三章外周神经系统药课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《三章外周神经系统药课件.ppt》由用户(晟晟文业)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 三章外周 神经系统 课件
- 资源描述:
-
1、 熟悉氯贝胆碱、硫酸阿托品、烟酸麻黄碱、扑尔敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、性质及临床用途。熟悉拟胆碱药、抗胆碱药、肾上腺素受体激动剂、组胺H1受体拮抗、剂局部麻醉药作用机制及临床用途。熟悉扑尔敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的合成 思考题:1、毒蘑菇为何有毒?2、豆类为何熟后再食用?3、有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制?第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物局部麻醉药局部麻醉药 local anestheticslocal anesthetics 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H histamine H1 1 receptor antagonists
2、 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists adrenergic receptor agonists抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergicanticholinergic drugs drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs神经系统神经系统中枢神经中枢神经外周神经外周神经中枢神经抑制药:镇静催眠药等中枢神经抑制药:镇静催眠药等中枢兴奋药:咖啡因等中枢兴奋药:咖啡因等传入神经:局部麻醉药传入神经:局部麻醉药传出神经:传出神经系统药传出神经
3、:传出神经系统药概 述镇痛药、全身麻醉药镇痛药、全身麻醉药胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物传出神经传出神经运动神经运动神经骨骼肌骨骼肌植物神经植物神经心肌、血管平滑肌、腺体心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质传出神经系统递质l去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)(NA)l乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)递质递质(transmitter)(transmitter):当神经冲动到达神经末梢时,在突触部位:当神经冲动到达神经末梢时,在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号,从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。与受体结合产生效应
4、。NE or NA都可以。NE为norepinephrine的缩写,NA为noradrenaline的缩写。nor为词头,表“去甲”,后面epinephrine,adrenaline都表示肾上腺素。传出神经分类第一节 拟胆碱药 Cholinergic drugs胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂节后拟胆碱药 神经节兴奋药 抑制乙酰胆碱酯酶 如:溴新斯的明拟胆碱药简介 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同,可分为:胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径一、胆碱受体激动剂 M受体:位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体
5、,对毒蕈碱(muscarine)较为敏感。N受体:位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体,对烟碱(nicotine)比较敏感。胆碱受体激动剂:M受体激动剂和N受体激动剂 临床使用的是M受体激动剂。胆碱酯类:乙酰胆碱的合成类似物;生物碱类:植物来源的生物碱及合成类似物。烟碱 nicotine毒蕈碱 muscarineN受体5个亚基及跨膜结构M受体激动剂的临床应用1.胆碱酯类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱MethacholineMethacholine 口腔黏膜干燥症;口腔黏膜干燥症;
6、支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱CarbacholCarbachol 青光眼;缩瞳青光眼;缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱BethanecholBethanechol 腹气胀;尿潴留腹气胀;尿潴留 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副作用。ACh为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 ONOCH3CH3CH3以两个碳原子长度为最好有甲基取代可以阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,N样作用大于M样作用带正电荷的氮
7、是活性必需的,若以As(CH3)3、S(CH3)2或Se(CH3)2代替活性下降。+氮上以甲基取代为最好,若以氢或大基团如乙基取代则活性降低,若三个乙基取代则为抗胆碱活性若有甲基取代,N样作用大为减弱,M样作用与乙酰胆碱相当被乙基或苯基取代活性下降 1、季铵基:活性必需 2、亚乙基桥:“五原子规则”;取代基的影响 3、乙酰氧基:酰基;酰基取代基;氨甲酰基卡巴胆碱卡巴胆碱CarbacholCarbachol 青光眼;缩瞳青光眼;缩瞳 选择性作用于M受体,口服有效,且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高,对心血管系统的作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解,作用较乙酰
8、胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物:氯贝胆碱合成:ClOHCOCl2ClOClONH3,CH3CH2OHClONH2ONONH2OClN(CH3)32.生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱MuscarineMuscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱PilocarpinePilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱ArecolineArecoline驱绦虫药,驱绦虫药,泻药泻药代表药物:毛果芸香碱 叔胺类化合物,但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用,对汗腺、唾液腺的作用强大
