五章抗肿瘤药课件.ppt
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- 五章抗 肿瘤 课件
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1、第五章第五章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物Antineoplastic Agentsn肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病,其特征是机体某个组织的其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生细胞发生异常增生,形成,形成包块。包块。n临床上将肿瘤分为临床上将肿瘤分为良性(瘤)良性(瘤)和和恶性(癌)恶性(癌)两大类两大类n肿瘤的病因归于肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的化学的、物理的和生物的(如真菌(如真菌病毒等病原体)因素病毒等病原体)因素n肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗(化疗)治疗(化疗)n
2、抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物,即抗癌药。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物,即抗癌药。概述概述 按作用原理(作用靶的)分:按作用原理(作用靶的)分:1 1、以、以DNADNA为作用靶的的药物为作用靶的的药物 直接作用于直接作用于DNADNA,破坏其结构和功能的药物破坏其结构和功能的药物 如烷化剂如烷化剂 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 如抗代谢物如抗代谢物 2 2、以有丝分裂过程为作用靶的药物、以有丝分裂过程为作用靶的药物 抗有丝分裂,影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂,影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分如某些天然成分 抗肿瘤药物的分类:抗肿瘤药物的分类:按化学结构或来源分:按化
3、学结构或来源分:生物烷化剂生物烷化剂 金属铂络合物金属铂络合物 抗代谢药物抗代谢药物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分抗肿瘤植物有效成分第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂Bioalkylating agents发展发展n生物烷化剂是生物烷化剂是直接作用于直接作用于DNADNA(也可是(也可是RNARNA或或某些重要的酶类),破坏其结构和功能的药某些重要的酶类),破坏其结构和功能的药物物。n该类药物的起源是从第二次世界大战中观察该类药物的起源是从第二次世界大战中观察到的芥子气。动物实验表明,高浓度的芥子到的芥子气。动物实验表明,高浓度的芥子气能破坏骨髓,对淋巴肉瘤有效,且毒性大气能破
4、坏骨髓,对淋巴肉瘤有效,且毒性大SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气n 生物烷化剂是一类能形成生物烷化剂是一类能形成碳正离子或其他亲电活碳正离子或其他亲电活性基团性基团的化合物,它们有强的亲电性,极易和靶细的化合物,它们有强的亲电性,极易和靶细胞中的重要基团(如磷酸基、氨基、羟基、巯基等)胞中的重要基团(如磷酸基、氨基、羟基、巯基等)发生亲电反应,形成共价键使细胞发生变异导致死发生亲电反应,形成共价键使细胞发生变异导致死亡。亡。n 该类药物该类药物选择性不高选择性不高,对其他增生较快的正常细,对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细
5、胞和生殖细胞同样有作用,一般毒性较大,所以又称细胞毒类药同样有作用,一般毒性较大,所以又称细胞毒类药物。物。生物烷化剂分类:生物烷化剂分类:氮芥类氮芥类乙烯亚胺类乙烯亚胺类磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类亚硝基脲类NCH2CH2ClCH2CH2ClR脂肪氮芥脂肪氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥杂环氮芥甾类氮芥甾类氮芥SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气一、氮芥类药物一、氮芥类药物是对芥子气进行结构改造而得。是对芥子气进行结构改造而得。烷基化部分,是抗肿烷基化部分,是抗肿瘤活性的功能基瘤活性的功能基 载体部分,改载体部分,改善药物在体内吸善药物在体内吸收、分布和稳定
6、收、分布和稳定性,提高选择性性,提高选择性从而提高抗肿瘤从而提高抗肿瘤活性,降低毒性活性,降低毒性X X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClRCl-RNCH2CH2Cl+X-RNCH2CH2XCH2CH2Cl+NRCl-CH2CH2XRNCH2CH2YCH2CH2XY-快慢1 1、脂肪氮芥、脂肪氮芥作用机理:作用机理:亚乙基亚胺亚乙基亚胺 特点:特点:n载体部分为载体部分为脂肪烃基,为供电子基,氯易解脂肪烃基,为供电子基,氯易解离,离,化合物抗肿瘤活性及毒性均很大。化合物抗肿瘤活性及毒性均很大。n由于氯原子容易脱下,所以易和生物体的碱由
