抗恶性肿瘤药ZHT课件.ppt

1、抗恶性肿瘤药ZHT良性肿瘤与恶性肿瘤的区别良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤组织分化程度组织分化程度分化好，异型性小，与发分化好，异型性小，与发源组织的形态相似源组织的形态相似 分化低，异型性大，与发源组织的形分化低，异型性大，与发源组织的形态差别大态差别大核分裂像核分裂像无或稀少，不见病理性核无或稀少，不见病理性核分裂像分裂像多见，并可见病理性核分裂像多见，并可见病理性核分裂像生长速度生长速度缓慢缓慢迅速迅速继发变化继发变化一般较少见一般较少见常发生坏死，出血、溃疡、感染等常发生坏死，出血、溃疡、感染等生长方式生长方式膨胀性或外生性生长，常膨胀性或外生性生长，常有包

2、膜，边界清楚，与周有包膜，边界清楚，与周围组织分界清楚，可推动围组织分界清楚，可推动浸润性或外生性生长，前者无包膜，浸润性或外生性生长，前者无包膜，与周围组织分界不清楚，固定不易推与周围组织分界不清楚，固定不易推动；后者常伴有浸润性生长动；后者常伴有浸润性生长转移转移不转移不转移常有转移常有转移复发复发手术后很少复发手术后很少复发手术等治疗后易复发手术等治疗后易复发对机体影响对机体影响较小，主要为局部压迫或较小，主要为局部压迫或阻塞。如发生在重要器官阻塞。如发生在重要器官也可引起严重后果也可引起严重后果严重，除压迫、阻塞外，还可破坏原严重，除压迫、阻塞外，还可破坏原发处和转移处组织，引起坏死、

3、出血、发处和转移处组织，引起坏死、出血、感染、恶病质，最后可引起死亡。感染、恶病质，最后可引起死亡。2恶性肿瘤成居民死因祸首恶性肿瘤成居民死因祸首3 近年来，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显近年来，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，由早期谈著的提高，由早期谈“癌癌”色变到近年来已有色变到近年来已有越来越多的肿瘤通过联合化疗可以达到临床治越来越多的肿瘤通过联合化疗可以达到临床治愈，有些化疗虽然不能治愈但可延长生存时间愈，有些化疗虽然不能治愈但可延长生存时间恶性肿瘤的传统治疗方法恶性肿瘤的传统治疗方法p 手术手术p 放疗放疗p 化疗（药物治疗）化疗（药物治疗）p 中医治疗中医治疗4 造血系统肿瘤：白血

4、病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤造血系统肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎睾丸癌、小细胞肺癌睾丸癌、小细胞肺癌实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者化疗适应证化疗适应证5 五年生存率 化疗前 化疗后 绒毛膜癌 20 8590 恶性葡萄胎 20 90 急性白血病 0 50 6化疗在肿瘤治疗中作用化疗在肿瘤治疗中作用化疗作用的类型 肿瘤种类根治性化疗可治愈的肿瘤 绒癌、恶性葡

5、萄胎、急淋、Wilm瘤、霍奇金病 进展型和高度进展型非霍奇金淋巴瘤、急粒、胚胎性横纹 肌瘤、睾丸癌、Ewing肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌根治性疗效有价值的肿瘤 懒惰性非霍奇金淋巴瘤、慢淋、慢粒、多发性骨髓瘤（不能治愈但可延长寿命）辅助性化疗有价值的肿瘤 肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、大肠癌（手术后可提高治愈率）基底细胞癌辅助性化疗可能有价值的肿瘤 非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、其它头颈癌（术前化疗增加手术切除机会）胃癌、宫颈癌、前列腺癌7第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药抗恶性肿瘤药的药理学基础理学基础8一、一、抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类l 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药即

6、传统化疗药物，通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结即传统化疗药物，通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构功能，抑制肿瘤细胞增殖或诱导凋亡的药物构功能，抑制肿瘤细胞增殖或诱导凋亡的药物l 非细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药发展迅速，以肿瘤病理过程中的关键调控分子为靶点发展迅速，以肿瘤病理过程中的关键调控分子为靶点影响核酸生物合成的药物影响核酸生物合成的药物影响影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物抑制蛋白质合成与功能的药物抑制蛋白质合成与功能的药物生化机制生化机制91 1、干扰核酸生物合成的药物、干扰核酸生物合成的药物（1

