抗肿瘤药物专业知识宣贯培训课件.ppt
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- 肿瘤 药物 专业知识 培训 课件
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1、本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。恶性肿瘤恶性肿瘤死神的代言人,魔鬼的化身本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。In 2005 CANCER killed approximately 1,892,000 people in China Cancer is a leading cause of death worldwide.In 2005 CANCER killed approximately 579,000 people in United States本文档所提供的信息仅
2、供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2013本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。恶性肿瘤发病率每年递增恶性肿瘤发病率每年递增11%11%(2000(2000年年 2020 2020年年)50%新增病例新增病例18%死亡率死亡率WHO预测预测本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。恶性肿瘤细胞特点恶性肿瘤细胞特点 分裂快分裂快 (Rapid division)“永生化永生化”(Immortalized)无限增殖无限增殖(Uncontrolle
3、d proliferation)侵袭侵袭(Invasion)转移转移(Metastasis)Cell numbersNormal lung cellLung cancer cell本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。抗肿瘤药物的发展 药物治疗肿瘤已有悠久的历史,黄帝内经(公元前)记述一些肿瘤的症状和治疗方法。国外在500年前有用银、锌、汞等重金属治疗肿瘤的记录。肿瘤药物治疗作为一门较系统的学科是从20世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成的。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站
4、或本人删除。氮芥治疗晚期淋巴瘤取得成功 抗肿瘤药物发展的里程碑Alfred GilmanLouis Goodman 1942,氮芥治疗荷淋巴瘤小鼠获得成功。1943年,氮芥治疗一例晚期恶性淋巴瘤病人。1946年,该成果发表在Sciense杂志上。(Gilman A,Philips FS.The biological action and theraputic applications of-chlorothyl amines and sulfides.Science,1946,103:409-436)本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除
5、。2020世纪世纪4040年代以来,抗癌药物的发展十分年代以来,抗癌药物的发展十分迅速,已有迅速,已有100100多种药物应用于临床。多种药物应用于临床。有十多种癌症可以用药治愈,药物在癌症有十多种癌症可以用药治愈,药物在癌症的综合治疗中发挥了越来越大的作用。的综合治疗中发挥了越来越大的作用。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,
6、请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。l May 28,2010,Emily was 5 years old and diagnosed with standard risk pre-b acute lymphoblastic leukemia(ALL).l I am 10-years old and I fought cancer three times.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。恶性肿瘤治疗方法恶性肿瘤治疗方法手术手术放疗放疗化疗化疗免疫治疗免疫治疗靶向治疗靶向治疗19531953年年18091809年年1905
7、1905年年19411941年年20002000年年本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。抗恶性肿瘤药物分类抗恶性肿瘤药物分类烷化剂烷化剂 抗代谢药抗代谢药植物药植物药 抗生素类抗生素类作用于作用于DNADNA作用于作用于RNARNA影响蛋白合成影响蛋白合成来源来源作用机制作用机制细胞周期特异药细胞周期特异药细胞周期非特异药细胞周期非特异药细胞周期细胞周期细胞细胞毒类毒类非细非细胞
8、毒胞毒类类本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2001年诺贝尔生理医学奖获奖者年诺贝尔生理医学奖获奖者 细胞周期细胞周期细胞周期学说是化疗药作用机理和分类的重要依据本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系 1.肿瘤细胞增殖周期肿瘤细胞增殖周期:增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群 增殖细胞群:增殖细胞群:是指处于不断按指数分
9、裂增殖的细胞,它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。细胞增殖周期:细胞增殖周期:细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程;所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程;本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。静止期静止期(G0)肿瘤细胞增殖动力学肿瘤细胞增殖动力学增殖细胞群增殖细胞群(使肿瘤增大)(使肿瘤增大)对药物敏感对药物敏感非增殖细胞群非增殖细胞群(肿瘤复发根源)(肿瘤复发根源)对药物不敏感对药物不敏感生长比率(growth fraction,GF)GFGFG1MsG2本文档所提供的信息仅
