抗肿瘤药物完整版课件.ppt
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1、抗肿瘤药物黄前堂(优选)抗肿瘤药物黄前堂肿瘤化学治疗的进展o 1942年使用氮芥治疗淋巴肿瘤及1948年氨甲喋呤治疗小儿白血病作为现代肿瘤化疗的开端;o 50-60年代使用的CTX、5-FU、MMC、MTX、长春碱等。第一个里程碑;o 70年代进入临床的PDD、ADM、适应症广,疗效提高。第二个里程碑;o 90年代抑制微管蛋白的紫衫类、喜树衍生物。第三个里程碑。抗癌药物的分类根据药物化学结构和来源-传统分类法传统分类法o烷化剂:烷化剂:氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、达卡巴嗪(DTIC)o抗代谢药:抗代谢药:甲氨蝶呤(MTX)、氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-
2、C)、6-巯基嘌呤(6-MP)、呋氟啶(FT-207)o抗肿瘤抗生素:抗肿瘤抗生素:阿霉素(ADM)、盐酸吡柔比星(THP)、丝裂霉素(MMC)、博莱霉素(BLM)o抗肿瘤植物药:抗肿瘤植物药:长春新碱(VLB)、喜树碱(VCR)、长春地辛(VDS)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、盐酸伊立替康(CPT-11)、紫杉醇(TAXOL)o激素类:激素类:强的松、地塞米松、甲地孕酮、氟他胺、比卡鲁胺o铂类:铂类:顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、奥沙利铂(L-OHP)、奈达铂根据化疗药物的刺激性毒性分类 -化疗药物渗漏后对局部组织的作用结果发疱剂:发疱剂:指能导致局部组织坏死或腐烂的药物 如:烷化剂氮芥、放
3、线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、表柔比星、长春新碱、长春地辛、诺维本刺激剂:刺激剂:仅引起渗漏部位发生炎症或疼痛的药物 如:环磷酰胺、氟脲嘧啶、博来霉素、替尼泊苷注射液、足叶乙苷、喜树碱、卡铂、顺铂非刺激剂:非刺激剂:指不易引起组织炎症或坏死的药物 如:阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤根据抗癌药物细胞动力学分类法 根据抗癌药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物 作用于各期,主要是G1期及M期,对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正比。大剂量间断给药优于小剂量连续给药细胞周期特异性药物 作用于某一期,如S期或M期。只对细胞群中的一部分细胞有作用。持续给药维持有效的血药浓度可提高
4、疗效预处理MTX可增加氟尿嘧啶和阿糖胞苷核苷酸形成。烷化剂:氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、达卡巴嗪(DTIC)力比泰与其他抗叶酸药物比较:三靶点协同抑制作用微管蛋白活性抑制剂:如长春碱类和紫杉醇类等。嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。根据抗癌药物作用的周期或时相特异性41%出现肝功能的一过性升高。放线菌素D。激素类:强的松、地塞米松、甲地孕酮、氟他胺、比卡鲁胺胃肠道毒性反应:5-Fu相关的胃肠道反应很严重,并且具有生命的危险性。药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核糖体的功能或影响氨基酸的供应:卡培他滨(Capecitabine,CAPE)CE(carboxyleste
5、rase,羧酸酯酶)力比泰与其他抗叶酸药物比较:三靶点协同抑制作用药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成,属于DNA嵌入剂。亦可产生严重的肺部毒性如:急性呼吸窘迫综合症、毛细血管渗漏综合症和间质性肺炎。Ara-C整合进入DNA,这种竞争性抑制终止链的延长。替加氟(呋喃尿嘧啶、FT-207)吉西他滨三磷酸盐对DNA修复机制的作用可能使其他化疗药物的细胞毒性增加、尤其是铂类化合物。细胞增殖周期和药物作用示意图抗肿瘤作用的生化机制分类法(一)干扰核酸生物合成的药物(二)直接影响DNA结构和功能的药物(三)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物(四)干扰蛋白质合成与功能的药物(五)影
