利尿药和脱水药1课件.ppt

1、 第二十八章第二十八章定义定义:作用于肾脏作用于肾脏,增加电解质及水排增加电解质及水排泄泄,使尿量增多、临床主要用于治疗水使尿量增多、临床主要用于治疗水肿的药物。也可用于高血压、肾结石、肿的药物。也可用于高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症的治疗。尿崩症、高钙血症的治疗。第一节第一节 利尿药利尿药 diuretics一一.利尿药作用的生理学基础利尿药作用的生理学基础Physiological Basis of Diuretic AgentA.肾小球滤过肾小球滤过(Glomerular filtration)B.肾小管重吸收和分泌肾小管重吸收和分泌(Tubular reabsorption&secr

2、etion)（一）肾小球的滤过 每日可形成原尿每日可形成原尿180L180L，但终尿仅，但终尿仅1-2L1-2L。目前常用的利尿药不作用于肾小球目前常用的利尿药不作用于肾小球（二）肾小管重吸收和分泌一、利尿药作用的生理学基础一、利尿药作用的生理学基础肾小管肾小管 （1）近曲小管近曲小管（2）髓袢降支细段（3）髓袢升支粗段髓质和皮质部髓袢升支粗段髓质和皮质部（4）远曲小管远曲小管（5）集合管集合管 1.近曲小管H+HCO3-H2CO3 CO2+H2O Na+HCO3-+H+H2CO3 H2O+CO2 Na+Na+BloodLumenHCO3-CACA重吸收：重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：

3、65%；HCO3-：85%；Glucose、aa：100%CA:Carbonic anhydrase肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞 CO2 ATPNa+K+乙酰唑胺（弱效）乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 1.近曲小管 碳酸酐酶抑制药可抑制碳酸酐酶，从而使Na+重吸收减少，引起利尿2.髓袢降支细段只吸收水，对溶质的通透性很低由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收3.髓袢升支粗段髓质和皮质部间液间液管腔管腔肾小管细胞肾小管细胞 K+2Cl-Na+Na+Cl-K+K+Furosemide 速尿速尿 v肾的稀释功能肾的稀释功能 v浓缩功能浓缩功能Ca2+Mg2+ATP35%Na+35%N

4、a+重吸收重吸收1)Na+重吸收重吸收：呋塞米呋塞米(Furosemide)抑制该抑制该过程。过程。由由 Na+/K+/2CI-共转运子共转运子(Na+/K+/2CI-Cotransporter)驱动驱动 Na+和和 2CI-转运至细胞间液转运至细胞间液 髓质高渗髓质高渗 K+在细胞内蓄积在细胞内蓄积 由由 钾通道回管腔钾通道回管腔 管腔正电位管腔正电位 驱动驱动Ca2+、Mg2+重吸收重吸收2)此段不吸收水此段不吸收水3.髓袢升支粗段4.远曲小管间液间液管腔管腔肾小管细胞肾小管细胞 2Cl-Na+Na+Cl-K+Thiazides(中效中效):肾功低下效降低肾功低下效降低 ATP重吸收：重吸

5、收：Na+、Cl-:12%；分泌；分泌:K+、H+*吸收与分泌受吸收与分泌受 甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH)和机体平衡状况调节和机体平衡状况调节 Ca2+Na+Ca2+K+K+PTHNaClKNaCa2PTH管管 腔腔组织间隙组织间隙4.远曲小管 噻嗪类利尿药通过阻断Na+/Cl共转运子，而发挥利尿作用5.集合管NaKNaKH2OADHADSADS管管 腔腔组织间隙组织间隙 .NaNa+重吸收重吸收 Na+-Cl-共转运子共转运子(cotransporter)噻嗪噻嗪类类(thiazide)Na+-K+交换子交换子(exchanger)，醛固酮促，醛固酮促进该过程进该过程螺内酯螺内酯(sp

6、ironolactone).水在水在ADH 的作用下被大量重吸收。的作用下被大量重吸收。（在水通道（在水通道 AQP2,3,4,6的参与下进行）的参与下进行）远曲小管和集合管远曲小管和集合管(Distal and collecting tubules)分子克隆分子克隆 Peter AgrePeter Agre 分布：肾、汗腺、脑脉络膜丛、唾液腺、肺分布：肾、汗腺、脑脉络膜丛、唾液腺、肺 支气管、生殖系统、眼前房支气管、生殖系统、眼前房 AQPsAQPs：1010种亚型种亚型 AQP1AQP1：近曲小管和髓袢降支细段上皮细胞顶质膜：近曲小管和髓袢降支细段上皮细胞顶质膜 AQP2AQP2：集合管上