10、供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。细胞增殖的四个周期 合成前期:(合成前期:(G G1 1期):期):指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期,约占细胞周期的1/2 DNADNA合成期(合成期(S S期):期):主要合成DNA,同时也合成RNA和蛋白质,约占细胞周期的1/4 有丝分裂前期(有丝分裂前期(G G2 2期):期):亦叫合成后休期,为DNA合成结束后的一段间期,此期内RNA和蛋白质继续合成,约占细胞周期的1/5 分裂期(分裂期(M M期):期):约占细胞周期的1/20,分为前、中、后、末四个时相,该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少,细胞
11、含有二倍的DNA,分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期,或进入非增殖状态,即G0期。非增殖细胞群(非增殖细胞群(G G0 0期):期):处于该期的细胞虽不进行分裂,但对抗恶性肿瘤药物不敏感,一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后,G G0 0期细胞即可进入细胞周期补充,它们是肿瘤复发的根源,一些生成缓慢的肿瘤,有许多细胞长期停留于G0期。无增殖能力细胞群无增殖能力细胞群:此类细胞已进入老化即将死亡,与药物治疗关系不大。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有
12、不当之处,请联系网站或本人删除。G1G2SM本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。细胞周期非特异性药物(细胞周期非特异性药物(CCNSA,细胞周期特异性药物(细胞周期特异性药物(CCSA,CCNSA:能杀灭增殖周期各期细胞CCSA:仅能杀灭增殖周期某个期的细胞cell cycle nonspecific agents)cell cycle specific agents)根据药物作用的周期或时相特异性分类根据药物作用的周期或时相特异性分类本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤
13、细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的系 周期性特异性药物周期性特异性药物:甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著,为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用,为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇,它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。周期非特异性药物周期非特异性药物:此类药物对增殖细胞群的各期,以及G0期细胞都有杀伤作用,主要包括:1.烷化剂:如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素:
14、更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。其他:如顺铂、强的松等。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。抗肿瘤药物对细胞增殖动力学的影响周期特异性药物周期特异性药物长春碱类药物长春碱类药物周期非特异性药物周期非特异性药物烷化剂烷化剂抗癌抗生素抗癌抗生素铂类铂类抗代谢药抗代谢药静止期静止期(G0)本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。作作 用用 特特 点点细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 作用强而快,能迅速杀死癌细胞作用强而快,能迅速杀死癌细胞作用慢而弱,
15、需要一定时间才能发挥作用作用慢而弱,需要一定时间才能发挥作用细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。剂量剂量剂量剂量0.010.1110100细细胞胞数数氮芥氮芥丝裂霉素丝裂霉素多数烷化剂多数烷化剂多数抗癌抗生素多数抗癌抗生素周期非特异性周期非特异性剂量剂量抗代谢药抗代谢药长春新碱长春新碱周期特异性周期特异性淋巴瘤细胞骨髓干细胞量效关系量效关系时效关系时效关系本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CCNSC 和和CCSC 的区别的区别 作用时间作
16、用时间 剂量曲线剂量曲线 给药方式给药方式CCNSCCCSC接近于直线接近于直线渐进线,平台渐进线,平台一次静推一次静推缓慢滴注,缓慢滴注,肌注或口服肌注或口服快快慢慢本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。第二节第二节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制嘌呤合成嘧啶合成脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶 等微管核苷酸6-巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶抑制dTMP转变阿糖胞苷抑制DNA
17、聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制核蛋白体合成,从而蛋白合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氨抑制蛋白合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博莱霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结柔红霉素、依托泊、安吖啶抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管、纺锤丝功能本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。常用抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物 本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质,它们能竞争与酶竞争与酶的结合,从而以伪代谢物质伪代谢物质
