病理生理学肝功能衰竭bjj课件.ppt

1、Hepatic Failure第十六章第十六章 肝功能衰竭肝功能衰竭概概 述述第一节第一节感染感染中毒中毒肿瘤肿瘤脂肪肝脂肪肝损伤损伤因素因素实质细胞实质细胞枯否细胞枯否细胞肝功能衰竭肝功能衰竭(肝性脑病肝性脑病)(肝肾综合症肝肾综合症)功能功能不全不全代谢代谢合成合成解毒解毒免疫免疫分泌分泌(胆汁胆汁)黄疸黄疸凝血凝血障碍障碍肾衰肾衰脑病脑病继发继发感染感染代谢代谢紊乱紊乱临床临床表现表现功能功能障碍障碍衰竭衰竭肝功能不全（肝功能不全（hepatic insufficiency)各种损伤因素 肝实质细胞和枯否细胞 严重受损 肝代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能障碍 黄疸、出血、继发感染、肾功能

2、 障碍、脑病等临床综合征肝功能衰竭（肝功能衰竭（hepatic failure):指肝功能不全晚期阶段指肝功能不全晚期阶段 主要临床表现为肝昏迷与肾功能衰竭主要临床表现为肝昏迷与肾功能衰竭第二节第二节 肝性脑病肝性脑病Hepatic Encephalopathy一一.肝性脑病的概念和分期肝性脑病的概念和分期肝性脑病肝性脑病排除其它已知脑疾病前提下，排除其它已知脑疾病前提下，继发于严重肝病的神经精神综合症继发于严重肝病的神经精神综合症多见于晚期多见于晚期(终末表现终末表现)肝性脑病肝性脑病 概念概念门门-腔静脉分流腔静脉分流(侧支循环或手术分流侧支循环或手术分流)不能清除有毒代谢产物不能清除有毒

3、代谢产物中枢神经系统代谢紊乱和功能障碍中枢神经系统代谢紊乱和功能障碍 门静脉血中有毒物质不经解毒进入体循环门静脉血中有毒物质不经解毒进入体循环肝功能衰竭肝功能衰竭 从从 轻度精神、神经症状轻度精神、神经症状深度昏迷深度昏迷前驱期：轻微 性格和行为改变 一期二期三期四期昏迷前期：嗜睡/淡漠、定向障碍言语不清/行为异常、扑翼样震颤昏睡期：精神错乱/定向障碍、昏睡昏迷期：深度昏迷（肝昏迷）肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病 临床分期临床分期二二.肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制 肝性脑病主要表现为精神神经紊乱肝性脑病主要表现为精神神经紊乱 下述特点表明其本质是脑组织代谢和功能障碍：下述特点表明其本

4、质是脑组织代谢和功能障碍：l)症状可逆 2)无明显特异性形态学改变 （近年发现星形胶质细胞肿胀及轻度脑水肿）3)伴有生物化学方面的异常氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说GABA学说学说高血氨高血氨-氨基酸失衡统一学说氨基酸失衡统一学说肝性脑病肝性脑病 发病学说发病学说肝性脑病肝性脑病神经递质神经递质(一一)氨中毒学说氨中毒学说 证据：证据：1.约80肝性脑病患者的血氨水平升高13倍。2.肝性脑病患者脑脊液中谷氨酰胺常增多。3.肝硬化患者因口服铵盐等含氮药物或进食大量蛋白质使血氨升高，可出现肝性脑病样症状和脑电图改变。4.降氨治疗对部分别人有效。血氨

5、升高在肝性脑病的发生中可能起重要作用(一一)氨中毒学说氨中毒学说需要阐明的问题：需要阐明的问题：1、血氨升高的原因、血氨升高的原因2、氨对脑组织的毒性作用、氨对脑组织的毒性作用CNS 代谢紊乱和功能障碍代谢紊乱和功能障碍血氨升高血氨升高精神、神经症状精神、神经症状 瓜氨酸瓜氨酸尿素尿素 25%ATPEnzymes 鸟氨酸循环鸟氨酸循环 urea骨骼肌骨骼肌小肠小肠肝肝血管血管肾脏肾脏尿素尿素尿素尿素尿素酶尿素酶氨基酸氧化酶氨基酸氧化酶氨基酸氨基酸腺苷酸腺苷酸 精氨酸精氨酸 鸟氨酸鸟氨酸12(一一)氨中毒学说氨中毒学说 氨的代谢氨的代谢3氨的生成和清除(一一)氨中毒学说氨中毒学说 血氨升高原因血

