类克在炎性肠病的应用课件.ppt

1、李莲李莲英夫利西单抗简介英夫利西单抗简介英夫利西单抗与英夫利西单抗与CD英夫利西单抗与英夫利西单抗与UC英夫利西单抗英夫利西单抗（Infliximab）TNF-a单克隆抗体单克隆抗体 IgG1鼠可变区鼠可变区重组人恒定区重组人恒定区通过激活补体溶解产生通过激活补体溶解产生的细胞的细胞抗体依赖细胞介导的细胞毒作用抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)Fc受体受体吞噬细胞吞噬细胞T Cell1.激活补体激活补体CC2.ADCC全球适应症全球适应症REMICADE(infliximab)ENBREL(etanercept)HUMIRA(adalimumab)银屑病型关节炎银屑病型关节炎 银屑病银屑

2、病类风湿关节炎类风湿关节炎强直性脊柱炎强直性脊柱炎克罗恩病克罗恩病儿童克罗恩病儿童克罗恩病溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎FDA批准的批准的TNF-a拮抗剂的适应症拮抗剂的适应症活动性活动性 CD/T16瘘管性瘘管性 CD/T20急性急性CD慢性强制性脊柱炎慢性强制性脊柱炎Infliximab w/and w/o MTX/T14-T22 慢性克罗恩病慢性克罗恩病早期类风湿关节炎早期类风湿关节炎CD 维持试验维持试验,T26T32/ACT I&II/(T12),T37,T46IMPACTII,T50/ASSERT,T.T31,T38,T44溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎银屑病银屑病原发性硬化性胆管炎原发性硬化

3、性胆管炎/强直性脊柱炎强直性脊柱炎MTX nave/T29T23,REACHSONIC小儿小儿 UC1995 2000 2005 2010T72小儿小儿 CD中度中度 CD术后预防术后预防PREVENT1999200020012002200320042005200620072008200920102011英夫利西单抗英夫利西单抗活动性克罗恩病活动性克罗恩病英夫利西单抗英夫利西单抗瘘管性克罗恩病瘘管性克罗恩病英夫利西单抗英夫利西单抗活动性活动性UC阿达木单抗阿达木单抗活动性克罗恩病活动性克罗恩病英夫利西单抗英夫利西单抗儿童活动性儿童活动性CD赛妥珠单抗赛妥珠单抗活动性克罗恩病活动性克罗恩病英夫利

4、西单抗在克罗恩病英夫利西单抗在克罗恩病(CD)中中的应用的应用 手术率高手术率高 手术后容易复发手术后容易复发 生活质量下降生活质量下降 死亡率增加死亡率增加 失业率和致残率较高失业率和致残率较高*Kaplan-Meier analysisMekhjian HS et al.Gastroenterology.1979;77:907.51020253035015204080100060发病后年限发病后年限患者的百分比患者的百分比*McLeod RS et al.Gastroenterology.1997;113:1823.204080100060复发率复发率Years年年0123456影像学影像

5、学/内镜检查复发内镜检查复发症状复发症状复发激素治疗激素治疗CD的预后的预后*30 d after initiating corticosteroid therapy短期预后短期预后*(n=74)1年后预后年后预后(n=74)激素依赖激素依赖 30%(n=22)持续有效持续有效 32%(n=24)手术手术 38%(n=28)Faubion W.Gastroenterology.2001;121:255.完全缓解完全缓解 58%(n=43)部分缓解部分缓解 26%(n=19)无反应无反应 16%(n=12)Cosnes J,et al.Gut.2005;54:237-241.Cumulative

6、 Need for Intestinal Resection in Different Cohorts010203040500122436486072Month After Diagnosis%of Patients Operated on78-82 N=22383-87 N=33088-92 N=48093-97 N=53098-02 N=335P=0.082p=NSCosnes J,et al.Gut.2005;54:237-241.Targan 108研究:英夫利西单抗适用于克罗恩病的诱导缓解Accent I英夫利西单抗适用于克罗恩病的维持治疗瘘管性克罗恩病94研究英夫利西单抗适用于瘘管

7、性克罗恩病的诱导缓解Accent II英夫利西单抗适用于瘘管性克罗恩病的维持治疗Targan SR,et al.N Engl J Med.1997;337:1029-1035.Data on File,Centocor,Inc.4%16%48%81%0204060801004-week ClinicalResponse4-week ClinicalRemissionPlacebo(n=25)REMICADE 5 mg/kg(n=27)P0.001P0.001%Patients英夫利西单抗用于英夫利西单抗用于CD的诱导缓解的诱导缓解英夫利西单抗用于英夫利西单抗用于CD的维持治疗的维持治疗54周时

8、的临床有效率周时的临床有效率ACCENT IData on file,Centocor,Inc.38%28%15%01020304050Single Dose(n=102)5 mg/kgq 8 wks(n=104)10 mg/kgq 8 wks(n=105)Proportion of Patients(%)P0.001P=0.021ACCENT I英夫利西单抗用于英夫利西单抗用于CD的维持治疗的维持治疗54周时的临床缓解率周时的临床缓解率单次给药单次给药5 5 mg/kg mg/kg 阶段阶段10 10 mg/kgmg/kg阶段阶段联合阶段联合阶段第第5454周周p=0.04p=0.07p=0

