抗恶性肿瘤药物(0001)课件.ppt

1、第第4242章章 抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物Antineoplastic DrugsAntineoplastic Drugs肿瘤的发生及影响因素：肿瘤的发生及影响因素：癌癌(恶性肿瘤恶性肿瘤):):是细胞增殖和分化的控制失调的一是细胞增殖和分化的控制失调的一类疾病类疾病.癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。槟榔子的习惯有关）。癌症对人类健康的危害及对策

2、：癌症对人类健康的危害及对策：据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590590万人之多，而每年死于癌症者约有万人之多，而每年死于癌症者约有430430万人。癌在人万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题控制癌症仍是医学界的一大难题2.2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 影响影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物

3、 干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物 3.3.根据药物作用的周期或时相特异性：根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 （cell cyclenonspecific agentscell cyclenonspecific agents，CCNSACCNSA）细胞周期（时相）特异性药物细胞周期（时相）特异性药物 （cell cycle specific agents,CCSAcell cycle specific agents,CCSA）（一）生化机制（一）生化机制 二、抗肿瘤药物的作用机制二、抗肿瘤药物的作

4、用机制 1.1.干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 在不同环节阻止在不同环节阻止DNADNA的生物合成，属抗代谢药。的生物合成，属抗代谢药。化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，属作用于相似，属作用于S S期的周期特异性药。期的周期特异性药。二氢叶酸还原酶抑制药；甲氨蝶呤二氢叶酸还原酶抑制药；甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制剂；胸苷酸合成酶抑制剂；氟脲嘧啶氟脲嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制药；嘌呤核苷酸互变抑制药；巯嘌呤巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制剂；核苷酸还原酶抑制剂；羟基脲羟基脲 DNADNA多聚酶抑制药；多聚酶抑制药；阿糖胞苷阿糖胞苷2.2.直接

5、影响直接影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 烷化剂烷化剂 破坏破坏DNADNA的铂类配合物；顺铂的铂类配合物；顺铂 破坏破坏DNADNA的抗生素类；丝裂霉素；博莱霉素的抗生素类；丝裂霉素；博莱霉素 拓扑异构酶抑制剂；喜树碱类拓扑异构酶抑制剂；喜树碱类3.3.干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止DNADNA合成药物合成药物 药物嵌入到药物嵌入到DNADNA碱基对之间，阻止碱基对之间，阻止RNARNA尤其尤其mRNAmRNA的的合成。属周期非特异性药。如：多柔比星合成。属周期非特异性药。如：多柔比星4.4.抑制蛋白质合成与功能的药物抑制蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制药如：长

6、春碱类、微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇紫杉醇 干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物如：如：三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应的药物如：影响氨基酸供应的药物如：L-L-天门冬酰胺酶天门冬酰胺酶5.5.调节体内激素平衡的药物调节体内激素平衡的药物（二）细胞生物学机制（二）细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。死

7、亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G G0 0期期）和无增殖能力细胞群和无增殖能力细胞群 生长比率（生长比率（growth fractiongrowth fraction，GFGF）：增殖细胞：增殖细胞群与群与全部肿瘤细胞群的比值。全部肿瘤细胞群的比值。GFGF 肿瘤细胞分裂经历的四个时相肿瘤细胞分裂经历的四个时相 DNA DNA合成前期（合成前期（G1G1期）期）DNA DNA合成期（合成期（S S期）期）DNA DNA合成后期（合成后期（G2G2期）期）有丝分裂期（有丝分裂期（M M期）期）抗癌药对细胞周期的影响有两种

8、不同情况抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况 周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至包括期细胞，甚至包括G G0 0期细胞。与期细胞。与DNADNA发生共价或发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物 特点：剂量依赖性特点：剂量依赖性 周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，较强的作用，G G0 0期细胞不敏感期细胞不敏感 特点：给药时机依赖性特点：给药时机依赖性无增殖力无增殖力CS期期G1期期G2期期M期期周期非特异性药周期非特异性药烷化剂烷化

9、剂抗生素抗生素抗代谢药抗代谢药长春碱类长春碱类G0期期C死亡死亡增殖细胞群增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群1.1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂-甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）机制：化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢机制：化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸还原酶，使FHFH2 2 FHFH4 4 5 5，10-10-甲酰四甲酰四氢叶酸氢叶酸DNADNA合成受阻；合成受阻；也能干扰嘌呤核苷也能干扰嘌呤核苷酸的合成酸的合成蛋白质合成障碍。蛋白质合成障碍。临床：用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌临床：用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应：骨髓抑制不良反应

10、：骨髓抑制第二节第二节 常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物（一）影响核酸生物合成的药物（一）影响核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于于S S期的周期特异性药。期的周期特异性药。2.2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil，5-FU5-FU）细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑制脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸甲基化阻止临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好临床：对消化系统癌症和乳