7、皮细胞：集合管上皮细胞 功能的异常功能的异常肾源性尿崩症肾源性尿崩症水通道水通道（water channel）蛋白蛋白 水孔蛋白水孔蛋白（aquaporin,AQP）类别类别 药物药物 作用部位作用部位 高效能高效能呋塞米呋塞米髓袢升支髓袢升支 high efficacy furosemide(Na+/K+/2CI-)中效能中效能噻嗪类噻嗪类 远曲小管近端远曲小管近端 moderate thiazide (NaCl)弱效能弱效能 螺内酯螺内酯 远曲小管和集合管远曲小管和集合管 low spironolactone(Na+-K+交换交换)乙酰唑胺乙酰唑胺Proximalacetazolamide

8、 (抑制抑制CA)二、利尿药的分类二、利尿药的分类u呋塞米（呋喃苯胺酸呋塞米（呋喃苯胺酸 furosemide,速尿）速尿）u布美他尼（丁苯胺酸，布美他尼（丁苯胺酸，bumetanide）u依他尼酸（利尿酸，依他尼酸（利尿酸，cetacrynicacid）u阿佐塞米阿佐塞米(azosemide)(一一)、高效利尿药、高效利尿药三三.常用利尿药常用利尿药1.利尿作用利尿作用2.扩血管作用扩血管作用ppharmacologic action高效利尿药高效利尿药【药理作用【药理作用】1.利尿作用利尿作用尿中排出大量的尿中排出大量的ClCl-、NaNa+、K K+、CaCa2+2+、MgMg2+2+,

9、其中其中ClCl-排泄量多于排泄量多于NaNa+。Cl-,Na+排出排出低氯碱中毒。低氯碱中毒。K+排出排出低血钾。低血钾。Ca2+,Mg2+排出排出低血钙、低血镁。低血钙、低血镁。二二.常用利尿药常用利尿药 利尿作用机制利尿作用机制抑制抑制Na+-K+-2Cl-同向转运子同向转运子稀释功能降低稀释功能降低浓缩功能降低浓缩功能降低排出大量等渗尿排出大量等渗尿 NaNa+Cl Cl-K K+Ca Ca2+2+Mg Mg2+2+水水2.扩血管作用v扩张静脉，使回心血量减少，改善心功能扩张静脉，使回心血量减少，改善心功能v扩张肾血管，增加肾血流量，改善肾功能扩张肾血管，增加肾血流量，改善肾功能u扩血

10、管机制扩血管机制:p促进花生四烯酸去酯化，增加前促进花生四烯酸去酯化，增加前列腺素列腺素E2的生成的生成 1.1.严重水肿严重水肿:心性水肿心性水肿：肝性水肿：肝性水肿：肾性水肿肾性水肿：【临床应用【临床应用】2.2.急性肺水肿急性肺水肿(首选首选):):急性左心衰引起利尿利尿血容量血容量回心血量回心血量前负荷前负荷扩张扩张AA阻力阻力后负荷后负荷改善心功能缓解肺水肿3.3.脑水肿脑水肿:利尿作用血液浓缩血浆渗透压消除脑水肿，对合并左心衰者尤为适用。4.4.防治急性肾衰防治急性肾衰 冲洗小管,防止肾小管坏死;增加血流量,改善缺氧,对甘露醇无效者有效。无尿者不用。5.5.高钙血症高钙血症 抑制抑

11、制CaCa2+2+的重吸收的重吸收,血钙。血钙。6.6.排毒排毒(结合输液结合输液)巴必妥巴必妥,水杨酸中毒水杨酸中毒,强迫强迫利尿排毒。利尿排毒。【不良反应【不良反应】1 1 水电解质紊乱水电解质紊乱,过剧利尿引起过剧利尿引起:低血低血容量容量,低血低血NaNa+,低血低血K K+,低血低血CaCa2+2+,低血低血MgMg2+2+,低血氯性碱中毒。低血氯性碱中毒。2 2 高尿酸血症高尿酸血症:与尿酸竞争排泄与尿酸竞争排泄;利尿利尿血容量血容量胞外液浓缩胞外液浓缩尿酸经近曲小尿酸经近曲小管的再吸收管的再吸收。3 耳毒性耳毒性:大量静脉注射时易发生大量静脉注射时易发生,与内耳与内耳淋巴电解质成

