第14章遗传病的治疗课件.ppt
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- 14 遗传病 治疗 课件
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1、第十四章第十四章 遗传病的治疗遗传病的治疗(treatment of genetic disease)随着医学遗传学和分子遗传学的飞速发展随着医学遗传学和分子遗传学的飞速发展使医学临床诊断和临床检测技术迅速提高,人使医学临床诊断和临床检测技术迅速提高,人们对人类遗传病的研究已经取得了许多重要成们对人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。特别是重组果。特别是重组DNADNA技术在医学中的广泛应用,技术在医学中的广泛应用,遗传病的治疗有了突破性的进展,已从传统的遗传病的治疗有了突破性的进展,已从传统的手术治疗,饮食疗法,药物疗法等跨入了基因手术治疗,饮食疗法,药物疗法等跨入了基因治疗,为遗传病根治
2、开辟了广阔的前景。治疗,为遗传病根治开辟了广阔的前景。第一节第一节 手术治疗手术治疗 当遗传病发展到已出现各种临床症状尤其当遗传病发展到已出现各种临床症状尤其是器官组织已出现了损伤,应用外科手术的方是器官组织已出现了损伤,应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换。可有效法对病损器官进行切除、修补或替换。可有效地减轻或改善症状。手术疗法主要包括地减轻或改善症状。手术疗法主要包括手术矫手术矫正正和和器官移植器官移植两方面。两方面。一、手术矫正一、手术矫正 外科手术矫正是手术治疗中的主要手段。外科手术矫正是手术治疗中的主要手段。对遗传病所造成的畸形可用手术进行矫正或修对遗传病所造成的畸形可用
3、手术进行矫正或修补,例如修补和缝合唇裂、腭裂,矫正先天性补,例如修补和缝合唇裂、腭裂,矫正先天性心脏畸形及两性畸形等。对某些先天性代谢病心脏畸形及两性畸形等。对某些先天性代谢病可以手术的方法调整体内某物质的生化水平。可以手术的方法调整体内某物质的生化水平。二、器官和组织移植二、器官和组织移植 根据遗传病患者受累器官或组织的不同情根据遗传病患者受累器官或组织的不同情况,结合免疫学研究与技术的不断深入,免疫况,结合免疫学研究与技术的不断深入,免疫排斥问题得到控制,有针对性地进行组织或器排斥问题得到控制,有针对性地进行组织或器官的移植是治疗某些遗传病的有效方法。例如,官的移植是治疗某些遗传病的有效方
4、法。例如,对家族性多囊肾,遗传性肾炎等进行肾移植,对家族性多囊肾,遗传性肾炎等进行肾移植,肾移植也是迄今最成功的器官移植。肾移植也是迄今最成功的器官移植。第二节第二节 药物治疗药物治疗 对遗传病的药物治疗的原则是对遗传病的药物治疗的原则是“补其所补其所缺缺”、“去其所余去其所余”,实施过程可分为:,实施过程可分为:出生前出生前治疗、症状前治疗和现症患者治疗。治疗、症状前治疗和现症患者治疗。一、出生前治疗一、出生前治疗 药物治疗可以在胎儿出生前进行,这时可以药物治疗可以在胎儿出生前进行,这时可以大幅度地减轻胎儿出生后的遗传病症状。例如,大幅度地减轻胎儿出生后的遗传病症状。例如,产前诊断如确诊羊水
5、中甲基丙二酸含量增高,提产前诊断如确诊羊水中甲基丙二酸含量增高,提示胎儿可能患甲基丙二酸尿症,该病会造成新生示胎儿可能患甲基丙二酸尿症,该病会造成新生儿发育迟缓和酸中毒,在出生前和出生后给母体儿发育迟缓和酸中毒,在出生前和出生后给母体和患儿注射大量的维生素和患儿注射大量的维生素B12B12,能使胎儿或婴儿,能使胎儿或婴儿得到正常发育。得到正常发育。二、症状前治疗二、症状前治疗 对于某些遗传病,采用症状前药物治疗也对于某些遗传病,采用症状前药物治疗也可以预防遗传病的病症发生而达到治疗的效果。可以预防遗传病的病症发生而达到治疗的效果。如发现新生儿甲状腺功能低下,可给予甲状腺如发现新生儿甲状腺功能低