6、氨升高原因氨的生成过多氨的清除不足血氨升高NH3尿素尿素瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸精氨酸酶鸟氨酸鸟氨酸尿素尿素（1）氨的清除不足肝功能严重障碍肝功能严重障碍 尿素合成减少尿素合成减少由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后 肠氨绕过肝脏直接进入血液血氨由于代谢障碍ATP合成 底物不足、酶系统受损 鸟氨酸循环障碍 氨清除不足血氨鸟氨酸循环主要来源：肠道次要来源：肌肉和肾脏（2）氨的生成过多 肝功能严重障碍肝功能严重障碍肝硬化肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿 消化吸收 残留蛋白 肠蠕动细菌丛生并发上消化道出血并发上消化道出血 肠道内蛋白质 合并肾功能障碍合并肾功能障碍氮质血症 弥散入肠道的尿素 肠道肠道

7、氨的生成增加 肌肉：肌肉：躁动躁动 肌肉收缩加剧 腺苷酸分解产氨腺苷酸NH3正常肌肉：收缩时腺苷酸分解产氨 肾脏：肾脏：碱中毒碱中毒氨随尿排出向血中弥散碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 H分泌 氨随尿排出 向血中弥散正常肾脏：肾小管上皮细胞产氨 部分弥散入血，部分与H+结合随尿排出改变兴奋性和抑制性神经递质的平衡兴奋性递质乙酰胆碱乙酰胆碱、谷氨酸谷氨酸减少抑制性递质谷氨酰胺谷氨酰胺、GABA增多(一一)氨中毒学说氨中毒学说 氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用（2）干扰脑的能量代谢（1）使脑内神经递质发生改变（3）对神经细胞膜的抑制作用 ATP生成减少、消耗增加影响膜电位、细胞的兴奋及传导 1）对谷氨

8、酸能神经传递的作用 2）对GABA能神经传递的作用 3）对其他神经递质的影响PDa aKGDH氨与谷氨酸结合 抑制性递质谷氨酰胺谷氨酰胺丙酮酸脱氢酶抑制较轻a-酮戊二酸累积增多a-酮戊二酸脱氢酶抑制较重（1 1）使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变 1）对谷氨酸能神经传递的作用早期早期 NH3星形胶质细胞肿胀 大量自由基生成PDa aKGDH丙酮酸脱氢酶明显抑制a-酮戊二酸减少a-酮戊二酸脱氢酶明显抑制（1 1）使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变 1）对谷氨酸能神经传递的作用晚期晚期 NH3三羧循环受抑兴奋性递质谷氨酸谷氨酸神经传递障碍 2）对GABA能神经传递的作用（1 1

9、）使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变详见“GABA学说”PDa aKGDHPD 氨抑制丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶A 兴奋性递质乙酰胆碱乙酰胆碱 3）对其他神经传递的影响（1 1）使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变PDPD（2 2）干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢氨抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰辅酶A降低三羧酸循环受阻ATP生成减少生成减少PD丙酮酸和a-酮戊二酸脱氢酶均被明显抑制a-酮戊二酸减少三羧酸循环受阻 ATP生成减少生成减少（2 2）干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢 氨与a-酮戊二酸结合消耗大量NADH呼吸链递氢受阻ATP生成生成减少减少（2 2）干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢

10、 氨与谷氨酸结合 消耗大量消耗大量ATP（2 2）干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢NH3干扰 Na+-K+ATP酶活性 NH4+与K+竞争影响Na+-K+在神经细胞膜内外的分布影响膜电位、细胞的兴奋及传导（3 3）对）对神经细胞膜的抑制作用神经细胞膜的抑制作用GABA：g-aminobutric acid 抑制性神经介质（二）（二）GABA学说学说NH3 GABA受体复合物结合配体能力增强 星形胶质细胞对GABA摄入降低释放增加，使突触间隙GABA增多 上调线粒体外膜苯二氮卓受体水平，合成神经类固醇类物质增加GABA受体活性增强 神经冲动神经冲动 GABA 从突触前神经元囊泡释放 结合于突触后