9、,造成瞳孔缩小,眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液,用于治疗原发性青光眼。毛果芸香碱的稳定性 内酯环在碱性条件下可被水解开环,生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下,C3位发生差向异构化,生成无活性的异毛果芸香碱。毛果芸香碱的衍生药物前药:生物利用度,化学稳定性前药:生物利用度,化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物 :长效:长效3.选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline(M1/M3)2000年上市,口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline(M1)阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱,会
10、被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)迅速催化水解,终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚,从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用,属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物,则主要用于抗老年性痴呆。1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChEACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 N+OCCH3ONHNHis-O C GluOSerOHAN+OHNHNHis-O C GluOSerOCCH3
11、OBNHNHis-O C GluOSerOOHHCH3C OCNHNHis-O C GluOSerOHD2.乙酰胆碱的生物合成及降解 在AChE中,由Glu-His-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳,形成过渡态A。此过渡态不稳定,分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态,就不能再与其他乙酰胆碱分子结合,因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活,对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。N+OCCH3ONHNHis-O C GluOSerOHAN+OHNHNHis-
12、O C GluOSerOCCH3OB3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类:毒扁豆碱 西非出产的毒扁豆中生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年,治青光眼因选择性低,毒性较大,现已少用 易穿过血脑屏障,发挥中枢拟胆碱作用不具季铵离子,脂溶性较大急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 季铵类:溴新斯的明 溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基 苯铵 3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzen-aminium bromide 白色,无臭,味苦。mp.171176熔融分解易溶于水,中性易溶于乙醇:氯仿1:10几乎不容于乙醚。可逆性
13、胆碱酯酶抑制剂 用于治疗重症肌无力、术后腹气涨,及尿潴留代表药物:溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂,临床供口服;甲硫酸新斯的明供注射用;用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等,可用阿托品对抗。ONON+(CH3)3 Br-CH3H3CNaOHNaONCH3CH3NSO3HNClNaOHNaONCH3CH3N NSO3Na鉴别:溴新斯的明的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子,增增强强与与酶酶的的结结合合,降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸
14、酯酯更更稳稳定定溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 在体内与AChE结合后,形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与,其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢,需要几分钟,而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚,延长并增强了乙酰胆碱的作用,属于AChE可逆抑制剂。溴新斯的明的结构特点 化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子部分 香环部分 氨基甲酸酯部分 阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-ONON+(CH3)3 X-CH3H3CX=Br,CH3SO4氨甲酸酯 芳环部分季铵碱部分 合成HONH2HON(CH3)2SO4CH3NaOH(CH3)2NCOClBrCH3CH3Na
15、ONCH3CH3ONCH3CH3NCH3H3COONCH3NCH3H3COCH3CH3+Br-溴新斯的明同型药物N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 其它可逆性AChE抑制剂 可逆性AChE抑制剂 非经典的
16、抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状NNH2他克林1993,FDA轻中度AD症,肝毒性和肠胃道反应NOOCH3OCH3多萘哌齐,1997 FDA作用时间长,t1/270h,药效强,是他克林的3倍,安全性高,不良反应小,未见肝毒性NOOOH加兰他敏,2000英国,2001 FDANHNH2CH3O石杉甲,1996,SFDA4.不可逆 乙酰胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引起支气管收缩,继之惊厥,最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂M受体拮抗剂:如:阿托品M1受体拮抗剂:如:哌仑西平N1受体拮抗剂:神经
17、节阻断药 如:六甲双铵N2受体拮抗剂:骨骼肌松弛药 如:琥珀胆碱胆碱酯酶复活药:使酶活力提高,降低乙酰胆碱。如:碘解磷定一、M受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体,呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔(扩瞳),加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类:天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 1.茄科生物碱类M受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Ani
