钙进入骨骼系统2.抑制

13、肾脏及肠道对钙、磷的吸收抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收3.抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员应用于各种高钙血症及其危象应用于各种高钙血症及其危象2021/1/1227二、二、降钙素（降钙素（Calcitonin CT）2.止痛作用止痛作用【药理作用】【药理作用】1.抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收1.用于高转换型骨质疏松症的治疗用于高转换型骨质疏松症的治疗2.骨型疼痛骨型疼痛【临床应用】【临床应用】2

14、021/1/1228二、二、降钙素（降钙素（Calcitonin CT）临床用临床用鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素商品名：商品名：密钙息密钙息 Miacalcic 等等肽类激素，肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射半衰期短，不能口服，只能注射2021/1/1229二、二、降钙素（降钙素（Calcitonin CT）缓释制剂：缓释制剂：每星期注射一次每星期注射一次鼻腔吸入制剂：鼻腔吸入制剂：喷鼻剂喷鼻剂 密钙息密钙息 Miacalcic不良反应要注意不良反应要注意过敏反应过敏反应2021/1/1230三、三、雌激素雌激素 Estrogen 雌激素替代疗法雌激素替代疗法（Estrogen Replacem

15、ent Therapy,ERT）Hormone Replacement Therapy,HRT2021/1/1231三、三、雌激素雌激素 Estrogen 雌激素减少雌激素减少 激活激活破骨细胞破骨细胞骨吸收因子增加骨吸收因子增加（IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF）骨吸收增加骨吸收增加骨转换增加骨转换增加3.3.促进降钙素分泌促进降钙素分泌间接抑制骨吸收间接抑制骨吸收1.1.通过雌激素受体通过雌激素受体（ERER）直接抑制）直接抑制OCOC2.2.抑制骨吸收因子抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程诱导的骨吸收过程2021/1/1232三、三、雌激素雌激素 Estrogen 常用药物常

16、用药物己烯雌酚己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙替勃龙 Tibolone（又名（又名利维爱利维爱）结合雌激素结合雌激素 Conjugated estrogen 2021/1/1233三、三、雌激素雌激素 Estrogen 用于妇女绝经期后骨质疏松症用于妇女绝经期后骨质疏松症问题：根据雌激素的作用原理问题：根据雌激素的作用原理1.雌激素是否可用于男性骨质疏松症？雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2.雌激素是否可用于其他骨质疏松症？雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？2021/1/1234雌激素替代

17、疗法（雌激素替代疗法（ERT）EstrogenEstrogen治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，十年了，随着应用病例的增多，ERTERT的副作用逐渐的副作用逐渐暴露。该临床疗法一直有争议。暴露。该临床疗法一直有争议。美国美国NIHNIH在在20022002年年提前终止提前终止Womens Health Initiative(WHIWomens Health Initiative(WHI）研）研究项目，这是由于在研究进行一半是就发现：究项目，这是由于在研究进行一半是就发现：尽管尽管髋骨及其他骨折风险分别降低髋骨及其他骨折风险分别降低34%34%和和2

18、4%24%，肠癌降肠癌降低低31%31%，但乳腺癌增加，但乳腺癌增加26%26%，中风、心脏病分别增加，中风、心脏病分别增加40%40%和和29%29%，下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍（The The Writing group for the womens Health Initiative Writing group for the womens Health Initiative investigators.Risks and benefits of estrogen plus investigators.Risks and benefits of estrogen

19、 plus progestin in healthy postmenopausal woman:progestin in healthy postmenopausal woman:principle results from the WHI randomized principle results from the WHI randomized controlled trial.JAMA,2002,288:321-333)controlled trial.JAMA,2002,288:321-333)2021/1/1235降低骨折风险，髋骨降低骨折风险，髋骨34%，其他，其他24%肠癌降低肠癌降

20、低31%乳腺癌增加乳腺癌增加26%中风、心脏病分别增加中风、心脏病分别增加40%和和29%下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，因此，ERT疗法有争议疗法有争议 ERT2021/1/1236 最新进展：最新进展：作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致和老年妇女对雌激素的反应不同所致认为对更年期综合征明显，而心血管疾认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处多于坏处ERT2021/1/1237四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂

21、（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）拮抗雌激素受体：乳腺拮抗雌激素受体：乳腺激动雌激素受体：骨组织激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤2021/1/1238四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）三苯氧胺（三苯氧胺（Tamoxifen,TAM 他莫昔芬）他莫昔芬）最早用于乳腺癌最早用于乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬（Raloxifene，RLX）第二代第二代SERM，已用于临床，已用于临

22、床 疗效好疗效好 2021/1/1239五、植物雌激素（五、植物雌激素（Phytoestrogen）异黄酮类异黄酮类n生殖系统生殖系统?n抑制破骨细胞的作用抑制破骨细胞的作用?n成骨细胞骨形成作用成骨细胞骨形成作用?依普黄酮依普黄酮(Iprioavone)依普拉芬（依普拉芬（Ipriflavone）2021/1/1240 通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。包括包括氟制剂氟制剂(fluoride)(fluoride)甲状旁腺激素甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)(parathyroid hormone,PTH)

23、其他：雄激素、其他：雄激素、PGEPGE2 2、生长激素、生长激素 、生长因子等、生长因子等 骨形成促进药骨形成促进药（Bone-forming drugs）2021/1/1241一、一、甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 与降钙素相反，与降钙素相反，PTH作用于骨、肾作用于骨、肾和小肠，和小肠，升高血升高血Ca2+而调节钙磷代谢。而调节钙磷代谢。PTH使骨钙动员到血（破骨活动），使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么那为什么PTH是促骨形成药？是促骨形成药？2021/1/1242一、一、甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PT

