钙调磷酸酶抑制剂课件.ppt
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- 关 键 词:
- 磷酸酶 抑制剂 课件
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1、.钙调磷酸酶(calcineurin,CaN)是迄今发现的唯一受Ca 2+或钙调素(calmodulin,CaM)调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质。CaN在全身组织广泛分布,在神经组织神经组织及T淋巴细淋巴细胞胞中含量特别丰富,在心脏及骨骼肌中也有较高表达,是能够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶它在免疫系统/神经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。.在移植免疫方面的研究方兴未艾在移植免疫方面的研究方兴未艾,目前临床上应用目前临床上应用最多的是子囊霉素衍生物最多的是子囊霉素衍生物 环孢素环孢素A(cyclosporine A,CsA)A(cyclosporine A,CsA)他克莫司他克莫司(ta
2、crolimus,FK506)(tacrolimus,FK506)匹美莫司匹美莫司(pimecrolimus)(pimecrolimus)它们具有相似的理化它们具有相似的理化性质,作用机理和作用效果性质,作用机理和作用效果.免疫系统的三大功能免疫系统的三大功能 免疫功能免疫功能 反应性过反应性过高高 反应性过反应性过低低免疫防护免疫防护防御病原体侵入防御病原体侵入 变态反应变态反应(过敏反应(过敏反应 )免疫缺陷病,免疫缺陷病,持久病毒感染持久病毒感染免疫自稳免疫自稳消除破损和衰老消除破损和衰老细胞;调节免疫细胞;调节免疫应答应答自身免疫病免疫监视免疫监视 排斥异体细胞排斥异体细胞移植物存活移
3、植物存活消灭突变细胞消灭突变细胞肿瘤发生发展肿瘤发生发展 对胎儿耐受对胎儿耐受流产,不孕流产,不孕.自身抗原自身抗原(即靶组织即靶组织)的的分布可分为可分为 全身性全身性(非非器官器官特异性特异性)局限性局限性(器官特异性器官特异性)多器官多器官/组织组织 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 干燥综合征干燥综合征 非器官特异性非器官特异性自身免疫病自身免疫病.原发性肾上腺皮质萎缩原发性肾上腺皮质萎缩 (AddsonAddson病)病)多发性硬化多发性硬化 葡萄膜炎葡萄膜炎恶性贫血恶性贫血麦胶性肠病麦胶性肠病 溃疡性结肠炎和克隆氏病溃疡性结肠炎和克隆氏病 心肌炎心肌炎风湿
4、性心脏病风湿性心脏病 肾炎肺出血综合症肾炎肺出血综合症 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化.血小板血小板 特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜 红细胞红细胞 自身免疫性贫血自身免疫性贫血 中性粒细胞中性粒细胞 自身免疫性粒细胞减少症自身免疫性粒细胞减少症 重症肌无力重症肌无力 型糖尿病型糖尿病 天疱疮天疱疮/其他大疱病其他大疱病 桥本(桥本(HashimotoHashimoto)甲状腺炎)甲状腺炎 毒性甲状腺肿毒性甲状腺肿(graves)(graves).(MDS)是一种造血干细胞克隆性疾病,骨髓出现病态性造血,外周血细胞减少,部分病人发展成为急性白血病
5、 CsACsA在治疗在治疗MDSMDS中起重要作用,可使临床症状改中起重要作用,可使临床症状改善,血象恢复,病态造血消失,异常染色体消失善,血象恢复,病态造血消失,异常染色体消失。CsA初始剂量:56mg/(kgd)血药浓度:100300g/L ,平均3个月显效。.应用CsA治疗ITP,可使血小板数目上升,出血症状得到改善。剂量剂量:4 410 mg/(kgd)10 mg/(kgd),每日,每日2 23 3次口服次口服 疗程疗程:3 3周周3 3个月,有效率个月,有效率75%75%81.4%81.4%特点:特点:环孢素因其不抑制造血,对吞噬细胞无影环孢素因其不抑制造血,对吞噬细胞无影响,对治疗