9、.01外科手术患者人数外科手术患者人数 （1000/1000/人）人）英夫利西单抗可降低英夫利西单抗可降低CD患者的手术率患者的手术率手手术术率率下下降降6060ACCENT I糖皮质激素平均剂量糖皮质激素平均剂量周周单次给药单次给药5mg/kg5mg/kg每每8 8周周10mg/kg10mg/kg每每8 8周周ACCENT I2530504649570102030405060708090100ACT 1ACT 2Proportion of Patients(%)Placebo infusions5 mg/kg REMICADE(infliximab)10 mg/kg REMICADE单次给药

10、单次给药粘膜恢复的病例（）粘膜恢复的病例（）第第1010周周第第5454周周5mg/kg5mg/kg英夫利昔单抗英夫利昔单抗维持量维持量10mg/kg10mg/kg英夫利昔单抗英夫利昔单抗维持量维持量联合剂量组联合剂量组(5mg/kg(5mg/kg和和10mg/kg10mg/kg英夫利昔单抗维持量英夫利昔单抗维持量)ACCENT I粘膜修复标准粘膜修复标准:没有溃疡没有溃疡,可能有轻度水肿或红斑可能有轻度水肿或红斑第第0周周 第第10周周 第第54周周ACCENT I 第第0周周 第第10周周 第第54周周ACCENT I23%27%49%40%020406080100Fistula Resp

11、onseComplete ResponsePlacebo MaintenanceInfliximab 5 mg/kg MaintenanceP=0.014Patients in Response(%)P=0.00241/8324/8933/8320/89Data on file.Centocor,Inc.ACCENT II54周时的瘘管反应率和瘘管闭合率周时的瘘管反应率和瘘管闭合率SONIC研究显示：研究显示：基线期基线期CRP水平升高水平升高基线期有粘膜损伤基线期有粘膜损伤26周时停用激素情况下的临床缓解率周时停用激素情况下的临床缓解率（基线期（基线期CRP水平升高的患者）水平升高的患者）P

12、=0.004P0.001临临床床缓缓解解率率26周时停用激素情况下的临床缓解率周时停用激素情况下的临床缓解率（基线期有粘膜损伤的患者）（基线期有粘膜损伤的患者）临临床床缓缓解解率率26周时停用激素情况下的临床缓解率周时停用激素情况下的临床缓解率（基线期（基线期CRP水平升高且有粘膜损伤的患者）水平升高且有粘膜损伤的患者）P0.001临临床床缓缓解解率率致使患者病情容易复发的因素致使患者病情容易复发的因素吸烟吸烟年轻患者年轻患者有瘘管形成有瘘管形成发病后较短时间内需要手术治疗发病后较短时间内需要手术治疗有回肠结肠病变的患者有回肠结肠病变的患者ESR、CRP等实验室检查升高等实验室检查升高英夫利西

13、单抗在溃疡性结肠炎英夫利西单抗在溃疡性结肠炎(UC)中的治疗中的治疗两个经典研究：ACT1ACT229266547696001020304050607080901008 Weeks30 WeeksPercent of Patients37302069524662514401020304050607080901008 Weeks30 Weeks54 WeeksPercent of Patientsp0.001ACT 1ACT 2NEJM 2005,In press.临床有效是指临床有效是指Mayo计分下降计分下降30%&下降下降3 分以及直肠分以及直肠出血亚计分下降出血亚计分下降 1 或直肠出血

14、亚计分为或直肠出血亚计分为0或或161134262836051015202530354045508 Weeks30 WeeksPercent of Patients151617393435323734051015202530354045508 Weeks30 Weeks54 WeeksPercent of Patientsp0.001 p131306046625701020304050607080901008 Weeks30 WeeksPercent of Patients34251862504659494701020304050607080901008 Weeks30 Weeks54 Wee

15、ksPercent of Patientsp0.001p0.01ACT 1ACT 2NEJM 2005,In press.粘膜愈合是指内镜亚计分为0或1188109051015202530Placebo5 mg/kgInfliximab10 mg/kgInfliximabCombinedInfliximabMean Number of Hospitalizations per 100 Patients*p0.05*p0.01*(44)(42)(23)(19)50%Reduction弧线下每数字代表每组的住院总数弧线下每数字代表每组的住院总数N=244N=484N=242N=242ACT 1 and ACT 2Sandborn W.J.Am J Gastro 2005;100:S312.Abstract 847.独特的生物结构，高强的抑制能力 快速减轻症状和体征 促进粘膜愈合 促进瘘管闭合 提高生活质量 减少激素用量或停止使用激素 降低住院率和手术率 减少术后复发Week 0Week 2Week 6Week 14Week 228 Weeks8 Weeks8 WeeksWeek XEvery 8 WeeksCD&UC:mg/kg,week 0,2,6,and every weeks thereafterNoImage