早期自然流产的中西医病因与防治策略课件.pptx

1、PCOSPCOS早期自然流产的早期自然流产的中西医中西医病因与病因与防治防治策略策略中山大学附属汕头医院中山大学附属汕头医院 彭少芳彭少芳 主任医师主任医师 教授教授 硕导硕导1.个人个人简历简历 中医妇科主任医师，专业技术二级，教授，研究生导师，中山大学附属汕头医院（汕头市中心医院）中医科副主任。广东省首批名中医继承项目指导老师，享受国务院政府特殊津贴专家。从事中医、中西医结合妇科临床与研究30年，擅长中西医诊治复发性流产、月经病、多囊卵巢综合征、不孕症，绝经相关疾病、盆腔炎、子宫内膜异位症、盆腔肿瘤及男性少弱精症等。获省、市科技奖七项，国家发明专利七项。多次主持国家级、省级中医药继续教育项

2、目，编著不孕不育知识答问与临床诊治一书，发表论文、科普文章187篇。个人荣誉个人荣誉 享受国务院政府特殊津贴，荣获广东省三八红旗手标兵、南粤巾帼十杰、广东省巾帼科技创新带头人、潮汕星河国瑞科技奖等殊荣。学术兼职学术兼职 中华中医药学会妇科分会委员，中华中医药学会生殖医学分会常务，广东省中医药学会妇科专业委员会副主委，广东省中医药学会生殖医学专业委员会副主委，广东省泌尿生殖协会不孕不育学分会副主任委员，广东省中西医结合妇产科专业委员会常务委员，广东省生殖免疫与优生学分会委员，汕头市中医药学会常务理事，汕头市医学会和计划生育协会理事等。彭少芳简彭少芳简介介2.PCOSPCOS概述概述定义：多囊卵巢

3、综合征（定义：多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是育龄妇是育龄妇女中最常见的妇科内分泌疾病，其内分泌特征是女中最常见的妇科内分泌疾病，其内分泌特征是持续排卵障碍、高持续排卵障碍、高雄激素血症及胰岛素抵抗雄激素血症及胰岛素抵抗。由于患者内分泌改变由于患者内分泌改变,常引起肥胖、闭常引起肥胖、闭经、多毛及不孕等经、多毛及不孕等,并且在妊娠后易发生自然流产。并且在妊娠后易发生自然流产。发病原因：目前发病原因尚未明确，可能是遗传因素与环境因素共发病原因：目前发病原因尚未明确，可能是遗传因素与环境因

4、素共同作用的结果。同作用的结果。中医认识：中医认识：本病属于中医本病属于中医“闭经闭经”、“崩漏崩漏”、“月经不调月经不调”、“不孕不孕”等范畴。等范畴。3.PCOSPCOS概述概述发病率：占生育年龄妇女发病率：占生育年龄妇女5 51010，占无排卵性不孕，占无排卵性不孕30306060，有报道达，有报道达 7575；另外也有人研究认为不孕症中约；另外也有人研究认为不孕症中约 1/31/3无排卵，其中无排卵，其中 9090 为为PCOSPCOS。中国中国20132013年最新的大型流行病调查数据显示占生育年龄妇年最新的大型流行病调查数据显示占生育年龄妇女女5.65.6，各地区发病率不均，分别为

5、，各地区发病率不均，分别为5.15.17.27.2希腊和美国的调查发现希腊和美国的调查发现PCOSPCOS的发病率分别为的发病率分别为 9%9%和和4%4%我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究4.PCOSPCOS概述概述 多囊卵巢综合征是多囊卵巢综合征是19351935年，由年，由SteinStein与与LeventhalLeventhal首先提出来的，描述双侧首先提出来的，描述双侧卵巢肿大伴不孕、多毛与肥胖等表现，称为卵巢肿大伴不孕、多毛与肥胖等表现，称为Stein-LeventhalStein-Leventhal综合征。综合征。随着临床研究的深入，组织学

6、上具有多囊卵巢伴无排卵和（或）多毛随着临床研究的深入，组织学上具有多囊卵巢伴无排卵和（或）多毛症的临床症候群范围不断扩大。症的临床症候群范围不断扩大。19631963年，年，GoldzietherGoldziether总结总结187187篇共篇共10791079例例PCOSPCOS资料，发现其中有许多非典型病例，如无多毛，甚至有排卵功能。资料，发现其中有许多非典型病例，如无多毛，甚至有排卵功能。随着检测技术的发展，认识到多囊卵巢综合征并非一种独特的疾病，随着检测技术的发展，认识到多囊卵巢综合征并非一种独特的疾病，而是一种多病因、表现极不均一的异质性症候群。而是一种多病因、表现极不均一的异质性症

7、候群。5.PCOSPCOS概述概述多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome(polycystic ovary syndrome，PCOSPCOS）临床临床特点特点多囊卵巢多囊卵巢综合征综合征的主要特点的主要特点异质性、终身性、进行性异质性、终身性、进行性及可控制及可控制1 1、表现表现异质性：临床表现、实验室检查和辅助检查差异很大异质性：临床表现、实验室检查和辅助检查差异很大2 2、不能完全治愈不能完全治愈：不能治愈、进行性发展：不能治愈、进行性发展3 3、远期并发症是很严重远期并发症是很严重：可以伴有代谢综合症，糖代谢异常导致：可以伴有代谢综合症，糖代