7、1）二氢叶酸还原酶抑制剂：如甲氨蝶呤等）二氢叶酸还原酶抑制剂：如甲氨蝶呤等（2 2）胸苷酸合成酶抑制剂：如氟尿嘧啶等）胸苷酸合成酶抑制剂：如氟尿嘧啶等（3 3）嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等）嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等（4 4）核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲等）核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲等（5 5）DNADNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷等多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷等102、干扰核蛋白体功能的药物为S期细胞周期特异性药物起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成烷基磺酸类阿霉素（ADM）/多柔比星如L-门冬酰氨酶适用于转

8、移性的卵巢癌和乳腺癌4、核苷酸还原酶抑制药3、破坏DNA的抗生素类三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生1、根据细胞增殖动力学规律2、小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%90%）。为最早应用于临床的烷化剂。根治性化疗可治愈的肿瘤 绒癌、恶性葡萄胎、急淋、Wilm瘤、霍奇金病（1 1）DNADNA交联剂：如氮芥、环磷酰胺等烷化剂交联剂：如氮芥、环磷酰胺等烷化剂（2 2）破坏）破坏DNADNA的铂类配合物：如顺铂的铂类配合物：如顺铂（3 3）破坏）破坏DNADNA的抗生素：如丝裂霉素、博莱霉素的抗生素：如丝裂霉素、博莱霉素（4

9、4）拓扑异构酶抑制剂：如喜树碱类和鬼臼毒素）拓扑异构酶抑制剂：如喜树碱类和鬼臼毒素 衍生物衍生物2 2、直接影响、直接影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物11 （1 1）微管蛋白活性抑制剂：）微管蛋白活性抑制剂：如长春碱类和紫杉醇类如长春碱类和紫杉醇类 （2 2）干扰核蛋白体功能的药物：）干扰核蛋白体功能的药物：如三尖杉生物碱如三尖杉生物碱 （3 3）影响氨基酸供应的药物：）影响氨基酸供应的药物：如如L-L-门冬酰氨酶门冬酰氨酶3 3、干扰蛋白质合成与功能的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物4、干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物如多柔比星等蒽环类抗生

10、素如多柔比星等蒽环类抗生素12 细胞生物学角度细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制基因被关闭或抑制无限增殖状态无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导死（凋）亡机制：抑制增殖；诱导死（凋）亡二、抗肿瘤药的药理作用机制二、抗肿瘤药的药理作用机制13二、抗肿瘤药的药理作用机制二、抗肿瘤药的药理作用机制根据细胞生长繁殖的特点肿瘤细胞可分为二类细胞群根据细胞生长繁殖的特点肿瘤细胞可分为二类细胞群增殖细胞群：增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细胞，对药物较不断按指数分裂增殖的细胞，对药物较 敏感敏感 包括包括 M期，期，G1

11、期，期，S期和期和G2期期非增殖细胞群：非增殖细胞群：静止（静止（G0）期细胞：期细胞：暂时不增殖，对药物不敏感，暂时不增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发根源是肿瘤复发根源无增殖力或已分化的细胞：细胞已老化，即将死亡无增殖力或已分化的细胞：细胞已老化，即将死亡死亡细胞死亡细胞 14 细胞增殖周期细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到下一次分裂完：细胞从一次分裂结束起到下一次分裂完成为止的过程成为止的过程二、抗肿瘤药的药理作用机制二、抗肿瘤药的药理作用机制处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，是肿瘤复发的根源，一些生

12、成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2DNA合成期：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4DNA合成后期：为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5有丝分裂期：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期15按细胞增殖周期分类按细胞增殖周期分类 （1 1）周期非特异性药物（周期非特异性药物（CCNSAC

13、CNSA）l 杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括G0G0期细胞期细胞l 对肿瘤细胞的作用较强对肿瘤细胞的作用较强，剂量依赖性，剂量依赖性v烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌v抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D D、更生霉素、更生霉素、阿霉素、柔红霉素阿霉素、柔红霉素v其他：如顺铂、强的松、柔红霉素、博莱霉素等其他：如顺铂、强的松、柔红霉素、博莱霉素等根据药物作用的周期或时相特异性分类根据药物作用的周期或时相特异性分类16烷基磺酸类烷基磺酸类不良反应：与5-FU相同，但神经毒性较大，常出现精有丝分裂期：约占细胞周期的