6、响体内激素平衡的药物(一)干扰核酸生物合成的药物o 概述:本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质,它们能竞争与酶的结合,从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。从而干扰DNA的正常生物合成,阻止瘤细胞的分裂繁殖,因此又叫抗代谢药物。o 一般为周期特异性药物 只作用于S期:如阿糖胞苷 主要作用于S期:叶酸、嘧啶和嘌呤类似物 作用于S期和S期前期:如甲氨蝶呤、巯嘌呤嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。其他:如顺铂、强的松等。90年代抑制微管蛋白的紫衫类、喜树衍生物。(F-alanine,丙氨酸)3度腹泻:每天7到9次或排便
7、失禁及吸收障碍;药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成,属于DNA嵌入剂。41%出现肝功能的一过性升高。抗肿瘤药物的作用靶点胃肠道毒性反应:5-Fu相关的胃肠道反应很严重,并且具有生命的危险性。(F-alanine,丙氨酸)神经毒性:共济失调、总体运动减弱等;1000ug/次,第一次在培美曲塞治疗前7天肌注,以后每三个周期肌注一次。增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道:如抗代谢药尿阿糖胞苷大剂量间断给药优于小剂量连续给药本品为腺苷类似物同时高效抑制三个叶酸依赖性酶作用特点:本品与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力,可竞争性地与DHFR结合,抑制二氢叶酸还原酶从而阻止FH2还原
8、成FH4;嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。胸苷酸合成酶抑制剂:如氟尿嘧啶等。70年代进入临床的PDD、ADM、适应症广,疗效提高。(一)干扰核酸生物合成的药物根据药物干扰的生化步骤或所抑制的靶酶不同,可进一步分为:o 嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。o 胸苷酸合成酶抑制剂:如氟尿嘧啶等。o 二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤。o 核苷酸还原酶抑制剂:如羟基脲等。o DNA多聚酶抑制剂:如阿糖胞苷等。(二)直接影响DNA结构和功能药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性,影响DNA复制和修复功能:可进一步分为:o DNA交联剂:如氮芥,环磷酰胺等烷化剂。o 破坏DNA的铂类配合物:如顺铂等。o
9、 破坏DNA的抗生素:如丝裂霉素、博来霉素。o 拓扑异构酶抑制剂:如喜树碱类和鬼臼霉素衍生物。(三)干扰转录过程和阻止RNA合成 药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成,属于DNA嵌入剂。如:多柔比星等蒽环类抗生素 放线菌素D。(四)干扰蛋白质合成与功能 药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核糖体的功能或影响氨基酸的供应:o 微管蛋白活性抑制剂:如长春碱类和紫杉醇类等。o 干扰核糖体功能的药物:如三尖杉生物碱类。o 影响氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶 抗肿瘤药物的作用靶点(五)影响激素平衡药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等或其
10、拮抗剂。严格来讲应为内分泌治疗药物。抗肿瘤作用的细胞生物学机制o 从细胞生物学角度讲,诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。o 肿瘤细胞群包括增殖、非增殖和无增殖增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群:o(一)增殖细胞群:(一)增殖细胞群:不断按指数分裂增殖的细胞使肿瘤增大,它们对肿瘤的生长起决定性作用。细胞周期:肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间。生长比率:肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。抗肿瘤作用的细胞生物学机制o(二)非增殖细胞群(二)非增殖细胞群(G G0 0期):期):处于该期的细胞虽不进行分裂,但对抗恶性肿瘤药物不敏感,一旦增殖周期