8、谢异常导致糖尿病；脂糖尿病；脂 代谢异常导致心血管疾病；长期单一的雌激素刺激导代谢异常导致心血管疾病；长期单一的雌激素刺激导致子宫内膜癌等。致子宫内膜癌等。4 4、可控制：需长期用药控制，控制好则与正常人无异、可控制：需长期用药控制，控制好则与正常人无异6.7.PCOSPCOS早期自然流产早期自然流产(early pregnancy loss(early pregnancy loss，EPL)EPL)流产率流产率妊妊娠最初娠最初3 3个月内：个月内：30%30%50%50%习惯性流产习惯性流产(RAS)PCOS(RAS)PCOS的发生率高达的发生率高达58%58%关于关于PCOSPCOS早期自

9、然流产的早期自然流产的认识认识8.PCOSPCOS早期自然流产的早期自然流产的西医西医病因病因一、卵母细胞质量下降 二、子宫内膜容受性下降妊娠患者早孕流产的病因，除常见流产因素：解剖异常、妊娠患者早孕流产的病因，除常见流产因素：解剖异常、染色体异常、感染染色体异常、感染，西医还有以下三方面的原因西医还有以下三方面的原因三、心理因素9.一、一、卵母细胞质量下降卵母细胞质量下降 PCOSPCOS患者卵母细胞质量下降，影响了胚胎的发育能力，患者卵母细胞质量下降，影响了胚胎的发育能力，导致导致EPLEPL发生发生PCOSPCOS对平均获卵数、受精率、卵裂率和随后的种植率、妊娠率及卵母细胞透明带双折射值

10、和对平均获卵数、受精率、卵裂率和随后的种植率、妊娠率及卵母细胞透明带双折射值和透明带厚度均有影响透明带厚度均有影响分析分析卵母细胞全基因组卵母细胞全基因组cDNAcDNA，PCOSPCOS卵母细胞存在减数分裂和胚胎早期发育相关基因表达的卵母细胞存在减数分裂和胚胎早期发育相关基因表达的缺陷，影响卵母细胞发育及胚胎质量，推测与缺陷，影响卵母细胞发育及胚胎质量，推测与PCOSPCOS胚胎种植失败率高和高流产率胚胎种植失败率高和高流产率相关相关PCOS PCOS 内分泌紊乱导致了卵泡发育潜能改变内分泌紊乱导致了卵泡发育潜能改变 高胰岛素血症损害卵母细胞的发育能力，影响胚胎着床和发育高胰岛素血症损害卵母

11、细胞的发育能力，影响胚胎着床和发育，推测胰岛素可能通过受体推测胰岛素可能通过受体-配体调节系统对人卵母细胞的发育能力起着重要的调节作用配体调节系统对人卵母细胞的发育能力起着重要的调节作用10.一、一、卵母细胞质量下降卵母细胞质量下降 PCOSPCOS患者卵母细胞质量下降，影响了胚胎的发育能力，患者卵母细胞质量下降，影响了胚胎的发育能力，导致导致EPLEPL发生发生表皮生长因子表皮生长因子(epidermal growth fac-tor(epidermal growth fac-tor，EGF)EGF)与卵母细胞成熟度呈负相关，与卵母细胞成熟度呈负相关，PCOS PCOS 体内体内EGFEGF

12、水水平平显著高于显著高于正常排卵妇女，这提示正常排卵妇女，这提示EGFEGF可能参与可能参与PCOSPCOS的病理过程的病理过程 贮存在卵母细胞中的贮存在卵母细胞中的谷胱甘肽谷胱甘肽对胚胎后续发育有重要作用，颗粒细胞可提高细胞中的谷胱甘对胚胎后续发育有重要作用，颗粒细胞可提高细胞中的谷胱甘肽水平，肽水平，PCOS PCOS 卵巢窦状卵泡颗粒细胞的凋亡发生率较高卵巢窦状卵泡颗粒细胞的凋亡发生率较高，谷胱甘肽谷胱甘肽水平也水平也下降下降。任何异常的卵巢内部或外部因素都可能会对颗粒细胞卵母细胞相互作用、卵母细胞成熟和潜在胚胎发育能力产生负面影响，导致辅助生殖失败PCOS 经促排卵治疗并获得妊娠后，E

13、PL高发率与卵母细胞和受精卵质量是否相关尚有争议11.一、一、卵母细胞质量下降卵母细胞质量下降PCOSPCOS患者高黄体生成素患者高黄体生成素(LH)(LH)可能导致卵细胞第二次可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成，进而影响了卵泡细胞和胚胎质量减数分裂过早完成，进而影响了卵泡细胞和胚胎质量导致导致EPLEPL发生发生 高高LHLH血症血症与与PCOSPCOS妊娠患者流产的关系尚不明确。一般情况下，妊娠患者流产的关系尚不明确。一般情况下，LHLH在正常妊娠妇女早孕时开在正常妊娠妇女早孕时开始下降，不影响子宫内膜生长，不影响受孕后的生理过程始下降，不影响子宫内膜生长，不影响受孕后的生理过程有大样本