24、H n激活破骨细胞激活破骨细胞PTHPTH受体受体,增加骨吸收增加骨吸收,大大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟 n激活成骨细胞激活成骨细胞PTHPTH受体，刺激受体，刺激IGF-1IGF-1、IGF-2IGF-2、TGF-TGF-的生成，成骨细胞数目增的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成加，促进骨形成 n增加骨量和骨密度、减少近期骨折发增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率生率 2021/1/1243PTHPTH能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成因子，促进骨形成PTHPTH也能增加破骨细胞的数目

25、及活力，促进骨吸收，升也能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，升高血高血a a2+2+PTHPTH促进正常骨的形成促进正常骨的形成短链短链PTHPTH1-341-34和和PTHPTH1-381-38已在临床使用（美国已在临床使用（美国,药名：特立药名：特立帕肽，帕肽，TeriparatideTeriparatide，Forteo Forteo）甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid hormone,PTH2021/1/1244 正常组正常组 去卵巢组去卵巢组 用药组用药组PTH对对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响去卵巢大鼠胫骨小梁的影响2021/1/1245二、二、氟制剂氟制剂 Fluor

26、ide 氟化钠氟化钠 Sodium fluoride Sodium fluoride（NaF)NaF)一氟磷酸二钠一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate Sodium monofluorophosphate(MFP)(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate Glutamine monofluorophosphate2021/1/1246二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride 氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟是维持人体生理功能的一种微量元素 氟具有氟具有强烈亲骨性强烈亲骨性，维持，维持骨和牙齿骨和牙齿的

27、正常结构，对的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用骨骼的正常发育和矿化有促进作用2021/1/1247二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride【药理作用与作用机制】【药理作用与作用机制】1.与与羟磷灰石羟磷灰石结晶中的结晶中的OH-发生置换发生置换 形成形成氟磷灰石氟磷灰石结晶结晶 阻碍骨钙的动员阻碍骨钙的动员2.影响成骨细胞内信号传导途径影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成质合成 很强的骨形成促进作用很强的骨形成促进作用3.过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化不足，导致骨软化。矿化不足

28、，导致骨软化。-氟骨症氟骨症2021/1/1248二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride【临床应用】【临床应用】n骨质疏松症的治疗：特别是低骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者转换型或骨量特别低者n治疗窗小，达到临床疗效的关键：治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在控制血药浓度在5-10m5-10m水平水平2021/1/1249【不良反应】不良反应】n胃肠道反应胃肠道反应n低钙症低钙症 原因：新骨形成增多原因：新骨形成增多 血钙形成氟化钙血钙形成氟化钙 钙吸收障碍钙吸收障碍 二、二、氟制剂氟制剂 Fluoride 有效补钙有效补钙n外周关节疼痛和压力性骨折外周关节疼痛和压力性骨

29、折 2021/1/1250 三、维生素三、维生素D D（Vitamin D)Vitamin D)增加钙在小肠中的吸收增加钙在小肠中的吸收 骨调节作用骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进骨基质形成和新骨的矿化速率促进骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症单独或与钙剂合用防治骨质疏松症2021/1/1251 四、锶制剂四、锶制剂锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素雷尼酸锶（雷尼酸锶（）是一）是一种有机锶制剂，种有机锶制剂，年年 月在爱尔兰首次上市，月在爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大

30、利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质随后在欧洲、澳大利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物，以降低椎骨和髋骨骨折的危险。疏松症的药物，以降低椎骨和髋骨骨折的危险。2021/1/1252四、锶制剂四、锶制剂锶盐的特点是可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同锶盐的特点是可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同时减少骨吸收，改善骨骼的机械强度，但不影响骨骼的矿时减少骨吸收，改善骨骼的机械强度，但不影响骨骼的矿化及不改变骨结构的晶体。所以锶盐是一种对骨代谢具有化及不改变骨结构的晶体。所以锶盐是一种对骨代谢具有双向调节作用的药物，也称为解耦联剂。双向调节作用的药物，也称为解耦联剂。2021/1/1253

31、可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成AndrogenAndrogen减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松，但因其副作因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中中五、雄激素及其同化激素五、雄激素及其同化激素 2021/1/1254胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子前列腺素前列腺素E E2 2生长激素生长激素 生长因子生长因子 2021/1/1255能够促进骨矿物质沉积的药物

32、能够促进骨矿物质沉积的药物钙剂（钙剂（Calcium)骨矿化促进药骨矿化促进药（mineralization drugs）2021/1/1256 钙（钙（Calcium)Calcium)补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成的形成 防止缺钙引起的骨吸收增加防止缺钙引起的骨吸收增加防治骨质疏松症时与维生素防治骨质疏松症时与维生素D D一起应用一起应用2021/1/1257骨吸收抑制药（用药骨吸收抑制药（用药1 1）和骨形成促进药（用药）和骨形成促进药（用药2 2）对去卵巢大鼠（对去卵巢大鼠（OVX)OVX)骨量的影响骨量的影响 百分骨小梁面积（%）9月龄 12月龄 15月龄 2021/1/1258骨吸收增强骨吸收增强耦联骨形成增强耦联骨形成增强绝经期后骨质疏松症绝经期后骨质疏松症老年性骨质疏松症老年性骨质疏松症骨转换率增高骨转换率增高高转换型骨质疏松高转换型骨质疏松骨形成下降骨形成下降骨转换率下降骨转换率下降低转换型骨质疏松低转换型骨质疏松骨吸收抑制药骨吸收抑制药骨形成促进药骨形成促进药2021/1/1259谢谢谢谢2021/1/1260