抗恶性肿瘤药物培训课件.ppt
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1、第一节第一节 概述概述恶性肿瘤恶性肿瘤癌癌肉瘤肉瘤白血病白血病结构:异常结构:异常功能:异常功能:异常特征特征 -失控生长失控生长 -浸润播散浸润播散 -转移转移1抗恶性肿瘤药物10/31/2022一、肿瘤细胞生物学与药物治疗关系一、肿瘤细胞生物学与药物治疗关系 细胞周期细胞周期 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的增殖失控与端粒酶细胞的增殖失控与端粒酶 细胞分化细胞分化 侵袭和转移侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活肿瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活原癌基因的激活2抗恶性肿瘤药物10/31/20221.细胞周期细胞周期细胞增殖周期细胞增殖周期 细胞从一次分裂结束到第二次分裂完成细胞从一次分裂结束到第二次分裂完
2、成增殖过程增殖过程 合成前期合成前期(Gl期期)指细胞分裂终了到开始合成指细胞分裂终了到开始合成 DNA之前之前的这段时期,约占的这段时期,约占1/2。DNA合成期合成期(S期期)主要合成主要合成DNA,同时也合成,同时也合成RNA和和蛋白质,约占蛋白质,约占1/4。有丝分裂前期有丝分裂前期(G2期期)约占细胞周期的约占细胞周期的 l5。分裂期分裂期(M期期)约占细胞周期的约占细胞周期的 l20,细胞含有二倍的,细胞含有二倍的 DNA,分裂成二个,分裂成二个 Gl期子细胞。期子细胞。每个子细胞进人下一细胞周期,或进人非增殖状态,每个子细胞进人下一细胞周期,或进人非增殖状态,即即 G0期期(静止
3、期静止期)。3抗恶性肿瘤药物10/31/2022 增殖细胞群:增殖细胞群:按指数分裂的方式进行增殖。按指数分裂的方式进行增殖。非增殖细胞群非增殖细胞群(G0期期)肿瘤复发的根源肿瘤复发的根源 无增殖力细胞群(分化细胞)无增殖力细胞群(分化细胞)与药物治疗关系与药物治疗关系不大不大细胞群细胞群生长比率生长比率(growth fraction,GF)增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率。增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率。特点:特点:GF值大的肿瘤,对药物较敏感;值大的肿瘤,对药物较敏感;GF小小的敏感性较差。的敏感性较差。4抗恶性肿瘤药物10/31/20225抗恶性肿瘤药物10/31/2022
4、3.细胞增殖失控与端粒酶细胞增殖失控与端粒酶端粒酶端粒酶(telomerase):是一种能够延长染:是一种能够延长染色体端粒色体端粒DNA序列的核糖核蛋白酶,它序列的核糖核蛋白酶,它能以自身能以自身RNA为模板合成端粒为模板合成端粒DNA并加并加到染色体末端,维持端粒的基本长度,到染色体末端,维持端粒的基本长度,从而延长细胞寿命。从而延长细胞寿命。端粒酶的缩短或消失过程被认为是细胞端粒酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础。分裂停止的基础。6抗恶性肿瘤药物10/31/20224.细胞分化细胞分化正常细胞的增殖过程正常细胞的增殖过程干细胞分裂,产生子代细胞,分化成相干细胞分裂,产生子代细胞
5、,分化成相应组织的成熟细胞。应组织的成熟细胞。癌细胞的重要特征癌细胞的重要特征 分化能力丧失分化能力丧失7抗恶性肿瘤药物10/31/20225.侵袭和转移侵袭和转移正常细胞存在于正常细胞存在于“设定设定”的组织界限内的组织界限内癌细胞失去了这种限制,不发生凋亡,还癌细胞失去了这种限制,不发生凋亡,还分泌一些酶,分泌一些酶,如金属蛋白酶,分解细胞外如金属蛋白酶,分解细胞外基质。基质。6.肿瘤抑制基因失活肿瘤抑制基因失活正常细胞含有肿瘤抑制基因,发生突变则与癌正常细胞含有肿瘤抑制基因,发生突变则与癌症有关。症有关。p53基因在细胞核内起分子警察的作用基因在细胞核内起分子警察的作用 一些抑癌基因突变
6、使一些抑癌基因突变使DNA异常复制不能停止。异常复制不能停止。8抗恶性肿瘤药物10/31/20227.原癌基因的激活原癌基因的激活原癌基因是能控制正常细胞生长和分化的原癌基因是能控制正常细胞生长和分化的基因(基因(pre-oncogene)激活原因激活原因点突变、基因扩增、染色体转位点突变、基因扩增、染色体转位或或某些病某些病毒的作用毒的作用9抗恶性肿瘤药物10/31/2022二、抗肿瘤药物分类及有关特性二、抗肿瘤药物分类及有关特性(一)分类(一)分类1.1.按药物来源及化学结构按药物来源及化学结构,分为分为7 7类类(1 1)烷化剂)烷化剂 (2 2)抗代谢药)抗代谢药(3 3)抗肿瘤抗生素