14、1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。2、胸苷酸合成酶抑制剂DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2化疗作用的类型 肿瘤种类磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态与常用抗肿瘤药无交叉耐药且后者不良反应较轻4、拓扑异构酶抑制喜树碱类呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX（3）破坏DNA的抗生素：如丝裂霉素、博莱霉素（1）微管蛋白活性抑制剂：作用迅速，维持时间较久，选择性低。DNA合成前期：细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的

15、1/2使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位2、从抗肿瘤药物的作用机制考虑作用于G2期和M期的药物：紫杉醇作用于作用于S期药物：期药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷啶、阿糖胞苷 作用于作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱、秋水仙期的药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素碱、鬼臼毒素作用于作用于G2期和期和M期的药物：紫杉醇期的药物：紫杉醇（2 2）周期特异性药物（）周期特异性药物（CCSACCSA）仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性仅对增殖周期中某一期有较强作用，时间依赖性1718生长比率（生长比率（growth fraction，GF）：）：

16、增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例 1.增长迅速的肿瘤，增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近值较大，接近1，对药物较敏感，对药物较敏感，例如急性白血病，例如急性白血病 2.增长缓慢的肿瘤，增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在值较小，在0.5以下，对药物不以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤 19抗嘌呤药：抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，还原霉抑制剂，甲氨蝶呤甲氨蝶呤嵌入嵌入DNA中干扰转录中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、的药物，如放线菌素类、柔红霉素、

17、阿霉素等柔红霉素、阿霉素等甾体激素药：雌激素、甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素上腺皮质激素抗嘧啶药：抗嘧啶药：氟尿嘧啶氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂如阿糖胞苷如阿糖胞苷破坏破坏DNA结构和功能的药物，结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与丙卡巴肼等可与DNA交叉联结交叉联结博莱霉素靠产生自由基博莱霉素靠产生自由基破坏破坏DNA结构结构影响蛋白质合成的药物，影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等秋水仙碱

18、、长春花生物碱类等嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶合成核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质蛋白质酶等酶等微管微管RNA抗恶性肿瘤药的作用部位示意图抗恶性肿瘤药的作用部位示意图20核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉脂碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氢抑制蛋白质合成蛋白蛋白氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结柔红霉素抑制拓埔异构酶抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管功能酶类酶类

19、微管微管2122第二节第二节 抗肿瘤药存在的问题和应用原则抗肿瘤药存在的问题和应用原则23一、抗肿瘤药的两大问题耐药性毒性反应24严重，除压迫、阻塞外，还可破坏原发处和转移处组织，引起坏死、出血、感染、恶病质，最后可引起死亡。增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例抗恶性肿瘤药的毒性反应不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态作用特点：本品在体内经活

20、化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者此类药物化学结构上属蒽环类抗生素，尚包括柔红霉素（DNR）仅能治疗某些与内分泌有关的组织的肿瘤嵌入DNA中干扰转录DNA抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、更生霉素、烷化剂、顺铂、丝裂霉素2、直接影响DNA结构与功能的药物为S期细胞周期特异性药物对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。根治性化疗可治愈的肿瘤 绒癌、恶性葡萄胎、急淋、Wilm瘤、霍奇金病烷化剂、顺铂、丝裂霉素设计细胞周期非

21、特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量耐药性：是在化疗过程中，肿瘤细胞对耐药性：是在化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象 天然耐药性（天然耐药性（natural resistance）：）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（获得性耐药性（acquired resistance）：）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才有的肿瘤细胞对于原来

22、敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象产生不敏感现象25多药耐药性多药耐药性（multidrug resistance，MDR）属获得性耐药性，属获得性耐药性，是指肿瘤细胞在接触一种是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性261 1、改变跨膜转运机制、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位2 2、产生特殊的膜蛋白、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外如糖蛋白，加速药物从细胞

23、内泵出细胞外3 3、改变代谢途径、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用4 4、产生耐药基因、产生耐药基因 表达产物可修复药物损伤的表达产物可修复药物损伤的DNADNA，使肿瘤细胞凋亡障碍，使肿瘤细胞凋亡障碍27抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应 药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，它不仅限制了化疗常的组织也有一定程度的损害，它不仅限制了化疗剂量，还影响患者的生存质量剂量，还影响患者的生存质量毒性反应毒性反应近期毒性近期毒性远期毒性远期毒性共有的毒性反应共有的毒性反