18、sodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 托品Tropine的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷(莨菪烷)Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5,但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5,由于内消旋也无旋光性。硫酸阿托品Atropine Sulphate 具有外周及中枢M受体拮抗作用,但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克,临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用:中枢兴
19、奋性。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*天然:天然:S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化,消旋化,故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍。倍。左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍,毒性更大。倍,毒性更大。所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。理化性质 硫酸阿托品极易溶于水,水溶液呈中性,10030,遇碱性药物分解,易溶于乙醇,不溶于乙醚氯仿。阿托品显碱性碱性:阿托品有叔胺氮原子,碱性较强,在水溶
20、液中能使酚酞呈红色。阿托品水解性水解性:在弱酸性、近中性条件下稳定,碱性时易水解,生成莨菪醇和消旋莨菪酸。鉴别反应鉴别反应Vitali反应:莨菪酸的特征反应初显深紫色,后转暗红色,最后颜色消失硫酸K2CrO7苯甲醛阿托品的半合成类似物 溴甲阿托品溴甲阿托品 异丙托溴铵异丙托溴铵atropine methobromide ipratropium bromide后马托品后马托品homatropine季铵盐不能进入中枢神经系统,分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药,用于眼科散瞳茄科生物碱类中枢作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine
21、 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 极性与血脑屏障:氧桥亲脂性中枢作用;羟基极性中枢作用氧桥的存在使中枢抑制作用增强,而羟基使分子极性增强,中枢作用减弱。氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine HydrobromindeNOOHBrHOOH天然品6541和人工合成品6542(混旋)有Vitali反应合成NOOHBrHOOHOOOHClOOHOCH3NH2,OC(CH2COOH)2CH3ONaNHOOCH3COClNOOOHClH2/NiNOOOHHClNOOOOHCl1,H2OHCl2,HBrOOClOOO2.合成M
22、受体拮抗剂药效基本结构:氨基乙醇酯药效基本结构:氨基乙醇酯 酰基上的大基团:阻断酰基上的大基团:阻断M受体功能受体功能 合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式阿托品阿托品合成M受体拮抗剂的构效关系R1和R2部分为较大基团,通过疏水性力或范德华力与M受体结合,阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时,可产生强的拮抗活性,两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大,如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵格隆溴铵 奥芬溴铵奥芬溴铵合成M受体拮抗剂的构效关系R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时,可通过形
23、成氢键使与受体结合增强,比R3为H时抗胆碱活性强,所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。盐酸苯海索盐酸苯海索 丙环定丙环定合成M受体拮抗剂的构效关系 X是酯键-COO-,氨基醇酯类 X是-O-,氨基醚类 将X去掉且R3为OH,氨基醇类 将X去掉且R3为H,R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺,氨基酰胺类 合成M受体拮抗剂的构效关系 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。环取代基到氨基氮原子之间的距离,以n=2为最好,碳链长度一般在24个碳原子之间,再延长碳链则活性降低或消失。代表药物:溴丙胺太林 季铵化
24、合物,不易透过血脑屏障,中枢副作用小;外周抗M胆碱作用较强,神经节阻断作用弱。特点是对胃肠道平滑肌有选择性,主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。普鲁本辛(Probanthine)作用较强的外周抗M胆碱作用及弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性溴丙胺太林的合成M1、M4受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine 胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎 M2受体选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacin
25、ehimbacine 窦性心动过缓,心传导阻滞窦性心动过缓,心传导阻滞 M3受体选择性拮抗剂 索利那新索利那新 solifenacin 达非那新达非那新 darifenacin 治疗治疗尿频、尿失禁尿频、尿失禁 咪达那新咪达那新 imidafenacin二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能:神经节阻断剂(心血管药物),在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体,阻断神经冲动在神经节中的传递,主要呈现降低血压的作用,现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂,与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合,阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递,导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂 去极化型(
展开阅读全文