7、)抗肿瘤抗生素 (4 4)铂类配合物)铂类配合物(5 5)植物来源的抗肿瘤药物)植物来源的抗肿瘤药物(6 6)影响激素功能的抗肿瘤药物)影响激素功能的抗肿瘤药物(7 7)其他抗肿瘤药物)其他抗肿瘤药物 10抗恶性肿瘤药物10/31/20222.根据细胞增殖动力学分类根据细胞增殖动力学分类(1)周期特异性药物周期特异性药物 仅对增殖周期中某一期的肿瘤仅对增殖周期中某一期的肿瘤细胞有杀灭作用。细胞有杀灭作用。S期特异性药物期特异性药物(抗代谢药物抗代谢药物)氨甲蝶呤氨甲蝶呤5-FU阿糖胞苷阿糖胞苷羟基脲羟基脲(2)周期非特异性药物周期非特异性药物M期特异性药物期特异性药物长春碱长春碱长春新碱长春新
8、碱烷化剂烷化剂抗癌抗生素抗癌抗生素铂类铂类激素类激素类对增殖细胞群的各期以及对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。与细期细胞都有杀伤作用。与细胞胞DNA结合。选择性低,对结合。选择性低,对正常组织的毒副作用大。正常组织的毒副作用大。11抗恶性肿瘤药物10/31/2022(二)肿瘤细胞的抗药性(二)肿瘤细胞的抗药性 肿瘤细胞对某一种或多种抗肿瘤药物发生肿瘤细胞对某一种或多种抗肿瘤药物发生抗药性,是肿瘤化疗失败的重要原因抗药性,是肿瘤化疗失败的重要原因 先天性抗药性先天性抗药性 抗药性可在治疗一开始就出现抗药性可在治疗一开始就出现 获得抗药性获得抗药性 开始化疗有效,以后失败。开始化疗有效
9、,以后失败。多药抗药性多药抗药性(multi-drug resistance)mdr-1基因基因 细胞膜上有过量的细胞膜上有过量的P糖蛋白糖蛋白12抗恶性肿瘤药物10/31/2022多药抗药性多药抗药性(multi-drug resistance)mdr-1基因基因细胞膜上有过量的细胞膜上有过量的P糖蛋白糖蛋白13抗恶性肿瘤药物10/31/2022(三)抗肿瘤药物的常见不良反应(三)抗肿瘤药物的常见不良反应1胃肠道毒性胃肠道毒性 恶心、呕吐恶心、呕吐 直接刺激胃肠道直接刺激胃肠道 血液中的化学成分作用于延脑呕吐中枢血液中的化学成分作用于延脑呕吐中枢2骨髓抑制骨髓抑制 白细胞减少白细胞减少 严格
10、地掌握药物治疗的适应证;定期检查血象;严格地掌握药物治疗的适应证;定期检查血象;给予集落刺激因子给予集落刺激因子3.影响上口愈合影响上口愈合4.脱发脱发5.畸胎畸胎6.。14抗恶性肿瘤药物10/31/2022第二节第二节 常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物烷化剂:烷化剂:化学活性高,可产生化学活性高,可产生带正电的碳离子中间带正电的碳离子中间体体,与细胞中具有,与细胞中具有亲核作用物质亲核作用物质形成共价键,特形成共价键,特别是容易与鸟嘌呤残基中别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键,位上的氮形成共价键,即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH、-SH以及
11、嘌呤基等烷基化以及嘌呤基等烷基化,使,使DNA发生链内和发生链内和链间的交叉连接,干扰转录和复制;也使核苷酸链间的交叉连接,干扰转录和复制;也使核苷酸发生配对错误,使细胞的分裂增殖受到抑制或引发生配对错误,使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。起细胞死亡。一、烷化剂一、烷化剂15抗恶性肿瘤药物10/31/202216抗恶性肿瘤药物10/31/2022 最早用于临床的氮芥类药物最早用于临床的氮芥类药物 化学性质活泼,在体内迅速生成有高活性季铵化学性质活泼,在体内迅速生成有高活性季铵化合物,易受到电子供体(蛋白质的化合物,易受到电子供体(蛋白质的-SH,蛋白质或蛋白质或DNA的的-N-,DNA碱
12、基或磷酸基的碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残鸟嘌呤残基中的基中的7位上的位上的N)的亲核攻击,形成共价键,完成的亲核攻击,形成共价键,完成烷基化过程。烷基化过程。特点特点 起效迅速,作用持久,选择性低,对静止期起效迅速,作用持久,选择性低,对静止期细胞亦有杀灭作用,为周期非特异性药物。细胞亦有杀灭作用,为周期非特异性药物。用途用途 主要用于主要用于霍奇金病霍奇金病和和其他淋巴瘤其他淋巴瘤及及肺癌肺癌。17抗恶性肿瘤药物10/31/2022吸收吸收 口服吸收良好口服吸收良好分布分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高,可通过血脑在肝和肿瘤组织内分布浓度较高,可通过血脑屏障。屏障。代谢代谢 本身无本身