6、下,可给予甲状腺素制剂终生服用,以防止其发生智能和体格发素制剂终生服用,以防止其发生智能和体格发育障碍。对于苯丙酮尿症、枫糖尿症、同型胱育障碍。对于苯丙酮尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症或半乳糖血症等遗传病,如能通过筛氨酸尿症或半乳糖血症等遗传病,如能通过筛查在症状出现前做出诊断,及时给予治疗,可查在症状出现前做出诊断,及时给予治疗,可获得最佳效果。获得最佳效果。三、现症患者治疗三、现症患者治疗若在出生后,当遗传病发展到各种症状已若在出生后,当遗传病发展到各种症状已经出现,机体器官已经受到损害,这时治疗的经出现,机体器官已经受到损害,这时治疗的作用就仅限于对症。药物治疗的原则可以概括作用就仅限于
7、对症。药物治疗的原则可以概括为为“去其所余,补其所缺去其所余,补其所缺”。(一)去其所余(一)去其所余 对于一些因酶促反应障碍,导致体内贮积对于一些因酶促反应障碍,导致体内贮积过多的代谢产物,可使用各种理化方法将过多过多的代谢产物,可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成,使患者的症状得到的毒物排除或抑制其生成,使患者的症状得到明显的改善,称为去余。主要方法包括:明显的改善,称为去余。主要方法包括:1 1应用螯合剂应用螯合剂 2 2应用促排泄剂应用促排泄剂 3 3利用代谢抑制剂利用代谢抑制剂 4 4血浆置换或血浆过滤血浆置换或血浆过滤5 5平衡清除(平衡清除(equilibrium de
8、pletionequilibrium depletion)法)法 (二)补其所缺(二)补其所缺 对于某些因对于某些因X X染色体畸变所引起的女性疾病,染色体畸变所引起的女性疾病,可以补充雌激素,使患者的第二性征得到发育,可以补充雌激素,使患者的第二性征得到发育,也可以改善患者的体格发育。垂体性侏儒患者可也可以改善患者的体格发育。垂体性侏儒患者可给予生长激素治疗。先天性肾上腺皮质增生症患给予生长激素治疗。先天性肾上腺皮质增生症患者,可用类固醇激素予以治疗;糖尿病患者注射者,可用类固醇激素予以治疗;糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。但这种补胰岛素等均可使症状得到明显的改善。但这种补充
9、常需终生进行才能维持疗效。充常需终生进行才能维持疗效。(三)酶疗法(三)酶疗法 遗传性代谢病通常是由于基因突变造成遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶的缺失或活性降低,可用酶诱导和酶补充的酶的缺失或活性降低,可用酶诱导和酶补充的方法进行治疗。方法进行治疗。1 1酶诱导治疗酶诱导治疗 2 2酶补充疗法酶补充疗法 (四)维生素疗法(四)维生素疗法 有些遗传代谢病是酶反应辅助因子(如有些遗传代谢病是酶反应辅助因子(如维生素)合成不足,或者是缺乏的酶与维生素维生素)合成不足,或者是缺乏的酶与维生素辅助因子的亲和力降低,因此通过给予相应的辅助因子的亲和力降低,因此通过给予相应的维生素可以纠正代谢异常。例
10、如,叶酸可以治维生素可以纠正代谢异常。例如,叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱氨酸尿症;生疗先天性叶酸吸收不良和同型胱氨酸尿症;生物素可以用于治疗混合型羧化酶缺乏症和丙酸物素可以用于治疗混合型羧化酶缺乏症和丙酸血症等。血症等。第三节第三节 饮食疗法饮食疗法 饮食疗法治疗遗传病的原则是禁其所忌,饮食疗法治疗遗传病的原则是禁其所忌,即对因酶缺乏而造成的底物或中间产物堆积的即对因酶缺乏而造成的底物或中间产物堆积的患者,制定特殊的食谱或配以药物,以控制底患者,制定特殊的食谱或配以药物,以控制底物或中间产物的摄入,减少代谢产物的堆积,物或中间产物的摄入,减少代谢产物的堆积,达到治疗的目的。达到治疗的
11、目的。一、产前治疗一、产前治疗 现代医学遗传学技术已经根据系谱分析和产前现代医学遗传学技术已经根据系谱分析和产前诊断确诊多种遗传病胎儿,有些遗传病可以在其母诊断确诊多种遗传病胎儿,有些遗传病可以在其母亲怀孕期间就进行饮食治疗,使患儿症状得到改善。亲怀孕期间就进行饮食治疗,使患儿症状得到改善。例如遗传病饮食治疗第一个获得成功的例子是例如遗传病饮食治疗第一个获得成功的例子是对患有半乳糖血症风险的胎儿,在孕妇的饮食中限对患有半乳糖血症风险的胎儿,在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量代以其他的水解蛋白(如制乳糖和半乳糖的摄入量代以其他的水解蛋白(如大豆水解蛋白),胎儿出生后再禁用人乳和牛乳喂大豆水解