7、于氯原子容易脱下,所以易和生物体的碱基发生作用,但也易和氢氧离子作用,水解基发生作用,但也易和氢氧离子作用,水解而失效。而失效。NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3O.HCl.HCl盐酸氮芥盐酸氮芥对淋巴瘤有效对淋巴瘤有效盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥代表药物:代表药物:抗肿瘤活性及毒抗肿瘤活性及毒性较盐酸氮芥低性较盐酸氮芥低吸电子基吸电子基X X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClCl-NCH2CH2Cl+X-NCH2CH2XCH2CH2ClNCl-CH2CH2XNCH2CH2YCH2CH2XY-Ar
8、ArCH2CH2ArArArCH2CH2+慢快 作用机理:作用机理:2 2、芳香氮芥、芳香氮芥NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2CH2HOOC苯丁酸氮芥(瘤可宁)n=3代表药物:代表药物:苯丁酸氮芥(瘤可宁)苯丁酸氮芥(瘤可宁)用于治疗慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌、霍奇金病用于治疗慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌、霍奇金病 特点:特点:载体为载体为芳香烃,吸电子基,氯不易离解芳香烃,吸电子基,氯不易离解,芳香氮芥的抗肿瘤活性与毒性均较脂肪氮芥芳香氮芥的抗肿瘤活性与毒性均较脂肪氮芥小。小。3 3、氨基酸氮芥、氨基酸氮芥 由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程
9、中需要更多的原料合成蛋白质和核酸,所以设想用氨基酸或多的原料合成蛋白质和核酸,所以设想用氨基酸或核酸前体作为载体合成氮芥类药物,从而提高药物核酸前体作为载体合成氮芥类药物,从而提高药物选择性,增加疗效。常见为选择性,增加疗效。常见为苯丙氨酸类氮芥。苯丙氨酸类氮芥。美法仑(溶肉毒素)美法仑(溶肉毒素)对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤有较好疗效对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤有较好疗效代表药物:代表药物:HOOCCHCHNRCH2CH2ClCH2CH2ClR1R2化合物R1R2R溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素N(氮甲)NH2NHCHOHHHH甲氧芳芥NH2HOCH3HHNH2异溶肉瘤素苯丙氨
10、酸类氮芥N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素1 1、左旋体作用强于右旋体,临床上用消旋体,因、左旋体作用强于右旋体,临床上用消旋体,因为机体对为机体对L-L-苯丙氨酸是主动吸收的苯丙氨酸是主动吸收的2 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著,可以口服,、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著,可以口服,毒性较溶肉瘤素低毒性较溶肉瘤素低NHCHOC CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2代表药物:代表药物:4 4、杂环氮芥、杂环氮芥 嘧啶是核酸的重要组成部分,所以考虑用嘧啶嘧啶是核酸的重要组成部分,所以考虑
11、用嘧啶衍生物作为载体合成氮芥类药物。衍生物作为载体合成氮芥类药物。代表药物:代表药物:乌拉莫司汀乌拉莫司汀对慢性细胞性白血病、恶性淋巴瘤和乳腺癌有较好疗效。对慢性细胞性白血病、恶性淋巴瘤和乳腺癌有较好疗效。嘧啶苯芥嘧啶苯芥胸胸嘧啶芥嘧啶芥N NN NO OH HO OH HON N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2N NN NO OH HO OH HC CH H2 2N N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2胸腺嘧啶5 5、甾类氮芥、甾类氮芥 甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用,近年来甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用,近年来发现某些肿瘤细胞中存在
12、甾体激素受体,所以甾体激发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体,所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性,甾类氮芥具有烷素作为载体的氮芥有更好的选择性,甾类氮芥具有烷化剂和甾体激素的双重作用。化剂和甾体激素的双重作用。(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NC CO OOO OP PO OO OH HO OH HO OC CC CH H2 2O OC C(C CH H2 2)3 3O ON N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2O OO OH H磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀泼尼莫司汀泼尼莫司汀代表药物:代表药物:用于前列腺癌和胰腺癌用于前列腺癌和胰腺癌用于