24、应特有的毒性反应特有的毒性反应28（1 1）共有反应）共有反应骨髓抑制骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血：白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血并发症：严重感染、出血倾向并发症：严重感染、出血倾向预防：用药期间定期查血，白细胞低于预防：用药期间定期查血，白细胞低于3000/mm33000/mm3，血小，血小板低于板低于8 8万万/mm3/mm3，暂停用药，应用维生素、糖皮质激，暂停用药，应用维生素、糖皮质激素、升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血素、升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血 长春新碱、博来霉素不明显长春新碱、博来霉素不明显胃肠毒性：恶心、呕吐，尤其烷化剂，抗代谢药多见

25、胃肠毒性：恶心、呕吐，尤其烷化剂，抗代谢药多见 毛囊毒性：皮肤及毛发损害，脱发毛囊毒性：皮肤及毛发损害，脱发近 期 毒 性近 期 毒 性29（2 2）特有反应）特有反应u 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱u 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTXCTXu 肝脏毒性：肝脏毒性：MTXMTX、羟基脲、羟基脲、CTXCTX、鬼臼毒素类鬼臼毒素类u 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTXCTX、顺铂顺铂u 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶u 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏

26、反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇近 期 毒 性近 期 毒 性30远期毒性v 第二原发性恶性肿瘤v 不育和致畸 3132二、应用原则二、应用原则33联合应用抗肿瘤药物的原则联合应用抗肿瘤药物的原则 1.从细胞增殖动力学考虑从细胞增殖动力学考虑2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑从抗肿瘤药物的作用机制考虑 3.从药物的毒性考虑从药物的毒性考虑 4.从抗瘤谱考虑从抗瘤谱考虑 5.给药方法给药方法 34分化好，异型性小，与发源组织的形态相似浸润性或外生性生长，前者无包膜，与周围组织分界不清楚，固定不易推动；对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。磷状上皮细胞癌（

27、头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）膨胀性或外生性生长，常有包膜，边界清楚，与周围组织分界清楚，可推动1、根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在0.发展迅速，以肿瘤病理过程中的关键调控分子为靶点浸润性或外生性生长，前者无包膜，与周围组织分界不清楚，固定不易推动；替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。4、拓扑异构酶抑制喜树碱类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂3、从药物的毒性考虑VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。巯嘌呤（6-MP）作用机制：干扰DN

28、A拓扑异构酶I，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿静止（G0）期细胞：暂时不增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发根源靠结构中具有烷化作用的乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，与DNA的双链交叉联结。阿霉素（ADM）/多柔比星1、根据细胞增殖动力学规律、根据细胞增殖动力学规律（1）招募作用：设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量35l 增长缓慢的实体瘤，其增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体期细胞

29、，使瘤体缩小而驱动缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之药物杀死之 l 对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待灭其它各期细胞。待G0期细胞进入周期时，可重复上期细胞进入周期时，可重复上述疗程述疗程 1、根据细胞增殖动力学规律、根据细胞增殖动力学规律36（2）同步化作用）同步化作用 是一种特殊的序贯疗法，即先用细胞周期特异是一种特殊的序贯疗法，即先用细胞周期特异性药物，将肿瘤细

30、胞阻滞于某周期，待药物作性药物，将肿瘤细胞阻滞于某周期，待药物作用消失后，肿瘤细胞即进入下一周期，再用作用消失后，肿瘤细胞即进入下一周期，再用作用于后一周期的药物，即可较多杀死肿瘤细胞用于后一周期的药物，即可较多杀死肿瘤细胞而较少损伤正常细胞而较少损伤正常细胞1、根据细胞增殖动力学规律、根据细胞增殖动力学规律372、从抗肿瘤药物的作用机制考虑、从抗肿瘤药物的作用机制考虑 l不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用 3、从药物的毒性考虑、从药物的毒性考虑 l多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新多数抗肿瘤

31、药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效低毒性并提高疗效 384、从抗瘤谱考虑、从抗瘤谱考虑 l胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等裂霉素等l鳞癌：博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等鳞癌：博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等l肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等 395、给药方法、给药方法 l 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡、