11、腺癌疗效较好不良反应：对骨髓和消化道毒性较大不良反应：对骨髓和消化道毒性较大影响DNA合成 3.3.嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine，6-MP6-MP）巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鸟核苷酸*（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）对对S S期最显著；对期最显著；对G1G1期有延缓作用期有延缓作用 临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。羟

12、基脲（羟基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbamide，HUHU）胞苷酸胞苷酸脱氧胞苷酸脱氧胞苷酸DNADNA合成合成羟基脲羟基脲核苷酸还原酶核苷酸还原酶抑制抑制阻止阻止抑制抑制对对S S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1G1期，故可期，故可用做同步化治疗。用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著对慢性粒细胞性白血病疗效显著毒性为骨髓抑制，消化道反应毒性为骨髓抑制，消化道反应4.4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂5.5.DNADNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabinecytarabin

13、e，Ara-CAra-C）脱氧胞苷脱氧胞苷激酶催化激酶催化阿糖胞苷阿糖胞苷二或三二或三磷酸胞苷磷酸胞苷DNADNA多聚多聚酶活性酶活性影响影响DNADNA合成合成DNADNA分子中分子中掺入掺入干扰复制干扰复制细胞死亡细胞死亡抑制抑制临床应用临床应用 成人急性粒细胞性白血病成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。单核细胞白血病。不良反应不良反应:骨髓抑制和胃肠道反应骨髓抑制和胃肠道反应1.1.烷化剂（烷化剂（alkylating agentsalkylating agents）机制：所含烷基与细胞的机制：所含烷基与细胞的DNADNA、RNARNA或蛋白质中的亲核基团起或蛋白质中的亲核基团起烷化

14、作用，形成交叉联结或脱嘌呤，使烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤，使DNADNA链断裂，链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNADNA结构和功结构和功能损害。属细胞周期非特异性药。能损害。属细胞周期非特异性药。常用烷化剂：常用烷化剂：氮芥类：氮芥、环磷酰胺（氮芥类：氮芥、环磷酰胺（cyclophosphamidecyclophosphamide，CTXCTX）乙烯亚胺类：噻替哌（乙烯亚胺类：噻替哌（thiotepathiotepa，TSPATSPA）亚硝脲类：卡莫司汀（亚硝脲类：卡莫司汀（carmustinecarmustine）甲烷磺酸酯类：白消胺（甲烷

15、磺酸酯类：白消胺（busulfanbusulfan）二二 影响影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤；骨髓抑氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤；骨髓抑制制环磷酰胺：经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进环磷酰胺：经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制谱广，主要用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制噻替哌：机制类似氮芥，抗瘤谱广，骨髓抑制噻替哌：机制类似氮芥，抗瘤谱广，骨髓抑制白消胺：慢性粒细胞性白血病疗效显著，骨髓抑制。白消胺：慢性粒细胞性白血病疗

16、效显著，骨髓抑制。卡莫司汀：高度脂溶性，透过血脑屏障。原发或颅内卡莫司汀：高度脂溶性，透过血脑屏障。原发或颅内转移脑瘤，骨髓抑制。转移脑瘤，骨髓抑制。2.2.破坏破坏DNADNA的铂类配合物的铂类配合物 顺铂（顺铂（cisplatincisplatin）属周期非特异性药。与属周期非特异性药。与DNADNA链上的碱基交叉链上的碱基交叉连接，破坏连接，破坏DNADNA的结构和功能。抗瘤谱广，对的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨髓抑制。骨髓抑制。卡铂（卡铂（carboplatincarboplatin）二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活

17、性强，毒性二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。低。3.3.破坏破坏DNADNA的抗生素类的抗生素类 丝裂霉素（丝裂霉素（mitomycin Cmitomycin C）机制：具有烷化作用，与机制：具有烷化作用，与DNADNA双链交叉连接，抑制双链交叉连接，抑制DNADNA复制，也使部分复制，也使部分DNADNA链断裂，属周期非链断裂，属周期非特异性药。特异性药。药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等 不良反应：骨髓抑制，消化道反应不良反应：骨髓抑制，消化道反应 博莱霉素（博莱霉

18、素（bleomycinbleomycin，BLMBLM）机制：与铜或铁离子络合机制：与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基氧分子转成氧自由基DNADNA链断裂链断裂阻止阻止DNADNA复制，干扰细胞分裂繁复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对殖。属细胞周期非特异性药，但对G G2 2期作用强。期作用强。临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗 不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。4.4.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类喜树碱类 药物：喜树碱（药物：喜树碱（CPTCPT）羟喜树碱羟喜树碱 拓扑替康拓扑替康 依林