13、恶性淋巴癌和慢性用于恶性淋巴癌和慢性淋巴细胞型白血病淋巴细胞型白血病6、运用前体药物概念设计新化合物、运用前体药物概念设计新化合物环状双环状双-(-氯乙基)磷酰胺脂类药物氯乙基)磷酰胺脂类药物(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO On=3时疗效最好时疗效最好 为提高氮芥类的选择性和疗效,较低毒性,除利用为提高氮芥类的选择性和疗效,较低毒性,除利用不同的载体外,还运用了不同的载体外,还运用了前体药物前体药物的概念来设计新化合的概念来设计新化合物。物。n前体药物:是指将具有生物活性而毒性较大的化合物,利用化学方法把结
14、构作适当改造,变为体外活性小或无活性的化合物,进入体内后,通过特殊酶的作用使其产生活性作用,从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。环磷酰胺环磷酰胺(癌得星)(癌得星)代表药物:代表药物:物理性质物理性质:白色结晶或结晶性粉末;失去结晶水即液化为油:白色结晶或结晶性粉末;失去结晶水即液化为油状液体。易溶于乙醇,溶于水或丙酮,熔点为状液体。易溶于乙醇,溶于水或丙酮,熔点为48.548.55252化学性质化学性质:水溶液在水溶液在pHpH为为4.04.06.06.0时磷酰氨基不稳定,易发生水解,生时磷酰氨基不稳定,易发生水解,生成两种不溶于水的产物,遇热更易分解。成两种不溶于水的产物,遇热更
15、易分解。与无水碳酸钠加热熔融后,冷却、过滤,滤液加硝酸使成酸与无水碳酸钠加热熔融后,冷却、过滤,滤液加硝酸使成酸性后,显磷酸盐与氯化物的鉴别反应。性后,显磷酸盐与氯化物的鉴别反应。环磷酰胺的环磷酰胺的作用机制作用机制主要用途主要用途:用于急慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴癌、多发性:用于急慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴癌、多发性骨髓瘤及乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤等。骨髓瘤及乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤等。合成路线合成路线:N NH HH HO OC CH H2 2C CH H2 2H HO OC CH H2 2C CH H2 2P PO OC Cl l3 3P Py y
16、P PO ON NC Cl lC Cl l(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H H2 2N NC CH H2 2C CH H2 2C CH H2 2O OH HE Et t3 3N N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO ON NH HH H2 2O ON NH HO OO OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H H2 2O O.O OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NO OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH
17、H2 2)2 2N N思考:思考:与环磷酰胺相比,以下与环磷酰胺相比,以下2个化合物的活性如何?个化合物的活性如何?二、亚乙基亚胺类二、亚乙基亚胺类 氮芥类药物(尤其是脂肪氮芥类)是通过转变为氮芥类药物(尤其是脂肪氮芥类)是通过转变为亚乙基亚胺亚乙基亚胺活性中间体而发挥作用,因此合成了一系活性中间体而发挥作用,因此合成了一系列本身含有亚乙基亚胺基团的化合物。列本身含有亚乙基亚胺基团的化合物。N NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NP PN NN NN NO ON NN NN NP PS S曲他胺曲他胺六甲嘧胺六甲嘧胺替哌替哌主要用于治疗白血病主要用于治疗白血病噻
18、噻替哌替哌认为是治疗实体肿瘤认为是治疗实体肿瘤的首选药物,如膀胱癌的首选药物,如膀胱癌代表药物:代表药物:噻替派噻替派物理性质物理性质:白色鳞片状结晶或结晶性粉末;无臭。在水、乙:白色鳞片状结晶或结晶性粉末;无臭。在水、乙醇、氯仿或乙醚中易溶,在石油醚中略溶。熔点醇、氯仿或乙醚中易溶,在石油醚中略溶。熔点5257化学性质化学性质:不稳定,遇酸乙烯亚胺环破裂生成聚合物失效不稳定,遇酸乙烯亚胺环破裂生成聚合物失效水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液,分子中二价硫氧化为硫酸水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液,分子中二价硫氧化为硫酸盐,再加氯化钡生成白色沉淀。盐,再加氯化钡生成白色沉淀。水溶液与硝酸共热,分解产生磷
19、酸盐,加入钼酸胺试液,产水溶液与硝酸共热,分解产生磷酸盐,加入钼酸胺试液,产生淡黄色沉淀生淡黄色沉淀用途用途:用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。:用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。合成路线合成路线:P53三、磺酸酯及多元醇类三、磺酸酯及多元醇类 甲磺酸酯基是良好的离去基团,生成碳正离子,甲磺酸酯基是良好的离去基团,生成碳正离子,具烷化作用,与具烷化作用,与DNADNA的重要组分产生交联,起细胞毒的重要组分产生交联,起细胞毒作用。作用。代表药物:代表药物:C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3C CH H2 2C CH H2 2O OS S