11、神经元GABA受体 细胞外 Cl内流入突触后神经元 突触后神经元超极化突触后神经元超极化 CNS抑制抑制GABA受体活性受体活性增加的影响增加的影响GABA受体活性 反馈抑制 (1)(1)脑干网状结构上行激活系统与意识状态脑干网状结构上行激活系统与意识状态 觉醒状态觉醒状态 神经递质神经递质 noradrenalin dopamine非特异性非特异性上行投射系统上行投射系统各种刺激各种刺激(三三)假性神经递质学说假性神经递质学说 真性神经递质真性神经递质假性神经递质假性神经递质二者结构相似，功能相差10倍左右去甲肾上腺素去甲肾上腺素HOHOCHOHCH2 NH2HOHOCHCH2 NH2 多巴

12、胺多巴胺 苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2 NH2HOCHOHCH2 NH2羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺(2)(2)真性和假性神经递质真性和假性神经递质-苯乙醇胺(b-羟化酶)-羟苯乙醇胺(MAO)降 解MAO:单氨氧化酶 丙氨酸-苯乙胺 (细菌脱羧酶)酪氨酸-酪胺小肠小肠脑脑(3)(3)假性神经递质的形成假性神经递质的形成正常肝功能障碍或侧枝循环 肝肝假性神经递质在假性神经递质在CNS积聚积聚神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍CNS 功能障碍功能障碍(3)(3)假性神经递质的影响假性神经递质的影响网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统意识障碍意识障碍锥体外系锥体外系扑翼样震颤，共济失调扑翼样震颤，共济

13、失调（四）血浆氨基酸失衡学说（四）血浆氨基酸失衡学说 神经递质的合成取决于前体氨基酸的含量 特别是支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)与芳香氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)的比值 BCAA/AAA 正常BCAA/AAA为 33.5 肝性脑病BCAAAAA可降为 0.60.61.21.2 脑内脑内AAA增多可生成假神经递质增多可生成假神经递质 胰岛素/胰高血糖素 （后者的上升高于前者）分解代谢大于合成代谢 肌肉和肝脏蛋白质分解生成AAA 肝对AAA分解代谢 肝将AAA 转化为糖 肝功能障碍肝功能障碍BCAA AAA 肝对胰岛素灭活 高胰岛素血症 骨骼肌和脂肪 对BCAA 摄取和降解血浆氨基酸

14、失衡机理血浆氨基酸失衡机理BCAA,AAA 脑功能障碍脑功能障碍假神经递质假神经递质 苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺过量过量 AAA 入脑入脑真神经递质真神经递质 去甲肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺多巴胺血浆氨基酸失衡的影响血浆氨基酸失衡的影响三三.肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素（1）消化道出血 常见、重要的诱因（一）氮的负荷增加（一）氮的负荷增加1）肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨 2）导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。（2）摄入过量蛋白质饮食（3）输血或服用含氨药物1.1.外源性外源性（3）碱中毒：低钾性或呼吸性（1）氮质血症：尿素弥

15、散入肠，产NH 3（2）感染 1）内源性氮负荷 2）增强脑对氨等毒性物质的敏感性（一）氮的负荷增加（一）氮的负荷增加1.1.内源性内源性（二）血脑屏障通透性增加（二）血脑屏障通透性增加血脑屏障通透性增加 神经毒性物质入脑增多1、TNF-a、IL-62、能量代谢障碍所致星形胶质细胞功能下降3、高碳酸血症、高脂肪酸、饮酒等1、止痛、镇静、麻醉药使用不当（三）脑敏感性增高（三）脑敏感性增高2、感染、缺氧、电解质紊乱等四四.肝性脑病的防治原则肝性脑病的防治原则1、防止诱因2、降低血氨 降氨药（谷氨酸或精氨酸）抑制肠菌（新霉素）、降肠道pH（乳果 糖、弱酸性液灌肠)3、其他 纠正氨基酸失衡（支链氨基酸）

16、对抗假神经递质（左旋多巴）4、肝移植 肝性肾功能衰竭又称肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）分为真性和假性两种。第三节 肝性肾功能衰竭真性肝肾综合征：是指肝硬化病人在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。假性肝肾综合征：是指同一病因使肝和肾同时受到损害的情况。肝性肾功能衰竭的类型：肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭原 因肝硬化晚期（失代偿期）少数暴发性肝炎急性肝功能衰竭病理变化肾血流 GFR急性肾小管坏死机 制见下述肠源性内毒素血症重症肝炎大出血临床表现黄疸、肝脾肿大、低蛋白血症、顽固性腹水等预后较好病情凶险预后差1.肝性脑病的概念2.肝性脑病中血氨升高的机理3.氨对脑的毒性作用4.血浆氨基酸失衡的机理及影响本章重点本章重点