13、无活性,须在肝脏代谢,靠细胞色素活性,须在肝脏代谢,靠细胞色素P-450活化,活化,转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但但肝药酶诱导剂对此无影响。肝药酶诱导剂对此无影响。排泄排泄 原形及其代谢物由尿排出原形及其代谢物由尿排出药动学药动学18抗恶性肿瘤药物10/31/202219抗恶性肿瘤药物10/31/2022作用与作用机制作用与作用机制环磷酰胺本身无抗癌活性,需在体内经代谢成环磷酰胺本身无抗癌活性,需在体内经代谢成有活性的有活性的磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。后发挥烷化作用。磷酰胺氮芥能与磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结,干扰发生交叉联结,干扰DNA合成,
14、抑制癌细胞的生长繁殖。合成,抑制癌细胞的生长繁殖。特点特点 抗瘤谱较氮芥广,抑瘤作用明显而毒性抗瘤谱较氮芥广,抑瘤作用明显而毒性较低,化疗指数比其他烷化剂高,应用广泛。较低,化疗指数比其他烷化剂高,应用广泛。20抗恶性肿瘤药物10/31/2022临床应用临床应用骨髓抑制骨髓抑制出血性膀胱炎出血性膀胱炎 丙烯醛丙烯醛脱发、肝损害脱发、肝损害致畸、致突变致畸、致突变 对对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、蕈样真菌病病、蕈样真菌病效果显著,效果显著,对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、前列腺等部位的
15、恶性肿瘤也有效前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。不良反应不良反应其他烷化剂其他烷化剂白消安白消安 慢粒慢粒21抗恶性肿瘤药物10/31/2022二、抗代谢药二、抗代谢药 抗代谢药物抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似,从而竞争物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似,从而竞争性地抑制有关酶类,以性地抑制有关酶类,以伪代谢物伪代谢物的形式干扰核酸的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢;中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢;也可与核酸结合,取代正常的核甘酸,干扰也可与核酸结合,取代正常的核甘酸,干扰DNA合成,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖,合成,阻止肿瘤细胞的分
16、裂繁殖,这类药物主要作用于细胞周期的这类药物主要作用于细胞周期的 S期,属细胞期,属细胞周期特异性药物。周期特异性药物。22抗恶性肿瘤药物10/31/2022药理作用药理作用 抑制抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶,阻止,阻止FH2还还原成原成FH4,而影响,而影响DNA的合成,抑制肿的合成,抑制肿瘤细胞的增殖。瘤细胞的增殖。儿童急性淋巴性白血病儿童急性淋巴性白血病 绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用;乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用;成骨肉瘤成骨肉瘤 临床应用临床应用23抗恶性肿瘤药物10/31/2022药理作用药理作用1.在细胞内经活化途径生成在细胞内经活化途径生成5-氟
17、尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷酸(酸(5F-dUMP),与,与胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶的活性中心的活性中心共价结合,抑制此酶的活性,使脱氧胸苷酸缺共价结合,抑制此酶的活性,使脱氧胸苷酸缺乏,乏,DNA合成障碍。合成障碍。2.5-Fu的代谢物的代谢物氟尿三磷氟尿三磷结合到结合到RNA,影响其功,影响其功能。能。24抗恶性肿瘤药物10/31/2022临床应用临床应用 与其他药物联合应用与其他药物联合应用于于乳腺癌乳腺癌和和胃肠道肿胃肠道肿瘤瘤手术辅助治疗,也用于非手术恶性肿瘤的姑息治手术辅助治疗,也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。疗。不良反应不良反应 骨髓骨髓和和胃肠道的毒性胃肠道的毒性 脱发、指甲
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