14、的前瞻性研究表明，有大样本的前瞻性研究表明，PCOSPCOS患者的基础患者的基础LHLH值与其后妊娠结局无关。还有研究表明值与其后妊娠结局无关。还有研究表明即使长方案调节抑制了内源性即使长方案调节抑制了内源性LHLH分泌，分泌，PCOS PCOS 不孕患者的早期自然流产率仍比非不孕患者的早期自然流产率仍比非PCOSPCOS不孕不孕患者高，推测可能仍有其它因素影响胚胎的继续发育潜能患者高，推测可能仍有其它因素影响胚胎的继续发育潜能12.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降妊娠过程中，受精卵着床及妊娠维持依赖于功能正常的子宫内膜。妊娠过程中，受精卵着床及妊娠维持依赖于功能正常的子宫内膜。P

15、COS PCOS 患者内分泌和代谢异常，患者内分泌和代谢异常，导致子宫内膜容受性下降，导致子宫内膜容受性下降，可直接可直接或间接影响子宫内膜对胚胎的容受性而引起或间接影响子宫内膜对胚胎的容受性而引起EPLEPL。近年来，子宫内。近年来，子宫内膜容受性己成为膜容受性己成为 PCOS PCOS 研究领域中的重要组成部分，为提高妊娠率、研究领域中的重要组成部分，为提高妊娠率、降低降低 EPL EPL 发生率提供了新的思路发生率提供了新的思路。影响。影响子宫内膜容受性子宫内膜容受性主要有七主要有七个方面：个方面：性激素及性激素及受体受体胰岛素抵抗IR)高胰岛素血症免疫抑制性糖蛋白（妊娠相关蛋白）氧化应

16、激状态基质金属蛋白酶金属蛋白酶抑制物 纤溶系统同型半胱同型半胱氨酸氨酸高同型半高同型半胱氨酸血胱氨酸血症症13.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降1 1、性激素性激素(ER(ER；PRPR；AR)AR)及受体及受体 性激素及其受体是形成良好子宫内膜容受性激素及其受体是形成良好子宫内膜容受性的重要因素性的重要因素，子宫内膜子宫内膜ERER和和PRPR数量减少是引起不孕和数量减少是引起不孕和EPLEPL的重要原因。的重要原因。子宫内膜的性激素受体包括雌激素受体子宫内膜的性激素受体包括雌激素受体(ER)(ER)、孕激素受体、孕激素受体(PR)(PR)及雄激素受体及雄激素受体(AR)(AR)

17、，不同时期的性激素受体含量受性激素调节，而性激素的生理效应依赖，不同时期的性激素受体含量受性激素调节，而性激素的生理效应依赖于其受体含量。于其受体含量。PCOSPCOS患者持续较低量的雌激素刺激，长期缺乏孕激素的作患者持续较低量的雌激素刺激，长期缺乏孕激素的作用，导致子宫内膜用，导致子宫内膜 ER ER和和PRPR数量减少，偶尔排卵后也可能导致黄体功能不足。数量减少，偶尔排卵后也可能导致黄体功能不足。因而因而子宫内膜子宫内膜ERER和和PRPR数量减少是引起不孕和数量减少是引起不孕和EPLEPL的重要原因。的重要原因。有研究发现，有研究发现，PCOSPCOS患者患者子宫内膜子宫内膜ERER和和

18、PRPR的表的表达达强度较输卵管性不强度较输卵管性不子宫内膜子宫内膜ERER、PRPR含量含量减减少、缺乏周期性改变孕组明显减弱，推测少、缺乏周期性改变孕组明显减弱，推测PCOSPCOS患者，可能是胚胎着床障碍或患者，可能是胚胎着床障碍或EPLEPL的重的重要原因。要原因。另有研究认为：另有研究认为：氯米芬作为一线促排卵药，其氯米芬作为一线促排卵药，其在子宫水平的抗雌激素作用在子宫水平的抗雌激素作用子宫内膜子宫内膜ERER和和PRPR使使含量含量减少减少，内膜发育不良，使内膜发育不良，使前列腺素前列腺素F2F2及及前列腺素前列腺素E2E2分泌增加，均有收缩子宫的作用，分泌增加，均有收缩子宫的作

19、用，从而使流产率增高。从而使流产率增高。14.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降高雄激素高雄激素使使子宫内膜子宫内膜 ARAR表达上调表达上调，可使，可使PCOSPCOS患者子宫内膜容受患者子宫内膜容受性下降性下降，是是引起不孕和引起不孕和EPLEPL的的因素之一。因素之一。Cocksedge Cocksedge 等研究流产和等研究流产和 PCOS PCOS 的关系，发现复发的关系，发现复发性流产者中性流产者中 15%15%26%26%存在存在高雄激素血症高雄激素血症，其，其另一项相关研究发现，另一项相关研究发现，游离雄激素指数是比妊游离雄激素指数是比妊娠年龄更显著的后续流娠年龄更显

20、著的后续流产预测指标产预测指标 高胰岛素血症与高雄激高胰岛素血症与高雄激素血症有素血症有协同作用协同作用，高，高胰岛素血症抑制肝脏性胰岛素血症抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，激素结合球蛋白的合成，引起体内游离雄激素增引起体内游离雄激素增高，使子宫内膜高，使子宫内膜 AR AR表达表达上调上调。游离雄激素指数游离雄激素指数=(=(总睾酮总睾酮100)/SHBG100)/SHBG，SHBGSHBG为性激素为性激素结合球蛋白。结合球蛋白。Quezada Quezada 等研究未经治疗等研究未经治疗的的PCOSPCOS患者的分泌中期患者的分泌中期子宫内膜，发现子宫内膜，发现 AR AR mRNAmRN