12、分改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害淋巴电解质成分改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关有关,忌与氨基甙类抗生素合用。忌与氨基甙类抗生素合用。4 4 其它其它:恶心、呕吐、大剂量可引起胃肠出恶心、呕吐、大剂量可引起胃肠出血。粒细胞减少血。粒细胞减少,血小板减少血小板减少,溶血性贫血致畸。溶血性贫血致畸。1.利尿作用最强。2.作用方式、部位同呋塞米。3.用于顽固性水肿及呋塞米无效者。4.耳毒性极小。（二）中效利尿药（二）中效利尿药（moderate efficacy diuretics）【常用药物】氯噻嗪 chlorothiazide氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide氯噻酮 chlortali

13、done吲达帕胺indapamide美托拉宗metolazone【体内过程】脂溶性高，口服吸收迅速完全，脂溶性高，口服吸收迅速完全，12 h起效，起效，46 h到高峰。到高峰。以有机酸的形式从肾小管排出。以有机酸的形式从肾小管排出。(二二)、中效利尿药中效利尿药(moderate efficacy diuretics)p 利尿作用利尿作用p 降压作用降压作用p 抗利尿作用抗利尿作用ppharmacologic action【药理作用及机制】1.利尿作用：温和、持久温和、持久v抑制抑制远曲小管远曲小管 NaNa+/Cl/Cl共转运子共转运子抑制抑制NaClNaCl 重吸收重吸收v远曲小管远曲小管

14、NaNa+使集合管使集合管 NaNa+-K-K+交换交换 v一定程度抑制一定程度抑制CACA，略增加，略增加HCOHCO3 3的排泄的排泄v促进促进PTH PTH 调节的调节的CaCa2 2的吸收，减少尿钙含量的吸收，减少尿钙含量v早期：早期：利尿利尿 血容量血容量减少减少v长期：长期：p 降压机制降压机制2.降压长期：长期：1）动脉平滑肌细胞内低钠，通过）动脉平滑肌细胞内低钠，通过Na+-Ca2+交换，细胞内钙含量减少交换，细胞内钙含量减少 2）血管平滑肌上的）血管平滑肌上的受体、血管紧张素受体、血管紧张素受体，对受体，对NA、血管紧张素等的敏感性降、血管紧张素等的敏感性降低低 3）诱导血管

15、壁产生扩血管物质，如激肽、）诱导血管壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素前列腺素3.3.抗利尿作用抗利尿作用明显减少尿崩症的尿量及口渴症状明显减少尿崩症的尿量及口渴症状u抑制磷酸二酯酶，使肾小管细胞中抑制磷酸二酯酶，使肾小管细胞中cAMPcAMP增增加，提高远曲小管，集合管对水的通透性，加，提高远曲小管，集合管对水的通透性，重吸收水增加重吸收水增加uNaClNaCl排出增加，血浆渗透压下降，口渴感排出增加，血浆渗透压下降，口渴感减轻，饮水减少减轻，饮水减少 【临床应用】水肿水肿 高血压高血压 尿崩症尿崩症肾性尿崩症肾性尿崩症垂体性尿崩症垂体性尿崩症u电解质失衡电解质失衡低血钾、低血钠、低血镁低血

16、钾、低血钠、低血镁u潴留现象潴留现象 高尿酸血症（痛风者慎用）高尿酸血症（痛风者慎用）高钙血症（增强远管对钙重吸收）高钙血症（增强远管对钙重吸收）【不良反应】u代谢变化代谢变化 高血糖（糖原分解增加）高脂血症（胆固醇增加，甘油三酯增加）u高敏反应高敏反应发热，皮疹，光敏性皮炎u其他其他增高血尿素氮，加重肾功不全【不良反应】留钾利尿药留钾利尿药antikaliuretic agentsp 螺内酯螺内酯 spironolactone (安体舒通安体舒通 antisterone)p 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 triamterenep 阿米洛利阿米洛利 amiloride常常用用药药物物p药理作用药理作用l排