12、蛋白),胎儿出生后再禁用人乳和牛乳喂养,患儿会得到正常发育。养,患儿会得到正常发育。二、现症患者治疗二、现症患者治疗 19531953年,年,BickleBickle等首次用低苯丙氨酸饮食法治等首次用低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿,治疗后患儿体内苯丙氨酸明显减疗苯丙酮尿症患儿,治疗后患儿体内苯丙氨酸明显减少,症状得到缓解。现在经改良已有商品化的低苯丙少,症状得到缓解。现在经改良已有商品化的低苯丙氨酸奶粉出售,如果在出生后,立即给患儿服用这种氨酸奶粉出售,如果在出生后,立即给患儿服用这种奶粉,患儿就不会出现智力低下等症状。随着患儿年奶粉,患儿就不会出现智力低下等症状。随着患儿年龄的增大,饮食
13、治疗的效果就越来越差,所以要求早龄的增大,饮食治疗的效果就越来越差,所以要求早诊断,早治疗。目前,针对不同的代谢病已设计出诊断,早治疗。目前,针对不同的代谢病已设计出100100多种奶粉和食谱。多种奶粉和食谱。第四节第四节 基因治疗基因治疗 基因治疗(基因治疗(gene therapygene therapy)是运用重组是运用重组DNADNA技术,将具有正常基因及其表达所需的序技术,将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中,以替代或补偿列导入到病变细胞或体细胞中,以替代或补偿缺陷基因的功能,或抑制基因的过度表达,从缺陷基因的功能,或抑制基因的过度表达,从而达到治疗遗传性或获得性
14、疾病的目的,而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的,一、基因治疗的策略一、基因治疗的策略 根据宿主病变的不同,基因治疗的策略也不同,根据宿主病变的不同,基因治疗的策略也不同,概括起来主要有下列几种:概括起来主要有下列几种:(一)基因修正(一)基因修正 (二)基因替代(二)基因替代 (三)基因增强(三)基因增强 (四)基因抑制和(或)基因失活(四)基因抑制和(或)基因失活(一)基因修正(一)基因修正(gene correctiongene correction)是通过特定的方法如同源重组或靶向突变是通过特定的方法如同源重组或靶向突变等对突变的等对突变的DNADNA进行原位修复进行原位修复,将致病基因
15、的突将致病基因的突变碱基序列纠正,而正常部分予以保留。但目变碱基序列纠正,而正常部分予以保留。但目前在技术上还无法做到。因为要在人基因组的前在技术上还无法做到。因为要在人基因组的某个特异部位上进行重组是一个非常复杂的过某个特异部位上进行重组是一个非常复杂的过程。然而原位修复的方法无疑是进行基因治疗程。然而原位修复的方法无疑是进行基因治疗最理想的途径和目的。最理想的途径和目的。(二)基因替代(二)基因替代(gene replacementgene replacement)基因替代指去除整个变异基因,用有功基因替代指去除整个变异基因,用有功能的正常基因取代之,使致病基因得到永久能的正常基因取代之,
16、使致病基因得到永久地更正。传统上所谓基因治疗实际上就是指地更正。传统上所谓基因治疗实际上就是指基因替代疗法,就像外科移植手术一样。基因替代疗法,就像外科移植手术一样。(三)基因增强(三)基因增强(gene augmentationgene augmentation)基因增强指将目的基因导入病变细胞或其基因增强指将目的基因导入病变细胞或其他细胞,目的基因的表达产物可以补偿缺陷细他细胞,目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。近十年来胞的功能或使原有的功能得到加强。近十年来已经发展了许多有效的方法可将目的基因导入已经发展了许多有效的方法可将目的基因导入真核细胞并获得表达,因