21、A过度表达过度表达。15.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降2 2、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗(insulin resistance(insulin resistance，IR)IR)和高胰岛素血症和高胰岛素血症IRIR是是 PCOS PCOS 的病理生理特征之一，在其发病中起着核心作用，约的病理生理特征之一，在其发病中起着核心作用，约50%50%70%70%的的 PCOS PCOS 患者存在患者存在IRIR，IR IR 可引起代偿性高胰岛素血症。高胰岛素血症和可引起代偿性高胰岛素血症。高胰岛素血症和IRIR是是PCOSPCOS患患者妊娠早期胚胎流产的主要原因。者妊娠早期胚胎流产的主要原

22、因。以下以下提示，提示，IR IR 和高胰岛素血症可能是和高胰岛素血症可能是 PCOS PCOS 患患者者 EPL EPL 发生的重要环节。发生的重要环节。Tian Tian 等研究认为，等研究认为，IR IR 是是导致导致 EPL EPL 的独立危险因的独立危险因素，这可能与素，这可能与 IR IR 也存也存在于子宫内膜在于子宫内膜，使，使子宫子宫内膜增生内膜增生异常和异常和功能功能缺缺陷有关。陷有关。其可能机制其可能机制:高胰岛素高胰岛素血症上调血症上调血浆纤溶酶原血浆纤溶酶原激活物抑制剂激活物抑制剂(PAI-1)(PAI-1)水水平，诱发平，诱发绒毛血栓绒毛血栓形成形成，影响胎盘血供，使

23、滋养影响胎盘血供，使滋养层发育不良，以致发生层发育不良，以致发生 EPLEPL。高胰岛素血症高胰岛素血症 PCOS PCOS 患患者的者的胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子-I(IGF-I)I(IGF-I)水平升高和水平升高和 IGF IGF 结合蛋白结合蛋白-I-I 降低降低 。其可能机制其可能机制:IGF-I:IGF-I 刺激刺激细胞有丝分裂导致子宫细胞有丝分裂导致子宫内膜增生，内膜增生，IGF IGF 结合蛋结合蛋白白-I-I 降低影响了内膜的降低影响了内膜的蜕膜化反应，蜕膜化反应，子宫内膜子宫内膜能量代谢异常，能量代谢异常，影响了影响了子宫内膜功能，子宫内膜功能，可能与可能与PCOS P

24、COS 患者发生患者发生 EPL EPL 有有关。关。16.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降3 3、免疫抑制性糖蛋白、免疫抑制性糖蛋白 PCOS PCOS 患者早孕期血免疫抑制性糖蛋白患者早孕期血免疫抑制性糖蛋白显著低显著低下，可下，可降低降低子宫内膜的容受性，不利于胚胎种植子宫内膜的容受性，不利于胚胎种植。免疫抑制性糖蛋白免疫抑制性糖蛋白又称妊娠相关蛋白，具有强大的避孕作用和免疫抑制作用，又称妊娠相关蛋白，具有强大的避孕作用和免疫抑制作用，其具有调节母胎界面免疫反应的作用其具有调节母胎界面免疫反应的作用 ，是反应子宫内膜功能的标志物之一。是反应子宫内膜功能的标志物之一。有学者有学

25、者 发现，发现，PCOS PCOS 患者早孕期血免疫抑制性糖蛋白显著低于对照组，可导患者早孕期血免疫抑制性糖蛋白显著低于对照组，可导致致子宫内膜分化延缓子宫内膜分化延缓，降低，降低子宫内膜的容受性子宫内膜的容受性，不利于胚胎种植。，不利于胚胎种植。17.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降4 4、氧化应激状态、氧化应激状态Palacio Palacio 等研究发现，等研究发现，PCOS PCOS 患者血清患者血清抗子宫内膜抗体抗子宫内膜抗体、丙二丙二酰二醛化蛋白酰二醛化蛋白及及抗丙二酰二醛化蛋白抗体抗丙二酰二醛化蛋白抗体水平显著高于正常水平显著高于正常对照组，推测对照组，推测 PCOS

26、 PCOS 患者体内存在患者体内存在氧化应激状态氧化应激状态。氧自由基。氧自由基修饰组成细胞膜的脂类、蛋白等而损伤细胞和组织，并由此修饰组成细胞膜的脂类、蛋白等而损伤细胞和组织，并由此形成新的抗原成分形成新的抗原成分-丙二酰二醛化蛋白，导致丙二酰二醛化蛋白，导致子宫内膜环境异子宫内膜环境异常常，对胚胎的容受性下降。，对胚胎的容受性下降。18.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降5 5、基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶-9-9 与金属蛋白酶抑制物与金属蛋白酶抑制物-1 -1 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases(matrix metalloprot