11、中对药物敏感的细胞被杀死后,G G0 0期细胞即可进入细胞周期补充,它们是肿瘤复发的根源,一些生成缓慢的肿瘤,有许多细胞长期停留于G0期。o(三)无增殖能力细胞群(三)无增殖能力细胞群:此类细胞已进入老化即将死亡,与药物治疗关系不大。细胞增殖周期和药物作用示意图肿瘤增殖周期(一)合成前期(一)合成前期(G G1 1期):期):指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期,约占细胞周期的1/2(二)(二)DNADNA合成期(合成期(S S期):期):主要合成DNA,同时也合成RNA和蛋白质,约占细胞周期的1/4(三)有丝分裂前期(三)有丝分裂前期(G G2 2期):期):亦叫合成后休期,为DNA
12、合成结束后的一段间期,此期内RNA和蛋白质继续合成,约占细胞周期的1/5肿瘤增殖周期(四)分裂期(四)分裂期(M M期):期):约占细胞周期的1/20,分为前、中、后、末四个时相,该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少,细胞含有二倍的DNA,分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期,或进入非增殖状态,即G0期。卡培他滨(Capeitabine,CAPE)胸苷酸合成酶抑制剂:如氟尿嘧啶等。神经毒性:共济失调、总体运动减弱等;1000ug/次,第一次在培美曲塞治疗前7天肌注,以后每三个周期肌注一次。3度:手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严
13、重不适。抗肿瘤作用的细胞生物学机制MTX与二氢叶酸结合抑制嘌呤和胸苷酸的合成。持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效加快DNA修复:如烷化剂3度腹泻:每天7到9次或排便失禁及吸收障碍;卡培他滨(Capecitabine,CAPE)嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物,本身无直接抗癌作用,需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用。地塞米松4mg,每日2次,共三天。嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。(一)增殖细胞群:不断按指数分裂增殖的细胞使肿瘤增大,它们对肿瘤的生长起决定性作用。如:环磷酰胺、氟脲嘧啶、博来霉素、替尼泊苷注射液、足叶乙苷、喜树碱、卡铂、顺铂不良反应
14、:骨髓抑制,黏膜炎、胃肠道上皮剥脱,肾小管阻塞及损伤、肝毒性、肺炎、过敏症、神经毒性。神经毒性:共济失调、总体运动减弱等;d,并在MTX给药后持续按此方法水化24-48小时。胃肠道毒性反应:5-Fu相关的胃肠道反应很严重,并且具有生命的危险性。细胞周期特异性药物 周期性特异性药物 1.S 1.S期特异性药物:期特异性药物:甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药 2.M2.M期特异性药物:期特异性药物:长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类,作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用 3.G3.G2 2期和期和M M期特异性药物:期特异性药物:新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇,将细胞特异性
15、地组滞于G2期和M期 周期非特异性药物 此类药物对增殖细胞群的各期,以及G0期细胞都有杀伤作用,主要包括:1.1.烷化剂:烷化剂:如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类。2.2.抗癌抗生素:抗癌抗生素:更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。3.3.其他:其他:如顺铂、强的松等。肿瘤细胞的抗药性机制o 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加细胞对抗癌药吸收减少或排出增加o 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力:如甲氨靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力:如甲氨蝶呤蝶呤o 使药物的活性减弱:如巯嘌呤和氟尿嘧啶使药物的活性减弱:如巯嘌呤和氟尿嘧啶o 加速药物的灭活:如阿糖胞苷加速药物的灭活:如阿糖
