凝血系统的个体化用药探讨423完美版课件.pptx

1、药品在体内的过程药品在体内的过程药品代谢转化（首过效应）经过胃肠道结合反应，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型药肾脏排泄肝脏药物作用靶点标准化的制药工业VS个体化的临床体质1.华法林华法林 Warfarin 2.氯吡格雷氯吡格雷 Clopidogrel凝血途径凝血途径维生素k环氧化物还原酶复合物 VKORC1几个关键凝血因子的激活需要几个关键凝血因子的激活需要维生素维生素K K依赖的蛋白羧化酶激依赖的蛋白羧化酶激活活华法林的问题华法林的问题 治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mL 个体化差异大个体化差异大 药物起效和失效缓慢 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值

2、（INR）医生主观上不愿使用华法林治疗 患者依从性不好 药物相互作用治疗效果治疗效果出血风险出血风险应对方案应对方案 国际标准化比值(INR)INR=(patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 3.0 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式 Coagucheck S INR监测仪确定华法林剂量需要数周时间，确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在而不良事件高发期在30-6030-60天！天！基因检测指导个体化用药 20072007年月年月1616日，美国日，美国

3、FDAFDA批准更新抗凝药物华法林（批准更新抗凝药物华法林（CoumadinCoumadin）的产品说）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zeroCoagucheck S INR监测仪 Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zeroLegend for us

4、e of algorithms:Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的国际标准化比值(INR)CYP2C9*1/*2=1 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero阿昔单抗，Abciximab CYP2C9*3/*3=1 if homozygous for CYP2C9*3 allele,ot

5、herwise zero几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活基因型预测起始剂量携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。CYP2C9*1/*2=1 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero改进后的综合数学模型预测起始剂量CYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2C9:CYP2C9:与野生型CYP2C

6、9CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相11。VKORC1:VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,32,3。1.Caldwell MD,Berg RL,et al.Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction.Clin Med Res,2007,5(1):8-16.2.DAndrea G,DAmbrosio RL,Perna PD et al.A polymorphism in the VKORC1

7、 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin.Blood,2005,105:645-9.3.Rost S,Fregin A,Ivaskvicius V,et al.Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2.Nature,2004,427(6974):537-41.携带携带CYP2C9CYP2C9

8、突变型的患者，突变型的患者，出现出现INRINR值过高和严重出血事件值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。剂量较野生型患者低。VKORC1VKORC1 维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85-89SNP包括：内含子1173CT和5上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的-1639A=1

9、173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。基因型预测起始剂量CYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；改进后的综合数学模型预测起始剂量INR=(patient PT/mean normal PT)ISI未来的华法林用药模式未来的华法林用药模式Anticoagulation

10、 Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式 VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero-1639G=1173C=华法林高剂量CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相1。磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析需要频繁调整药物

11、剂量 Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zeroINR=(patient PT/mean normal PT)ISI Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc 携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。CYP2C9+VKORC1 CYP2C9+VKORC1 如何调整剂量？如何调整剂量？基因型预测起始

12、剂量基因型预测起始剂量 华法林钠华法林钠(Coumadin)(Coumadin)药品说明书药品说明书中中给出根据给出根据CYP2C9CYP2C9和和VKORC1VKORC1基因型可供选基因型可供选择的华法林择的华法林初始剂量初始剂量。综合数学模型预测起始剂量综合数学模型预测起始剂量 国际华法林药物基因组学联合会（国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics The International Warfarin Pharmaeogenetics ConsortiumConsortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法

13、，它明显优于传统的固定剂量方案。）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。联合会由联合会由4 4大洲大洲9 9个国家的个国家的2121个研究组组成个研究组组成 共搜集共搜集57005700例使用华法林治疗的病人，其中例使用华法林治疗的病人，其中50525052例例INRINR值在值在2 2到到3 3之间的用于本研究的数据分之间的用于本研究的数据分析析Legend for use of algorithms:Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs99

14、23231,otherwise zero VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zero CYP2C9*1/*2=1 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero CYP2C9*1/*3=1 if CYP2C9 genotype is*1/*3,otherwise zero CYP2C9*2/*2=1 if homozyg

15、ous for CYP2C9*2 allele,otherwise zero CYP2C9*2/*3=1 if CYP2C9 genotype is*2/*3,otherwise zero CYP2C9*3/*3=1 if homozygous for CYP2C9*3 allele,otherwise zero CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zero Asian Race=1 if self-reported race is Asian,otherwise zero Black/African A

16、merican=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero Enzyme inducer status=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwise zero Amiodarone status=1 if patient takin

17、g amiodarone,otherwise zero改进后的综合数学模型预测起始剂量改进后的综合数学模型预测起始剂量 未来的华法林用药模式未来的华法林用药模式 CYP2C9、VKORC1基因检测基因检测华法林初始华法林初始剂量计算剂量计算INR监控监控调整维持剂量调整维持剂量快速确定华法林剂量范围，快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险保证疗效，减少出血风险用药用药3-53-5天后首次验血，初期天后首次验血，初期每周每周2 2次，稳定后每月次，稳定后每月1 1次。次。新药替代？没有最好的药物，只有更好的合理用药！没有最好的药物，只有更好的合理用药！氯吡格雷的药效之谜 迁移 粘附 变型

18、 激活 聚集 成栓1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗，Abciximab Coagucheck S INR监测仪共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析Nature,2004,427(6974):537-41.几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活INR=(patient PT/mean normal PT)ISI携带CYP2C9*