19、特肯依林特肯 机制：作用靶点是机制：作用靶点是DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶（TOPO-TOPO-），），干扰干扰DNADNA的结构和功能。的结构和功能。周期非特异性药周期非特异性药 对对S S期作用期作用G1G1、G2G2 临床：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及临床：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效癌等有效 不良反应：喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、消化不良反应：喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、消化道反应，骨髓抑制、脱发等。道反应，骨髓抑制、脱发等。鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 药物：依托泊苷、替尼

20、泊苷：药物：依托泊苷、替尼泊苷：机制：抑制机制：抑制DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶，干扰，干扰DNADNA的结构和功的结构和功能，周期非特异性药，主要作用于能，周期非特异性药，主要作用于S S期和期和G2G2期。期。临床：肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替尼泊苷对临床：肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替尼泊苷对脑瘤有效脑瘤有效不良反应：骨髓抑制，消化道反应。不良反应：骨髓抑制，消化道反应。放线菌素（放线菌素（dactinomycindactinomycin，更生霉素，更生霉素，DACTDACT）机制：嵌入到机制：嵌入到DNADNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与

21、基之间，与DNADNA结合成复合体，阻碍结合成复合体，阻碍RNARNA多聚酶多聚酶的功能，阻止的功能，阻止RNARNA尤其尤其mRNAmRNA的合成。属周期非的合成。属周期非特异性药。对特异性药。对G1G1作用强，阻止作用强，阻止G1G1期向期向S S期转变。期转变。药理：抗瘤谱窄，与放疗联合应用，可提高肿瘤对放药理：抗瘤谱窄，与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。射线的敏感性。临床：用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、临床：用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等较好。骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等较好。不良反应：消化道反应，骨髓抑制。不良反应：消化道反应

22、，骨髓抑制。三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNARNA合成药物合成药物 多柔比星（多柔比星（doxorubicindoxorubicin，adriamycinadriamycin）机制：嵌入到机制：嵌入到DNADNA碱基对间，结合到碱基对间，结合到DNADNA上，阻止上，阻止RNARNA转录过程，抑制转录过程，抑制RNARNA合成；也能阻止合成；也能阻止DNADNA复制。复制。药理：属周期非特异性药。对药理：属周期非特异性药。对S S期作用强。抗瘤谱广，期作用强。抗瘤谱广，疗效高。疗效高。临床：主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细临床：主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白

23、血病、恶性淋巴肉瘤等。胞白血病、恶性淋巴肉瘤等。不良反应：心肌退行性病变和心肌间质水肿；消化不良反应：心肌退行性病变和心肌间质水肿；消化道反应；骨髓抑制；色素沉着道反应；骨髓抑制；色素沉着 柔红霉素（柔红霉素（daunorubicindaunorubicin，rubidomycinrubidomycin）四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物1.1.微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药 长春碱类长春碱类 药物：长春碱（药物：长春碱（vinblastine,VLBvinblastine,VLB）长春新碱（长春新碱（vincristin,VCRvincristin,VCR）长

24、春地辛（长春地辛（vindesine,VDSvindesine,VDS）长春瑞宾（长春瑞宾（vinorebine,NVBvinorebine,NVB）作用机制：作用机制：与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药，作用于性药，作用于M M期；也能干扰蛋白质合成和期；也能干扰蛋白质合成和RNARNA多聚酶，对多聚酶，对G G1 1期也有作用。期也有作用。应用：应用：长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌癌 长春新碱：儿童急性淋巴

25、细胞白血病长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病 长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等 长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等 不良反应：不良反应：骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。紫杉醇类紫杉醇类 药物：紫杉醇（药物：紫杉醇（paclitaxelpaclitaxel）紫杉特尔（紫杉特尔（taxoteretaxotere）作用机制：作用机制：促进微管聚合，同时抑制微管解聚促进微管聚合，同时抑制微管解聚防锤体失防锤体失去正常功能去正常功能 细胞有丝分裂停止。细胞有丝分裂停止。临床应用：临床应用：对卵巢癌和乳腺癌疗效

26、好对卵巢癌和乳腺癌疗效好 对肺癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效对肺癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效 不良反应：不良反应：骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应 药物：三尖杉紫碱（药物：三尖杉紫碱（harringtonineharringtonine）高三尖杉紫碱（高三尖杉紫碱（homoharringtoninehomoharringtonine）机制：抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。机制：抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药，对释出新生肽链。周期非特异性药，对S S期细胞期细胞作用明显。作用明显。临床：对急性粒细