16、胞苷o 加快加快DNADNA修复修复:如烷化剂如烷化剂o 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道:如抗代谢药如抗代谢药 抗肿瘤药物的作用靶点(一)干扰核酸生物合成的药物根据药物干扰的生化步骤或所抑制的靶酶不同,可进一步分为:o 嘌呤核苷酸互变抑制剂:如巯嘌呤等。o 胸苷酸合成酶抑制剂:如氟尿嘧啶等。o 二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤。o 核苷酸还原酶抑制剂:如羟基脲等。o DNA多聚酶抑制剂:如阿糖胞苷等。甲氨蝶呤(MTX)作用特点:本品与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力,可竞争性地与DHFR结合,抑制二氢叶酸还原酶从而阻止FH2还原成FH4;MTX与二氢叶酸结合抑制
17、嘌呤和胸苷酸的合成。药物的相互作用:亚叶酸钙可减轻MTX对正常组织的毒性;左旋门冬酰胺酶可阻断MTX的毒性和抗肿瘤活性;预处理MTX可增加氟尿嘧啶和阿糖胞苷核苷酸形成。非甾体抗炎剂可减少肾脏清除MTX,并增加MTX的毒性。甲氨蝶呤(MTX)不良反应:骨髓抑制,黏膜炎、胃肠道上皮剥脱,肾小管阻塞及损伤、肝毒性、肺炎、过敏症、神经毒性。水化及碱化利尿:高剂量MTX疗法时,在给予MTX灌注前12小时静脉给予液体2.5-3.5L/m2.d,并在MTX给药后持续按此方法水化24-48小时。在 MTX灌注时静脉给予碳酸氢钠45-50mEq/L以确保尿液PH大于7.0 培美曲塞(PMX)o 商品名:力比泰o
18、 培美曲塞是一种新型抗叶酸、抗代谢药物,其作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成的多种酶,故又叫多靶点叶酸拮抗剂。o 作用机制:通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。与MTX相比,培美曲塞对叶酸和核苷酸库的影响要小。o 适应症:胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌力比泰独特的多靶点作用机制1多靶点抗肿瘤,显著延长生命 同时高效抑制三个叶酸依赖性酶力比泰与其他抗叶酸药物比较:三靶点协同抑制作用 培美曲塞(PMX)o 用法用量:500mg/M2,21天为一周期。o 叶酸可以在保持培美曲塞抗肿瘤作用的情况下降低毒性。叶酸400ug/次,培美曲塞治疗前7天至治疗后21天。o 维生素B12缺
19、乏是培美曲塞毒性的原因。1000ug/次,第一次在培美曲塞治疗前7天肌注,以后每三个周期肌注一次。o 地塞米松4mg,每日2次,共三天。氟尿嘧啶(5-FU)作用机制:本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶的活性,FdUNP对胸苷酸合成酶的抑制作用导致胸苷5-单磷酸和胸苷5-三磷酸的缺失,使脱氧胸苷酸缺乏,DNA合成障碍。作用特点:5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中,影响细胞功能,产生细胞毒性。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药,它除了主要作用于S期外,对其他期的细胞亦有作用。如:环磷酰胺、氟脲嘧啶、博来霉素、替尼泊苷注射液、足叶乙苷、喜树碱、
20、卡铂、顺铂在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近的正常组织。主要作用于S期:叶酸、嘧啶和嘌呤类似物本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物,本身无直接抗癌作用,需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用。吉西他滨抗肿瘤药物的作用靶点FT-207:CDHP:OXO刺激剂:仅引起渗漏部位发生炎症或疼痛的药物替加氟(呋喃尿嘧啶、FT-207)联合应用时应经常监测凝血酶原时间和INR值,以调整华法林的剂量防止抗凝过度。氟发疱剂:指能导致局部组织坏死或腐烂的药物适应症:晚期胰腺癌、非小细胞肺癌和膀胱癌。氟尿嘧啶(5-FU)DNA交联剂:如氮芥,环磷酰胺等烷化剂。min)导致外周血单核细胞中吉西他滨三磷酸比固定剂量
21、30min输注高2倍,胰腺癌其1年生存率由9%升高至28%。胸苷酸合成酶抑制剂:如氟尿嘧啶等。CE(carboxylesterase,羧酸酯酶)抑制DNA多聚酶,DNA引物酶和DNA连接酶的作用;5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)(一)增殖细胞群:不断按指数分裂增殖的细胞使肿瘤增大,它们对肿瘤的生长起决定性作用。MTX与二氢叶酸结合抑制嘌呤和胸苷酸的合成。氟尿嘧啶(5-FU)o 不良反应:当剂量、方案、给药途径不同时,其主要的胃肠道粘膜和骨髓抑制毒性也有相应的差异。o 大剂量给药比输注给药更容易导致骨髓抑制,对白细胞和中性粒细胞影响最大,贫血也有可能发生。o 在每日静脉大剂
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