32、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复与补充，有歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性 40第三节第三节 常用抗肿瘤药常用抗肿瘤药41一、干扰核酸合成的药物l 本类药物化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物本类药物化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相

33、似，它们能竞争与酶的质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应它们前体的重要酶的反应l 它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰干扰DNADNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物此又叫抗代谢药物l 这类药物一般为周期特异性药物，主要作用于细胞周期这类药物一般为周期特异性药物，主要作用于细胞周期中的中的S S期期421、二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶

34、抑制药2、胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药3、嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药4、核苷酸还原酶抑制药、核苷酸还原酶抑制药5、DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药431、二氢叶酸还原酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）l 作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFRDHFR）有高亲和力）有高亲和力，可竞争性地与，可竞争性地与DHFRDHFR结合，阻止结合，阻止FHFH2 2还原成还原成FHFH4 4，DNADNA和和RNARNA的合成中断，产生细胞毒作用。的合成中断，产生细胞毒作用。l 临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、

35、强临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、的松、6-6-巯基嘌呤合用，巯基嘌呤合用，90%90%可完全缓解；与可完全缓解；与5-FU5-FU、更、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。生霉素合用可使部分患者长期缓解。l 不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细胞不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应（口减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应（口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、流产腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、流产、畸胎）、畸胎）44破坏DNA结构和功能的药物，分子中具有活泼的烷化基团能与细胞中

36、的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯 基、羟基等而起烷化作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者致细胞死亡替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）此类药物化学结构上属蒽环类抗生素，尚包括柔红霉素（DNR）胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等2、胸苷酸合成酶抑制剂烷化剂、顺铂、丝裂霉素作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。近年来，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提

37、高，由早期谈“癌”色变到近年来已有越来越多的肿瘤通过联合化疗可以达到临床治愈，有些化疗虽然不能治愈但可延长生存时间烷基磺酸类影响核酸生物合成的药物联合应用抗肿瘤药物的原则抗恶性肿瘤药的毒性反应不良反应：与5-FU相同，但神经毒性较大，常出现精多见，并可见病理性核分裂像作用机制：干扰DNA拓扑异构酶I，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成作用机制：干扰DNA拓扑异构酶I，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成如发生在重要器官也可引起严重后果这类药物一般为周期特异性药物，主要作用于细胞周期中的S期甲氨蝶呤（MTX）2、胸苷酸合成酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）l 作用

38、特点：本品在体内经活化途径生成作用特点：本品在体内经活化途径生成5-5-氟尿嘧啶脱氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，缺乏，DNADNA合成障碍合成障碍l 5-FU5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNARNA和和DNADNA中中，影响细胞功能，产生细胞毒性，影响细胞功能，产生细胞毒性l 5-FU5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于作用于S S期外，对其他期的细胞亦有作用期外，对其他期的细胞亦有作用l 临床应用：单独或与其他

39、药物联合应用于乳腺癌和胃肠临床应用：单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤和胰腺的恶性肿瘤l 不良反应：主要对骨髓和胃肠道毒性不良反应：主要对骨髓和胃肠道毒性45替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，替加氟（喃氟啶、呋喃尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，FT-207）本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为作用

40、，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用而起作用作用机制：与作用机制：与5-FU相同相同临床应用：主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌临床应用：主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌不良反应：与不良反应：与5-FU相同，但神经毒性较大，常出现精相同，但神经毒性较大，常出现精神状态改变和小脑共济失调神状态改变和小脑共济失调2、胸苷酸合成酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂463、嘌呤核苷酸互变抑制药、嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP）是腺嘌呤是腺嘌呤6位上的位上的-NH2被被-SH所取代的衍生物所取代的衍生物l 药理作用药理作用先经酶的催化变成硫代肌苷酸（先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP

41、）后，阻止肌苷）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对酸合成，对S期细胞作用最为显著，对期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用期有延缓作用l 临床应用临床应用 起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效l 不良反应不良反应 骨髓抑制和消化道粘膜损害骨髓抑制和消化道粘膜损害474、核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（羟尿）羟基脲（羟尿）l 作用特点：可破坏组成核苷酸还原酶活性中心的络氨