27、胞白血病较好临床：对急性粒细胞白血病较好 急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤不良反应：不良反应：骨髓抑制消化道反应、脱发骨髓抑制消化道反应、脱发2.2.干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物-三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类3.3.影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物药物：药物：L-L-天门冬酰胺酶天门冬酰胺酶 机制：可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供机制：可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。应，生长受抑制。临床应用：临床应用：急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病不良反应：不良反应：消化道反应、过敏反应消

28、化道反应、过敏反应五、调节体内激素平衡的药物五、调节体内激素平衡的药物雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类：晚期乳腺癌雄激素类：晚期乳腺癌甲羟孕酮酯：肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌甲羟孕酮酯：肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌 他莫昔芬：雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药；他莫昔芬：雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药；乳腺癌乳腺癌氨鲁米特：特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化氨鲁米特：特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。乳腺癌。糖皮质激素类：糖皮质激素类：第三节第三节 抗肿瘤

29、药的存在问题和应用原则抗肿瘤药的存在问题和应用原则一、抗恶性肿瘤药物一、抗恶性肿瘤药物-毒性反应毒性反应近期毒性：近期毒性：共有的毒性反应共有的毒性反应 出现较早，多发生在增殖迅速出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期大量用出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。药后，累及重要脏器。远期毒性：远期毒性：见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。育、致畸。心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三

30、尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTXCTX 肝脏毒性：肝脏毒性：MTXMTX、羟基脲、羟基脲、CTXCTX、鬼臼毒素类、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTXCTX、顺铂、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇二、耐药性机制二、耐药性机制 天然耐药性（天然耐药性（natural resistancenatural resistance）获得耐药性（获得耐药性（acquired resistanceacquired resi

31、stance）多药耐药性（多药耐药性（multidrug resistancemultidrug resistance，MDRMDR）耐药性的遗传学基础耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。机会越大。耐药的生化机制耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化降低，多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化降低，灭活增加，外排增加）、药物作用受体或靶酶的改变、利灭活增加，外排增

32、加）、药物作用受体或靶酶的改变、利用更多的替代代谢途径、瘤细胞的用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNADNA修复增加修复增加多药耐药性的共同特点：多药耐药性的共同特点：一般为亲脂性药物，药物进入细胞是被动扩散，耐药细胞一般为亲脂性药物，药物进入细胞是被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞。耐药细胞膜上常有一种称为中的药物蓄积少于敏感细胞。耐药细胞膜上常有一种称为P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-glucoproteinP-glucoprotein，P-gpP-gp）的跨膜蛋白，降低胞的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又称药物外排泵（内药物浓度，又称药物外排泵（drug efflux pumpdrug

33、efflux pump）三、应用原则三、应用原则 为提高疗效，降低毒性及延缓耐药性产生，临为提高疗效，降低毒性及延缓耐药性产生，临床要根据药物特性和肿瘤类型，设计联合化疗方床要根据药物特性和肿瘤类型，设计联合化疗方案，（不是所有联合用药都比单药好）。一般用案，（不是所有联合用药都比单药好）。一般用药原则如下：药原则如下：（一）从细胞增殖动力学考虑：（一）从细胞增殖动力学考虑：1.1.募集作用：募集作用：倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用周期特异性药倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用周期特异性药物（抗代谢药）杀灭物（抗代谢药）杀灭S S期或期或M M期细胞，继之再用周期非期细胞，继之再用周期

34、非特异性药（烷化剂）杀灭残余瘤细胞。特异性药（烷化剂）杀灭残余瘤细胞。增殖缓慢的实体瘤，先用细胞周期非特异性药物杀灭增增殖缓慢的实体瘤，先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期和部分殖期和部分G0G0期细胞，使瘤体缩小而募集期细胞，使瘤体缩小而募集G0G0期细胞进期细胞进入增殖期，继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。入增殖期，继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。2.2.同步化：同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于下一时相的药物。作用于下一时

35、相的药物。（二）从药物作用机制考虑：（二）从药物作用机制考虑：联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物提高联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物提高疗效疗效（三）从药物的毒性考虑：（三）从药物的毒性考虑：减少毒性重叠及降低药物毒性：用骨髓抑制作用减少毒性重叠及降低药物毒性：用骨髓抑制作用较小的药物（博来霉素、长春新碱）与一般骨髓较小的药物（博来霉素、长春新碱）与一般骨髓抑制的抗癌药合用为好；用巯乙磺酸钠预防环磷抑制的抗癌药合用为好；用巯乙磺酸钠预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎；用甲酰四氢叶酸钙减酰胺引起的出血性膀胱炎；用甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性。轻甲氨蝶呤的骨髓毒性。（四）药物的抗菌谱考虑：（四）药物的抗菌谱考虑：（五）其他因素（五）其他因素 药物代谢动力学：药物代谢动力学：病人的健康状况：病人的健康状况：医生与医院的习惯：医生与医院的习惯：