27、einases，MMPs)MMPs)是在胚胎着床的过程中子宫内膜是在胚胎着床的过程中子宫内膜及胚泡的滋养层细胞分泌的蛋白水解酶，金属蛋白酶抑制物及胚泡的滋养层细胞分泌的蛋白水解酶，金属蛋白酶抑制物(tissue(tissue inhibitors of metalloproteinasesinhibitors of metalloproteinases，TIMPs)TIMPs)是其天然抑制物。近年研究是其天然抑制物。近年研究发现，发现，MMPs MMPs 与与 TIMPsTIMPs 的的平衡平衡可能在胚胎着床及早孕维持中起着可能在胚胎着床及早孕维持中起着重要作用。重要作用。MMP-9MMP-9

28、可选择性地侵袭子宫内膜基质。可选择性地侵袭子宫内膜基质。研究发现，胚胎停育患者研究发现，胚胎停育患者绒毛组织中绒毛组织中MMP-9mRNAMMP-9mRNA表达异常增高，表达异常增高，TIMP-1mRNATIMP-1mRNA表达降低，表明在胚胎停育中表达降低，表明在胚胎停育中 MMP-9/TIMP-1 MMP-9/TIMP-1 失衡可能使滋养失衡可能使滋养细胞过度侵袭，蜕膜细胞外基质成分过度降解，胚胎植入失败及胎盘形成不良。细胞过度侵袭，蜕膜细胞外基质成分过度降解，胚胎植入失败及胎盘形成不良。刘杰等研究发现，刘杰等研究发现，MMP-9MMP-9和和TIMP-1TIMP-1在在PCOSPCOS流

29、产患者流产患者子宫蜕膜组织子宫蜕膜组织中呈差异性表达，两者比例失衡，使蜕膜细胞外基质成分过度降解，子宫内中呈差异性表达，两者比例失衡，使蜕膜细胞外基质成分过度降解，子宫内膜容受性降低，参与了胚胎停育的发生。膜容受性降低，参与了胚胎停育的发生。以上以上可能是导致可能是导致 PCOS PCOS 高流产率的主要原因，但具体机制尚有待进一步研究。高流产率的主要原因，但具体机制尚有待进一步研究。19.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降6 6、纤溶系统、纤溶系统：PCOSPCOS患者血浆组织纤溶酶原激活物抑制因子患者血浆组织纤溶酶原激活物抑制因子1 1(PAI(PAI 1)1)水平水平升高升高，

30、纤溶活性，纤溶活性下降下降，诱发胎盘血栓形成，导致胎儿血供不足而诱发胎盘血栓形成，导致胎儿血供不足而发生流产发生流产 。PCOS PCOS 妇女比正常妇女易发生流产妇女比正常妇女易发生流产,主要机制：主要机制：血液中的纤溶活性调节主要决定于血液中的纤溶活性调节主要决定于组织纤溶酶原组织纤溶酶原激活物激活物(t-PA)(t-PA)和其和其抑制物抑制物 PAIPAI一一1 1 比值比值 ，PCOSPCOS患患者血浆者血浆组织纤溶酶原激活物抑制因子组织纤溶酶原激活物抑制因子1 1(PAI(PAI 1 1)水水平平升高升高，纤溶活性纤溶活性下降下降；PAIPAI一一1 1的合成受到胰岛的合成受到胰岛素

31、的调节，素的调节，PAIPAI一一1 1 诱发胎盘血栓形成，从而影响诱发胎盘血栓形成，从而影响胎盘循环，限制滋养层发育，导致胎儿血供不足胎盘循环，限制滋养层发育，导致胎儿血供不足而发生流产而发生流产 。周冬梅等研究发现，多囊卵巢综合征的病人特别周冬梅等研究发现，多囊卵巢综合征的病人特别是有胰岛素抵抗的患者存在是有胰岛素抵抗的患者存在低纤溶活性状态低纤溶活性状态，且，且与胰岛素抵抗程度显著相关，胰岛素抵抗的多囊与胰岛素抵抗程度显著相关，胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者卵巢综合征患者的血浆组织纤溶酶原激活物抑制的血浆组织纤溶酶原激活物抑制因子因子1(PAI 1(PAI 1)1)水平增高和无明显变化的

32、血浆组水平增高和无明显变化的血浆组织纤溶酶原激活物织纤溶酶原激活物(t(t PA)PA)表达，显示存在表达，显示存在低纤溶低纤溶活性状态。这种纤溶活性的改变可能是胰岛素抵活性状态。这种纤溶活性的改变可能是胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者早期发生抗的多囊卵巢综合征患者早期发生动脉粥样硬化动脉粥样硬化和流产和流产的发病机理。的发病机理。20.二、子宫内膜容受性二、子宫内膜容受性下降下降7 7、同型半胱氨酸、同型半胱氨酸(Hcy)(Hcy)、高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症：与不良妊娠结局的发与不良妊娠结局的发生密切相关生密切相关；叶酸叶酸可以改善可以改善PCOSPCOS患者血管内皮功能及降低血清