18、的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。它们也可以与核酸结合,取代相应的正常核苷酸,从而干扰DNA的正常生物合成,阻止瘤细胞的分裂繁殖,因此又叫抗代谢药物。这类药物一般为周期特异性药物本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。常用的抗代谢药常用的抗代谢药 1.抗叶酸化合物:甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。2.嘧啶拮抗剂:5-FU、环胞苷等。3.嘌呤拮抗剂:6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。4.多胺合成抑制剂:丙脒腙、氟甲鸟氮酸。5.核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲、羟基胍等,抑制DNA合成6.DNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷本文档所提供的信
19、息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。传统抗代谢药的作用靶点:叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成 新靶点:核苷酸还原酶、多胺合成 本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。甲氨蝶呤(MTX)作用:主要作用于S期本品与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力,阻止FH2还原成FH4,DNA和RNA的合成中断,产生细胞毒作用临床应用临床应用 儿童急性淋巴性白血病疗儿童急性淋巴性白血病疗效较好效较好 绒毛膜上皮癌疗效也较好绒毛膜上皮癌疗效也较好 还可用于乳腺癌、膀胱癌、还可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌睾丸癌 本文档所
20、提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。Folic Acid(叶酸叶酸)Aminopterin(氨基蝶呤,白血宁氨基蝶呤,白血宁)NNNNCH2H2NOHNHCONHCHCH2CH2COOHCOOHNNNNCH2H2NNH2NHCONHCHCH2CH2COOHCOOH本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。氟尿嘧啶(5-FU)药理作用:主要作用于S期 抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性 以伪代谢物的身份参与RNA合成,从而干扰RNA和蛋白质合成临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。本文
21、档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。含氟方案占含氟方案占90%90%胃癌胃癌结直肠癌结直肠癌化疗是胃肠道肿瘤患者的主要治疗手段之一,其中最基本的化疗药物就是氟尿嘧啶类,90%胃肠道肿瘤的化疗方案包括氟尿嘧啶类药物。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。19761976年年氟铁龙氟铁龙19661966年替加氟年替加氟19781978年年优福定优福定19981998年年卡培他卡培他滨滨19991999年替吉奥年替吉奥1957年氟尿嘧啶年氟尿嘧啶本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科
22、学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。RNA damageFUDRFdUMPDNA damageTS5-Fu5-Fu5-Fu的作用机制的作用机制FUMPFUDPFUTP三磷酸氟尿苷FdUDPFdUTP三磷酸脱氧氟尿苷l在细胞内转在细胞内转变成三磷酸氟变成三磷酸氟尿苷以伪代谢尿苷以伪代谢形式掺入形式掺入RNA中干扰中干扰RNA的合成的合成l转变成三磷转变成三磷酸脱氧氟尿苷酸脱氧氟尿苷以伪代谢形式以伪代谢形式掺入掺入DNA中中干扰干扰DNA的的合成合成l最为重要,最为重要,就是以胸苷酸就是以胸苷酸合成酶(合成酶(TS酶)为基础,酶)为基础,影响影响DNA合合成的途径。成的途径。本文
23、档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。5-Fu5-Fu的作用机制的作用机制四氢四氢叶酸叶酸脱氧尿苷酸经脱氧尿苷酸经TSTS酶酶催化,与四氢叶酸催化,与四氢叶酸结合,最终生成结合,最终生成DNADNA本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。活化活化四氢四氢叶酸叶酸四氢四氢叶酸叶酸X X5-Fu5-Fu的作用机制的作用机制而而5氟尿嘧啶进入细胞后,氟尿嘧啶进入细胞后,可以以可以以“假假”乱真,与脱乱真,与脱氧尿苷酸竞争性结合氧尿苷酸竞争性结合TS酶酶,再联合四氢叶酸形成稳,再联合四氢叶酸形
24、成稳定的三联复合物,从而阻定的三联复合物,从而阻断断DNA的合成的合成。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。公元1974年1974年santi发现加入亚叶酸钙,可以使三联复合物结合的更紧密,从而提高5氟尿嘧啶抗肿瘤的疗效。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。S期期随后又发现随后又发现5 5氟尿嘧啶是氟尿嘧啶是周期特异性药物,主要作周期特异性药物,主要作用于细胞增殖的用于细胞增殖的S S期,且期,且半衰期仅半衰期仅2030min2030min,是典,是典型的时间依赖性药物,因型
25、的时间依赖性药物,因此缓慢静滴可以杀死不断此缓慢静滴可以杀死不断增殖的增殖的S S期细胞,达到更期细胞,达到更好的疗效。好的疗效。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。5-5-氟尿嘧啶的最佳用法氟尿嘧啶的最佳用法本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。深静脉置管、携带输注泵带来的不便,输液相关静脉炎,以及胃肠道和血液学毒性在一定程度上限制了5氟尿嘧啶的应用。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。19572010本文档所提供的
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