42、酸作用特点：可破坏组成核苷酸还原酶活性中心的络氨酸游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。合成。本品为本品为S周期特异性药物周期特异性药物l 临床应用：主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、临床应用：主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等原发性血小板增多等l 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、肾功能不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等485 5、DNADNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶）（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧

43、啶）l 作用特点：本品在体内先转化为本品在体内先转化为5-5-磷酸核苷酸、二磷酸磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，积聚可强力抑制许多细胞的和三磷酸核苷酸，积聚可强力抑制许多细胞的DNADNA合成合成。为。为S S期细胞周期特异性药物期细胞周期特异性药物l 临床应用：为治疗急性非淋巴细胞性白细胞首选药物，为治疗急性非淋巴细胞性白细胞首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效，与其他药物联合应用时效果更佳，联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤，联合应用时效果更佳，联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治疗急性淋巴细胞白血病的复发以及治疗急性淋巴细胞白血病的复发l

44、 不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损受损49药物药物作用作用时期时期作用机制作用机制临床应用临床应用甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTXMTX）（-）脱氧）脱氧胸苷酸合成胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU5-FU）S S期期（-）脱氧）脱氧胸苷酸合成胸苷酸合成消化道癌；女性癌；消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤皮肤癌；头颈部肿瘤6-6-巯嘌呤巯嘌呤（6-MP6-MP）S S期期（-）嘌呤）嘌呤核苷酸合成核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌急淋；慢粒；绒癌羟基脲羟基脲

45、（HUHU）S S期期（-）核苷）核苷酸还原酶酸还原酶慢粒；黑色素瘤；慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷阿糖胞苷（Ara-CAra-C）S S期期-DNA-DNA多聚酶多聚酶干扰干扰DNADNA复制复制急粒；消化道癌急粒；消化道癌 单核细胞白血病单核细胞白血病50二、破坏破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物51二、破坏二、破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 1 1、DNADNA交联剂（烷化剂）交联剂（烷化剂）分子中具有活泼的烷化基团能与细胞中的功能基团分子中具有活泼的烷化基团能与细胞中的功能基团如如DNADNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯碱基或蛋

46、白质分子中的氨基、巯 基、羟基等而起基、羟基等而起烷化作用，使烷化作用，使DNADNA链断裂，链断裂，在下一次复制时，又可使核碱在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者致细胞死结构和功能的损害，重者致细胞死亡亡 分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大故而毒性大52l 细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分

47、裂中的细胞细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强，但大多数药物对增殖细胞的活性更强l 分类：氮芥类分类：氮芥类 乙烯亚胺类乙烯亚胺类 烷基磺酸类烷基磺酸类 亚硝基脲类亚硝基脲类 三氮烯类三氮烯类53 为最早应用于临床的烷化剂。能与DNA产生交叉联结，阻止DNA复制，引起DNA断裂及有丝分裂停止。作用迅速，维持时间较久，选择性低。对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌，疗效较好。对卵巢癌、前列腺癌、鼻咽癌等也有效。最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、

48、糜烂和坏死，因此不能口服、皮下注射和肌内注射，只能静脉注射或腔内注射氮芥（chlormethine，nitrogen mustard）54环 磷 酰 胺（环 磷 酰 胺（C T XC T X）l 别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生l 作用特点：本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制DNADNA合成，干扰合成，干扰DNADNA和和RNARNA功能。功能。l 临床应用：抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神

49、经母细胞瘤疗效好，对其它多种肿瘤也白血病、儿童神经母细胞瘤疗效好，对其它多种肿瘤也有疗效。有疗效。l 不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。对肾和膀胱有泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。对肾和膀胱有刺激性。对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿刺激性。对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿55白消安（白消安（BUS）1 1、白消安（、白消安（busulfanbusulfan）又名马利兰（）又名马利兰（myleranmyleran）

50、，属），属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用2 2、小剂量即可明显抑制粒细胞生成，、小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率（缓解率80%80%90%90%）。剂量提高可）。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性及急性白血病白血病无效3 3、对其他肿瘤疗效不明显、对其他肿瘤疗效不明显56药物药物作用作用时期时期作用机制作用机制临床应用临床应用氮芥氮芥（HNHN2 2）非特非特异性异性破坏破坏DNADNA结构结构霍杰金病；霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺环磷酰胺（CTXCTX）非特非