33、同型患者血管内皮功能及降低血清同型半胱氨酸含量。半胱氨酸含量。同型半胱氨酸同型半胱氨酸(Hcy)(Hcy)是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程的中间产物，是一种可引起血管损伤、动脉粥程的中间产物，是一种可引起血管损伤、动脉粥样硬化及血栓栓塞性疾病的含硫氨基酸。样硬化及血栓栓塞性疾病的含硫氨基酸。研究显研究显示：示：同型半胱氨酸与同型半胱氨酸与 PCOS PCOS 存在密切联系，存在密切联系，PCOS PCOS 患者血浆同型半胱氨酸水平较正常妊娠妇患者血浆同型半胱氨酸水平较正常妊娠妇女显著升高。研究显示，女显著升高。研究显示，高浓度同型半胱氨酸高浓度同型半胱氨酸水水平对胚胎有直接毒

34、性，通过自身氧化作用、参与平对胚胎有直接毒性，通过自身氧化作用、参与脂质过氧化等，最终导致流产。脂质过氧化等，最终导致流产。研究显示，妊娠丢失的妇女中同型半胱氨酸水平研究显示，妊娠丢失的妇女中同型半胱氨酸水平明显高于正常妊娠妇女，在反复早期先兆流产的明显高于正常妊娠妇女，在反复早期先兆流产的妇女更为明显，妇女更为明显，高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症的发生率可的发生率可达达 17%17%27%27%，而正常组仅为，而正常组仅为 3%3%7%7%，高同型，高同型半胱氨酸血症可诱导妊娠期半胱氨酸血症可诱导妊娠期妇女血管内皮细胞产妇女血管内皮细胞产生并激活促凝血因子，表现为多种促凝血、血栓生并激

35、活促凝血因子，表现为多种促凝血、血栓素底蜕膜、胎盘绒毛血栓形成，导致胎盘梗死灶，素底蜕膜、胎盘绒毛血栓形成，导致胎盘梗死灶，使流产率增高，导致血管损害，影响子宫母胎界使流产率增高，导致血管损害，影响子宫母胎界面的血流和血管完整性，进而影响子宫内膜容受面的血流和血管完整性，进而影响子宫内膜容受性性。21.三、心理因素三、心理因素 Coffey Coffey 等通过生活质量量表调查发现等通过生活质量量表调查发现PCOS PCOS 患者抑郁、性患者抑郁、性心理障碍发病率增加，对外来压力易感，生活质量明显下心理障碍发病率增加，对外来压力易感，生活质量明显下降。研究发现，不良情绪刺激，如恐惧、焦虑、寒冷

36、、盼降。研究发现，不良情绪刺激，如恐惧、焦虑、寒冷、盼子心切等都能导致子心切等都能导致神经内分泌功能紊乱神经内分泌功能紊乱。近年报道，急、慢性心理应激能诱导免疫应答，这些应答近年报道，急、慢性心理应激能诱导免疫应答，这些应答多能通过神经内分泌因子介导下丘脑多能通过神经内分泌因子介导下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴活性，肾上腺轴活性，神经一内分泌一免疫系统的相互作用导致了神经一内分泌一免疫系统的相互作用导致了病理生理的改病理生理的改变变。情绪应激通过彼此相关的神经生理、内分泌、免疫等中介情绪应激通过彼此相关的神经生理、内分泌、免疫等中介机制来制约全身各系统和器官的功能，直接影响孕妇的身机制来制约全身各

37、系统和器官的功能，直接影响孕妇的身心健康，影响受精、植入、胚胎形成及胎儿生长，进而影心健康，影响受精、植入、胚胎形成及胎儿生长，进而影响胚胎和胎儿的发育，导致响胚胎和胎儿的发育，导致早期流产率增高早期流产率增高。PCOS PCOS 妇女常因多毛、痤妇女常因多毛、痤疮、肥胖而自卑，更因不疮、肥胖而自卑，更因不孕、流产而自责，同时病孕、流产而自责，同时病程长难治，经济压力、疾程长难治，经济压力、疾病折磨常使患者悲观失望，病折磨常使患者悲观失望，即使治疗后成功妊娠，也即使治疗后成功妊娠，也担忧流产、死胎、胎儿有担忧流产、死胎、胎儿有身体缺陷等，这些心理因身体缺陷等，这些心理因素均增加了流产的机会。素

38、均增加了流产的机会。随着医学模式转化为生物随着医学模式转化为生物-社会社会-心理健康模式，心心理健康模式，心理因素对疾病的影响逐渐理因素对疾病的影响逐渐引起关注。引起关注。22.关于关于PCOSPCOS中医认识中医认识一、中医病因病机一、中医病因病机 中医对中医对 PCOS PCOS 的病因研究多认为肾虚为其基本病机，同时还分别兼有血瘀、痰湿、肝郁和的病因研究多认为肾虚为其基本病机，同时还分别兼有血瘀、痰湿、肝郁和痰瘀互结等的不同，如肾虚血瘀、肾虚肝郁、肝经郁火、痰湿体质，胃盛脾弱等痰瘀互结等的不同，如肾虚血瘀、肾虚肝郁、肝经郁火、痰湿体质，胃盛脾弱等。二、二、PCOSPCOS中医证型分布中医