17、钠、保钾、利尿排钠、保钾、利尿p作用机制作用机制 螺内酯竞争远曲小管和集合管上皮细胞内螺内酯竞争远曲小管和集合管上皮细胞内醛固酮受体醛固酮受体 抑制抑制醛固酮醛固酮受体复合物受体复合物的形成的形成 干扰醛固酮的作用干扰醛固酮的作用.螺内酯 spironolactonepindications 合用其它利尿药，治疗伴有合用其它利尿药，治疗伴有ADS升高的顽固性水肿升高的顽固性水肿 肝硬化、心力衰竭引起的水肿肝硬化、心力衰竭引起的水肿螺内酯螺内酯 spironolactonep Adverse effectsl 高血钾高血钾l 胃肠道反应胃肠道反应 l 中枢神经系统反应中枢神经系统反应l 其他反应

18、其他反应:口渴、皮疹、粒细胞缺乏及肌肉痉挛口渴、皮疹、粒细胞缺乏及肌肉痉挛 性激素样作用性激素样作用螺内酯螺内酯 spironolactone氨苯蝶啶氨苯蝶啶 triamterene阿米洛利阿米洛利 amiloriden药理作用药理作用l排钠、保钾、利尿排钠、保钾、利尿n作用机制作用机制l直接抑制直接抑制Na+-K+交换交换n临床应用临床应用l合用排钾利尿药，治疗顽固性水肿合用排钾利尿药，治疗顽固性水肿n不良反应不良反应l高血钾症高血钾症l消化系统症状消化系统症状l巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血(氨苯蝶啶氨苯蝶啶)氨苯蝶啶氨苯蝶啶 triamterene阿米洛利阿米洛利 amiloride第

19、二节第二节 脱水药脱水药(dehydrate agents)渗透性利尿药渗透性利尿药(osmotic diuretics)z 甘露醇甘露醇 mannitol(20%溶液溶液)z 山梨醇山梨醇 sorbitol(25%溶液溶液)z 高渗葡萄糖高渗葡萄糖 zhypertonic glucose(50%溶液溶液)z 在体内不被或少被代谢在体内不被或少被代谢 z 不易从血管透入组织液中不易从血管透入组织液中z 易经肾小球滤过易经肾小球滤过z 不易被肾小管重吸收不易被肾小管重吸收脱水药脱水药(dehydrate agents)甘露醇甘露醇 mannitolv药理作用药理作用脱水作用脱水作用利尿作用利尿作

20、用v临床应用临床应用脑水肿脑水肿青光眼青光眼早期肾功能衰竭早期肾功能衰竭甘露醇甘露醇 mannitolv不良反应不良反应静脉注射过快可产生一过性头痛、视力静脉注射过快可产生一过性头痛、视力模糊、眩晕、畏寒及注射部位疼痛等。模糊、眩晕、畏寒及注射部位疼痛等。心功能不全及活动性颅内出血者忌用心功能不全及活动性颅内出血者忌用药液外漏引起局部组织坏死药液外漏引起局部组织坏死 2003年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖 美国东部时间美国东部时间2003年年10月月7日日(北京时北京时间间10月月8日日)消息，瑞典皇家科学院宣布，消息，瑞典皇家科学院宣布，美国科学家皮特美国科学家皮特-埃格里埃格里(Peter

21、Agre)与与罗伯特罗伯特-麦肯南麦肯南(Robert MacKinnon)共同共同获得了诺贝尔化学奖。获得了诺贝尔化学奖。现年现年57岁的埃格里来自约翰岁的埃格里来自约翰-霍普金斯大学霍普金斯大学位于巴尔的摩的医学院，麦肯南现年位于巴尔的摩的医学院，麦肯南现年50岁，来岁，来自纽约州洛克菲勒大学自纽约州洛克菲勒大学Howard Hughes医学研医学研究所。究所。瑞典皇家科学院称这两名美国科学瑞典皇家科学院称这两名美国科学家对细胞膜的研究家对细胞膜的研究,以表彰他们在发现盐以表彰他们在发现盐和水是怎样在人体细胞内传输的原理上和水是怎样在人体细胞内传输的原理上做出的巨大贡献。评论说，做出的巨大贡献。评论说，“这项研究这项研究对于我们了解众多疾病具有极为重要的对于我们了解众多疾病具有极为重要的意义。意义。”对水通道和离子通道的研究意义重大。对水通道和离子通道的研究意义重大。很多疾病，如一些神经系统疾病和心血很多疾病，如一些神经系统疾病和心血管疾病就是由于细胞膜通道功能紊乱造管疾病就是由于细胞膜通道功能紊乱造成的，对细胞膜通道的研究可以帮助科成的，对细胞膜通道的研究可以帮助科学家寻找具体的病因，并研制相应药物。学家寻找具体的病因，并研制相应药物。