19、2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zeroThank You！共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活 VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zeroThank You！快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少

20、出血风险 CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zeroEvaluation of genetic factors for warfarin dose prediction.Enzyme inducer status=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,or波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。Legend for use of algorithms:INR=(patient PT/mean normal

21、PT)ISI携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zero国际标准化比值(INR)2010年3月 波立维主要依赖于波立维主要依赖于CYP2C19CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降抑制血小板聚集功能下降 弱

22、代谢型的弱代谢型的ACSACS或接受或接受PCIPCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准考标准 对于对于CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略问题问题全基因组关联分析（全基因组关联分析（GWASGWAS）对黑框警告的回应对黑框警告的回应增大剂量增大剂量考虑换药考虑换药密切监控密切监控

23、Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI A Meta-analysis争议如何解释？争议如何解释？结论：CYP2C19CYP2C19与功能缺失相关的基因位点，与功能缺失相关的基因位点，与氯吡格雷在与氯吡格雷在PCIPCI使用时的不良预后、血栓事件，使用时的不良预后、血栓事件，相关！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏

24、危险！建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测 VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活确定华法林剂量需要数周时间，华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。CYP2C9*2/*2=1 if homozygous for

25、CYP2C9*2 allele,otherwise zeroEvaluation of genetic factors for warfarin dose prediction.Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominan

26、tly for PCI A Meta-analysis而不良事件高发期在30-60天！与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，携带CYP2C9突变型的患者，出现INR值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析 Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zeroCYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整

27、治疗策略的参考标准CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zeroCaldwell MD,Berg RL,et al.Enzyme inducer status=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,orCoagucheck S INR监测仪Legend for use of algorithms:哈佛大学医学院附属医院哈佛大学医学院附属医院Jessica L.Mega,MD Marc Sabatine,MD

28、 更多的证据更多的证据更多的用药方案更多的用药方案 CYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在临床上应用它。搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在临床上应用它。结果与评论结果与评论更新的支持更新的支持Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,3。CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zeroAnticoa

29、gulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式全基因组关联分析（GWAS）几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活rifampicin,otherwise zero基因型预测起始剂量携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。相关！Coagucheck S INR监测仪华法林 Warfarin快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险 Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero共搜

30、集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析 VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zero携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。基因型预测起始剂量 Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero没有最好的药物，只有更好的合理用药！华法林钠(Coumadin)

31、药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量。改进后的综合数学模型预测起始剂量1.华法林华法林 Warfarin 2.氯吡格雷氯吡格雷 Clopidogrel 携带携带CYP2C9CYP2C9突变型的患者，突变型的患者，出现出现INRINR值过高和严重出血事件值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。剂量较野生型患者低。Legend for use of algorithms:Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,

32、etc VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zero VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zero CYP2C9*1/*2=1 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero CYP2C9*1/*3=1 if CYP2C9 genotype is*1/*

33、3,otherwise zero CYP2C9*2/*2=1 if homozygous for CYP2C9*2 allele,otherwise zero CYP2C9*2/*3=1 if CYP2C9 genotype is*2/*3,otherwise zero CYP2C9*3/*3=1 if homozygous for CYP2C9*3 allele,otherwise zero CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zero Asian Race=1 if self-reported rac

34、e is Asian,otherwise zero Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero Enzyme inducer status=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwise

35、zero Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zero对黑框警告的回应对黑框警告的回应Marc Sabatine,MD 亚洲人中A组单体型的频率高达85-89未来的华法林用药模式 VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero医生主观上不愿使用华法林治疗与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，Coagucheck S INR监测仪氯吡格雷的体内过程及作用机制不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！SNP包括：内含子1173CT

36、和5上游区的-1639GA携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。血小板在凝血过程中的作用共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析华法林 Warfarin与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽Caldwell MD,Berg RL,e

37、t al.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；而不良事件高发期在30-60天！VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zero CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zeroDAndrea G,DAmbrosio RL,Perna PD et al.Coagucheck S INR监测仪 Black/African American=1 if self-reported race

38、 is Black or African American,otherwise zero几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活基因型预测起始剂量VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,3。Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero全基因组关联分析（GWAS）Missing or Mixed race=1

39、 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。改进后的综合数学模型预测起始剂量与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；INR=(patient PT/mean normal

40、 PT)ISI Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zeroLegend for use of algorithms:与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,

41、otherwise zeroMutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2.共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析Coagucheck S INR监测仪医生主观上不愿使用华法林治疗VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,3。与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，VKORC1 genotype unknown=1 if rs992323

42、1 genotype missing or unknown,otherwise zero-1639A=1173T=华法林低剂量搞清楚氯吡格雷与剂量的关系可以更好的在临床上应用它。CYP2C9+VKORC1Thank You！INR=(patient PT/mean normal PT)ISI华法林 Warfarin与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件，Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式Marc Sabatine,MDMarc Sabatine,MDCoagucheck S INR监测仪目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的凝

43、血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zeroMarc Sabatine,MD Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zerorifampicin,otherwise zero Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero没

44、有最好的药物，只有更好的合理用药！VKORC1基因可分为A、B两组单体型，Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式 VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zero几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活亚洲人中A组单体型的频率高达85-89携带CYP2C9*2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。Legend for use of algorithms:没有最好的药物，只有更好的合理用药！药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活基因型预测起始剂量目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的 VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zeroLegend for use of algorithms:改进后的综合数学模型预测起始剂量环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；更多的证据更多的证据