39、证型分布：谢毅强等对谢毅强等对PCOSPCOS患者中医证候分布的研究显示，肾虚型证候的出现频率高于其他患者中医证候分布的研究显示，肾虚型证候的出现频率高于其他证候，其次是肝郁型证候，最少为痰阻型证候。证候，其次是肝郁型证候，最少为痰阻型证候。三、三、PCOS PCOS 证候特点证候特点：PCOSPCOS出现的证候主要为肾虚型证候和肝郁型证候两大类出现的证候主要为肾虚型证候和肝郁型证候两大类(71%)(71%)。其中：其中：肾虚型证候与不孕、腰膝酸软、畏寒肢冷、咽干口渴、齿松发脱症状关系密切肾虚型证候与不孕、腰膝酸软、畏寒肢冷、咽干口渴、齿松发脱症状关系密切肝郁型证候与毛发浓密、不孕、乳房作胀、

40、月经色深有血块、咽干口渴症状关系密切肝郁型证候与毛发浓密、不孕、乳房作胀、月经色深有血块、咽干口渴症状关系密切痰阻型证候与不孕、胸脘痞闷、肢体困重、体型肥胖、食少口腻症状关系密切痰阻型证候与不孕、胸脘痞闷、肢体困重、体型肥胖、食少口腻症状关系密切23.关于关于PCOSPCOS早孕早孕自然自然流产的中医认识流产的中医认识一、病因探讨一、病因探讨1 1、先天不足先天不足 先天禀赋不足，肾精不充，阴阳失衡，冲任脉虚，胎失所养，先天禀赋不足，肾精不充，阴阳失衡，冲任脉虚，胎失所养，PCOS PCOS 患者患者妊娠后随胎孕渐长，精气益虚，故见腰腹痛及阴道出血等先兆流产症状。妊娠后随胎孕渐长，精气益虚，故

41、见腰腹痛及阴道出血等先兆流产症状。2 2、房劳不慎房劳不慎 孕后房事不节，可致冲任损伤，胎元不固，发为胎漏、胎动不安。孕后房事不节，可致冲任损伤，胎元不固，发为胎漏、胎动不安。3 3、过度忧思过度忧思 PCOS PCOS 患者一朝妊娠，善忧易虑，忧思伤脾，暗耗阴血，胎失所载，而致胎患者一朝妊娠，善忧易虑，忧思伤脾，暗耗阴血，胎失所载，而致胎动不安。动不安。4 4、过食辛燥过食辛燥 PCOS PCOS 患者饱饮过度，助湿生痰。孕后续食辛燥，则助热化火，热扰冲任胞患者饱饮过度，助湿生痰。孕后续食辛燥，则助热化火，热扰冲任胞宫，损伤胎气，致胎动不安。宫，损伤胎气，致胎动不安。24.关于关于PCOSP

42、COS早孕早孕自然自然流产的中医认识流产的中医认识二、二、病机探讨病机探讨1 1、肾脾两虚，肾、肝、脾三脏功能失常是根本病机肾脾两虚，肾、肝、脾三脏功能失常是根本病机 肾虚是本病的病理基础肾虚是本病的病理基础 肾藏精，主生殖，肾藏精，主生殖，肾中精气具促进机体生长发育与生殖功能作用，故为先天之本，冲任之根。肾中精气具促进机体生长发育与生殖功能作用，故为先天之本，冲任之根。PCOS PCOS 病机为肾、病机为肾、肝、脾三脏功能失常，病性多属虚实兼夹，虽成功妊娠，但究其本质，肾虚仍为其主要因素。肝、脾三脏功能失常，病性多属虚实兼夹，虽成功妊娠，但究其本质，肾虚仍为其主要因素。肾虚者根怯，妊娠后阴血

43、下聚养胎，加重肾虚，系胎无力，则致胎元不固。肾虚者根怯，妊娠后阴血下聚养胎，加重肾虚，系胎无力，则致胎元不固。脾为后天之本，气脾为后天之本，气血生化之源，脾气健运，则脏腑和调，胎孕可安。血生化之源，脾气健运，则脏腑和调，胎孕可安。PCOS PCOS 患者患者 体体 胖或过食胖或过食 ，致脾虚气弱，化源致脾虚气弱，化源不足。脾虚者本薄，孕后赖血以养胎，气以载胎，气血虚弱则胎元不固，胎动不安。女子以肝不足。脾虚者本薄，孕后赖血以养胎，气以载胎，气血虚弱则胎元不固，胎动不安。女子以肝为先天，肝藏血，主疏泄；若肝气郁滞，气机不利则血行瘀滞，气血不足则胎元不固，胎动不为先天，肝藏血，主疏泄；若肝气郁滞，

44、气机不利则血行瘀滞，气血不足则胎元不固，胎动不安。因此，肾脾两虚，肾、肝、脾三脏功能失常是根本病机。安。因此，肾脾两虚，肾、肝、脾三脏功能失常是根本病机。2 2、本虚标实是病机特点本虚标实是病机特点 痰湿痰湿是本病的病理产物，是本病的病理产物，肝火肝火是本病的病机环节。痰湿产生首与脾有是本病的病机环节。痰湿产生首与脾有关，脾为生痰之源关，脾为生痰之源;次与肾虚有关，肾阳职司气化，主前后二阴，调节水液代谢。次与肾虚有关，肾阳职司气化，主前后二阴，调节水液代谢。PCOS PCOS 患者素患者素体脾虚，运化失司，水液失于输布，痰湿内生体脾虚，运化失司，水液失于输布，痰湿内生;或肾阳不足，气化失职，致