6、响,对治疗ITPITP确有一定得治疗作用确有一定得治疗作用。血液系统疾病血液系统疾病.自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血(AIHA)(AIHA)是一类由于自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面,导致红细胞破坏增加而引起的溶血性贫血。如果血浆内亦存在血小板抗体,则血小板的破坏亦增加,表现为AIHA同时合并血小板减少,称为Evans 综合征 泼尼松泼尼松+达那唑达那唑 泼尼松泼尼松+达那唑达那唑+CsA 2.53 mg/(kgd),疗程疗程12年年 方案治疗26例,临床缓解率(57.7%)方案临床缓解率(88.9%)较方案有显著增高。减少复发 减少糖皮质激素用量 不加重肝、肾功能的不良反应 对
7、糖皮质激素耐药的患者也有一定疗效.CsA治疗AA有三种方案 递增方案由3.5-5 mg(kgd)-1逐渐增加到 10mg(kgd)-1 负荷剂量10-12 mg(kgd)-1开始至疗效稳定后改为维持剂量2-5mg(kgd)-1 常规剂量5mg(kgd)-1,以上方案都同时服用雄激素 控制血浓度在300-500ng/ml(荧光偏振免疫法,FPIA)CsA治疗纯红细胞再障(PRCA)和重型再障(SAA)的一线药物,血药浓度在200-300ng/ml为宜,疗程不应少于3个月.多药耐药基因是导致白血病患者化疗失败多药耐药基因是导致白血病患者化疗失败,或早期复发而或早期复发而不能缓解和长期生存的主要障碍
8、。不能缓解和长期生存的主要障碍。CsACsA能持续作用于能持续作用于MDRMDR细胞细胞,下调下调MDR1MDR1基因表达基因表达,从而减少一种从而减少一种跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白(P170)(P170)表达表达,急性髓系白血病 化疗方案化疗方案:高三尖酯碱十阿糖胞昔十柔红霉素 结果症状体征未见好转。经加量后仍无改观。在原方案基础上加入CsA再次化疗,用药6天后达完全缓解,且未加重感染.机制机制:CsA通过选择性抑制辅助性T淋巴细胞增殖,促使足突重建来减少肾病综合征大量蛋白尿的产生。推荐剂量推荐剂量:对肾功能正常者对肾功能正常者 儿童儿童6mgkg-1 d-1,成人成人 5mgkg-1 d-1 已
9、有肾功能损害者已有肾功能损害者,慎用慎用。联合使用联合使用小剂量激素可提高疗效可提高疗效 疗程疗程:5个月至个月至2年以上年以上,疗程过短易复发疗程过短易复发,过长则可能导致过长则可能导致 肾毒性。肾毒性。血药浓度监测血药浓度监测:血药浓度谷值应维持在血药浓度谷值应维持在100-200mg/ml(HPLC法法).他克莫司他克莫司剂量剂量:治疗原发性肾病综合征患者的有效剂量不清楚治疗原发性肾病综合征患者的有效剂量不清楚 报道的治疗剂量报道的治疗剂量 (46mg/d)吉林大学第二医院的研究中使用剂量为 2 mg/d 作为二线免疫抑制剂用于激素抵抗和作为二线免疫抑制剂用于激素抵抗和 (或或 )依赖的
10、依赖的肾病综合征患者肾病综合征患者其疗效评价还有待于临床进一步研究其疗效评价还有待于临床进一步研究 ,不良反应也有不良反应也有待于进一步长期观察。待于进一步长期观察。.CsA 型型LNLN的疗效较好的疗效较好,有效率达有效率达90%90%首剂量首剂量 :5mg/(kgd)5mg/(kgd)分分2 2次口服次口服,维持维持3 3个月后每月减个月后每月减量量1 mg/(kgd)1 mg/(kgd)至每天至每天3mg/(kgd)3mg/(kgd)口服维持。口服维持。监测血药浓度监测血药浓度:开始开始200200400g/L400g/L 维持治疗时维持治疗时100100200g/L200g/L为降低复
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