17、而是目前较为成熟的真核细胞并获得表达,因而是目前较为成熟的方法。这一方案最适宜隐性单基因疾病的治疗。方法。这一方案最适宜隐性单基因疾病的治疗。(四)基因抑制和(或)基因失活(四)基因抑制和(或)基因失活 导入外源基因去干扰、抑制有害的基因表达。例导入外源基因去干扰、抑制有害的基因表达。例如,向肿瘤细胞内导入肿瘤抑制基因(如如,向肿瘤细胞内导入肿瘤抑制基因(如RbRb或或p53p53),),以抑制癌基因的异常表达。利用反义技术封闭某些特以抑制癌基因的异常表达。利用反义技术封闭某些特定基因的表达,以达到抑制有害基因表达的目的。这定基因的表达,以达到抑制有害基因表达的目的。这一新技术已被广泛用于肿瘤
18、和病毒性疾病(如艾滋病)一新技术已被广泛用于肿瘤和病毒性疾病(如艾滋病)的基因治疗研究中。的基因治疗研究中。二、基因治疗的种类二、基因治疗的种类 基因治疗根据靶细胞的类型可分为:基因治疗根据靶细胞的类型可分为:生殖细胞基因治疗生殖细胞基因治疗 体细胞基因治疗体细胞基因治疗 从理论上讲,将受精卵早期胚胎细胞作为目标进从理论上讲,将受精卵早期胚胎细胞作为目标进行生殖细胞的基因治疗是可行的。但由于伦理学障碍和行生殖细胞的基因治疗是可行的。但由于伦理学障碍和技术上的困难使生殖细胞治疗目前仍为禁区。体细胞基技术上的困难使生殖细胞治疗目前仍为禁区。体细胞基因治疗只涉及体细胞的遗传转变,不影响下一代,广泛因
19、治疗只涉及体细胞的遗传转变,不影响下一代,广泛接受作为严重疾病的治疗方法之一,在现代伦理道德上接受作为严重疾病的治疗方法之一,在现代伦理道德上是可行的。是可行的。三、基因治疗的方法三、基因治疗的方法 (一)目的基因的转移(一)目的基因的转移 把外源基因安全有效地转移到靶细胞中,把外源基因安全有效地转移到靶细胞中,是实现基因治疗的第一个关键步骤。目前基因是实现基因治疗的第一个关键步骤。目前基因转移技术可分为六种类型:转移技术可分为六种类型:1.1.物理方法物理方法 直接注射法直接注射法 电穿孔法电穿孔法 微粒子轰击法微粒子轰击法 2.2.化学法化学法 应用磷酸钙沉淀法改变细胞膜透性,以应用磷酸钙
20、沉淀法改变细胞膜透性,以加强细胞从培养液中摄取外源加强细胞从培养液中摄取外源DNADNA。但此法转。但此法转移效率低,其成功率约在移效率低,其成功率约在1/1001/1001/10001/1000。3.3.膜融合法膜融合法 利用人工脂质体或红细胞影泡、微细胞、利用人工脂质体或红细胞影泡、微细胞、原生质球等(如人工脂质体)通过与靶细胞融原生质球等(如人工脂质体)通过与靶细胞融合或直接注射到病灶区,令其内含的外源基因合或直接注射到病灶区,令其内含的外源基因表达,可达到基因治疗的目的。表达,可达到基因治疗的目的。4.4.受体载体转移法受体载体转移法 将含有目的基因的重组质粒和某些细胞表将含有目的基因
21、的重组质粒和某些细胞表面受体能识别的特异性多肽(配体)形成复合面受体能识别的特异性多肽(配体)形成复合物,可通过细胞内吞途径达到转移基因的目的,物,可通过细胞内吞途径达到转移基因的目的,这种方法可使外源基因在活体内导向特异类型这种方法可使外源基因在活体内导向特异类型的细胞,如可将目的基因和去唾液酸糖蛋白偶的细胞,如可将目的基因和去唾液酸糖蛋白偶连起来,使肝细胞能特异性的吸入,并在肝细连起来,使肝细胞能特异性的吸入,并在肝细胞中表达。胞中表达。5.5.同源重组法(同源重组法(homologous combinationhomologous combination)是将外源性目的基因定位或原位修补
22、,导是将外源性目的基因定位或原位修补,导入的外源基因和染色体上的基因在同源顺序间入的外源基因和染色体上的基因在同源顺序间发生重组而插入染色体,这样外源基因不是随发生重组而插入染色体,这样外源基因不是随机地而是专一地整合到靶细胞的特定位点,取机地而是专一地整合到靶细胞的特定位点,取代原位点上的缺陷基因。代原位点上的缺陷基因。6.6.病毒介导转移法病毒介导转移法(viral mediated(viral mediated gene transfer)gene transfer)是通过转换方式完成基因转移,即以病毒是通过转换方式完成基因转移,即以病毒为载体,将外源目的基因通过基因重组技术,为载体,将
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