45、脾阳失煦，湿聚成痰，或肾阳不足，气化失职，致脾阳失煦，湿聚成痰，壅塞冲任。痰湿内蕴，气血不畅，不能濡养胎元。肝郁日久，化热化火，热灼冲任；壅塞冲任。痰湿内蕴，气血不畅，不能濡养胎元。肝郁日久，化热化火，热灼冲任；肝木乘脾肝木乘脾伐肾伐肾，可致痰瘀互结，本虚标实。，可致痰瘀互结，本虚标实。25.PCOSPCOS早孕早孕自然自然流产的中西医结合流产的中西医结合防防治策略治策略一、未孕先防一、未孕先防 西医西医孕前先纠正异常内分泌状态，改善卵巢功能及子宫内膜容受性孕前先纠正异常内分泌状态，改善卵巢功能及子宫内膜容受性临床治疗生育期临床治疗生育期 PCOS PCOS 患者，不应急于促排卵，应重视个体化

46、治疗，先纠正异常内分泌状态，如运动、减肥、降低高雄患者，不应急于促排卵，应重视个体化治疗，先纠正异常内分泌状态，如运动、减肥、降低高雄激素、适当补充雌、孕激素、提高子宫内膜激素、适当补充雌、孕激素、提高子宫内膜 ERER、PR PR 含量、口服二甲双胍改善胰岛素抵抗等，改善卵巢功能及子宫内膜含量、口服二甲双胍改善胰岛素抵抗等，改善卵巢功能及子宫内膜容受性后，再指导妊娠或促排卵后妊娠并行黄体支持治疗，可有效提高妊娠率、降低流产率。容受性后，再指导妊娠或促排卵后妊娠并行黄体支持治疗，可有效提高妊娠率、降低流产率。Nawaz Nawaz 等发现，妊娠期间持续服用二甲双胍可显著降低等发现，妊娠期间持续

47、服用二甲双胍可显著降低 PCOS PCOS 患者的早期自然流产率。患者的早期自然流产率。另一项研究发现，整个孕期持续二甲双胍治疗，流产率、妊娠糖尿病等妊娠并发症显著减少，另一项研究发现，整个孕期持续二甲双胍治疗，流产率、妊娠糖尿病等妊娠并发症显著减少，可推测胰岛可推测胰岛素增敏剂二甲双胍在重建内膜的功能上可能起作用，然而整个孕期持续二甲双胍治疗，国内外尚缺乏确定素增敏剂二甲双胍在重建内膜的功能上可能起作用，然而整个孕期持续二甲双胍治疗，国内外尚缺乏确定的临床证据。的临床证据。采用心理干预措施，加强对采用心理干预措施，加强对PCOS PCOS 患者的人文关怀，使其尽可能保持愉悦、放松的心情，给胎

48、儿一个适宜的患者的人文关怀，使其尽可能保持愉悦、放松的心情，给胎儿一个适宜的体内发育环境，利于母婴的身心健康。采取何种心理干预措施可有效预防体内发育环境，利于母婴的身心健康。采取何种心理干预措施可有效预防PCOS PCOS 患者早期自然流产，有待于患者早期自然流产，有待于心理学、社会学、内分泌学及临床工作者的探讨和研究。心理学、社会学、内分泌学及临床工作者的探讨和研究。26.PCOSPCOS早孕早孕自然自然流产的中西医结合流产的中西医结合防防治策略治策略一、未孕先防一、未孕先防 中医中医孕前预培其损孕前预培其损调整卵巢功能调整卵巢功能 1 1、补肾调周、补肾调周 补肾调周恢复月经周期治其本补肾

49、调周恢复月经周期治其本,肾气为胎元稳固之根本，肾气盛，精血盈，则胎气固。肾气为胎元稳固之根本，肾气盛，精血盈，则胎气固。PCOSPCOS合并合并 EPLEPL的病理关键在于卵泡不能发育成熟和子宫内膜的病理关键在于卵泡不能发育成熟和子宫内膜容受性差，导致不孕及妊娠后胚停流产，中医多责之于容受性差，导致不孕及妊娠后胚停流产，中医多责之于 “肾虚肾虚”。中药人工周期中药人工周期是依据月经周期不同时期肾阴阳和气血的变化，结合西医学的性腺轴中卵泡发育的不同阶段，以是依据月经周期不同时期肾阴阳和气血的变化，结合西医学的性腺轴中卵泡发育的不同阶段，以补肾为根本，给予周期性用药，采用益肾补血补肾为根本，给予周

50、期性用药，采用益肾补血-补肾活血补肾活血-益肾固冲任益肾固冲任-活血调经的方法进行调节，以达到调经种活血调经的方法进行调节，以达到调经种子的目的子的目的 。补肾调周法顺应月经周期的变化，是治疗。补肾调周法顺应月经周期的变化，是治疗 PCOS PCOS 的关键之一，在改善临床症状、调周助孕等方面的关键之一，在改善临床症状、调周助孕等方面有着明显的优势。有着明显的优势。黄玉青等运用黄玉青等运用补肾调周法补肾调周法治疗不孕症患者，结果证明，该法可抑制过亢免疫，从而增强免疫机能的调节能力，治疗不孕症患者，结果证明，该法可抑制过亢免疫，从而增强免疫机能的调节能力，对机体进行整体调节，使机体达到免疫状态的