20、O O2 2C CH H3 3白白消安(马利兰)消安(马利兰)1 1,4 4丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯物理性质物理性质:白色结晶粉末,几乎无臭,溶于丙酮,微溶于水:白色结晶粉末,几乎无臭,溶于丙酮,微溶于水或乙醇,熔点或乙醇,熔点114114118118化学性质化学性质:在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇,加热能促:在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇,加热能促进水解加速。再脱水生成四氢呋喃进水解加速。再脱水生成四氢呋喃用途用途:主要用于治疗慢性粒细胞白血病:主要用于治疗慢性粒细胞白血病作用机制作用机制SOOOOSOO+RNH2SOOOOSOO.NH2RSOOONHR.NRO可以视为亚乙基亚胺
21、的电子等排体,但抗肿可以视为亚乙基亚胺的电子等排体,但抗肿瘤活性低,因此考虑作成多元醇化合物,主瘤活性低,因此考虑作成多元醇化合物,主要是卤代多元醇,通过进入人体后形成双氧要是卤代多元醇,通过进入人体后形成双氧化物而产生烷基化作用。化物而产生烷基化作用。二溴甘露醇二溴甘露醇二溴卫茅醇二溴卫茅醇双双脱水卫茅醇脱水卫茅醇代谢产物,强代谢产物,强3 3倍倍C CO OH HH HC CC CH HC CO OH HH HC CH H2 2B Br rO OH HO OH HH HB Br rC CH H2 2B Br rC CH H2 2H HO OH H O OH HC CH H2 2B Br r
22、H HO OH HC CC CH HC CH HO OH HC CO OH HO OH HC CH H2 2C CO OC CH HC CC CH HC CH H2 2O OH HH H代表药物:代表药物:四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类结构特点:具有结构特点:具有-氯乙基亚硝基脲的结构氯乙基亚硝基脲的结构 这类药物因为有较大的脂溶性,可以通过血脑这类药物因为有较大的脂溶性,可以通过血脑屏障,故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其屏障,故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物。他类型药物。卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀雷莫司汀毒性较小毒性较小R
23、=链托佐星链托佐星对骨髓较少毒性对骨髓较少毒性氯脲氯脲霉素霉素对骨髓较少毒性对骨髓较少毒性O OH HO OC CH H2 2O OH HO OH HO OH HN NH HC CO ON NR RN NO OR R=C CH H3 3R R=C CH H2 2C CH H2 2C Cl l 为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性,为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性,又发现一些新化合物又发现一些新化合物代表药物:代表药物:卡莫司汀卡莫司汀物理性质物理性质:无色或微黄、微黄绿色结晶或结晶性粉末,无臭。:无色或微黄、微黄绿色结晶或结晶性粉末,无臭。溶于甲醇或乙醇,不溶于水,脂溶性较高,
24、其注射液用聚乙二溶于甲醇或乙醇,不溶于水,脂溶性较高,其注射液用聚乙二醇的灭菌溶液。熔点醇的灭菌溶液。熔点30303232,熔融时分解。,熔融时分解。化学性质化学性质:对酸碱均不稳定,加氢氧化钠水解,用稀硝酸酸:对酸碱均不稳定,加氢氧化钠水解,用稀硝酸酸化后,加硝酸银试液,可产生白色氯化银沉淀。化后,加硝酸银试液,可产生白色氯化银沉淀。主要用途主要用途:用于治疗脑瘤及中枢神经系统肿瘤。:用于治疗脑瘤及中枢神经系统肿瘤。HONH2+H2NONH2NHOOHONH2HONHONHOHSOCl2ClNHONHClHCOOH,NaNO2ClNONHClNO合成路线合成路线:第二节第二节 抗代谢物抗代谢
25、物Antimetabolite agents亦称为干扰亦称为干扰DNA合成的药物合成的药物 概述概述n抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物,一抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物,一般是般是干扰干扰DNADNA的合成的合成,导致细胞死亡。,导致细胞死亡。n抗代谢物的设计,其化学结构与正常代谢物一般很抗代谢物的设计,其化学结构与正常代谢物一般很相似,常用电子等排体原理,将蒙骗基团引入结构相似,常用电子等排体原理,将蒙骗基团引入结构中,使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗,与代谢中,使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗,与代谢必须的酶结合,使酶失活,因此必须的酶结合,使酶失活,因此抗代谢物也是酶抑
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