染色体和DNA损伤修复和转座培训课件.ppt
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- 染色体 DNA 损伤 修复 培训 课件
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1、染色体和DNA损伤修复和转座1 1、DNADNA的自发性损伤的自发性损伤 由由DNADNA内在的化学活性以及细胞中存在的正常活性化分子所内在的化学活性以及细胞中存在的正常活性化分子所致。致。常见的常见的DNADNA自发性损伤类型自发性损伤类型 (1 1)脱嘌呤和脱嘧啶)脱嘌呤和脱嘧啶自发的水解可使嘌呤和嘧啶从自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNADNA链的核糖磷酸骨架上脱落链的核糖磷酸骨架上脱落下来。一个哺乳类细胞在下来。一个哺乳类细胞在3737条件下,条件下,20h20h内内DNADNA链上自发链上自发脱落的嘌呤约脱落的嘌呤约10001000个、嘧啶约个、嘧啶约500500个;估计一个长寿命不复个
2、;估计一个长寿命不复制繁殖的哺乳类细胞(如神经细胞)在整个生活期间自发制繁殖的哺乳类细胞(如神经细胞)在整个生活期间自发脱嘌呤数约为脱嘌呤数约为10108 8,这占细胞,这占细胞DNADNA中总嘌呤数约中总嘌呤数约3%3%。概念概念2染色体和DNA损伤修复和转座(2 2)碱基的脱氨基作用)碱基的脱氨基作用碱基的环外氨基有时碱基的环外氨基有时会自发脱落,从而胞会自发脱落,从而胞嘧啶会变成尿嘧啶、嘧啶会变成尿嘧啶、腺嘌呤会变成次黄嘌腺嘌呤会变成次黄嘌呤(呤(H H)、鸟嘌呤会变)、鸟嘌呤会变成黄嘌呤(成黄嘌呤(X X)等,遇)等,遇到复制时,到复制时,U U与与A A配对、配对、H H和和X X都
3、与都与C C配对就会导配对就会导致子代致子代DNADNA序列的错误序列的错误变化。胞嘧啶自发脱变化。胞嘧啶自发脱氨基的频率约为每个氨基的频率约为每个细胞每天细胞每天190190个。个。3染色体和DNA损伤修复和转座(3 3)碱基的互变异构)碱基的互变异构DNADNA中的中的4 4种种碱碱基各自的异构体间都可以自发地相互变化基各自的异构体间都可以自发地相互变化(例如烯醇式与酮式(例如烯醇式与酮式碱碱基间的互变),这种变化就会使基间的互变),这种变化就会使碱碱基配对间的氢键改变,可使腺嘌呤能配上胞嘧啶、胸腺嘧基配对间的氢键改变,可使腺嘌呤能配上胞嘧啶、胸腺嘧啶能配上鸟嘌呤等,如果这些配对发生在啶能
4、配上鸟嘌呤等,如果这些配对发生在DNADNA复制时,就会复制时,就会造成子代造成子代DNADNA序列与亲代序列与亲代DNADNA不同的错误性损伤。不同的错误性损伤。4染色体和DNA损伤修复和转座(4 4)细胞正常代谢产物对)细胞正常代谢产物对DNADNA的损伤的损伤细胞呼吸的副产物细胞呼吸的副产物O O2-2-、H H2 2O O2 2等会造成等会造成DNADNA损伤,能产损伤,能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱碱基修饰物,基修饰物,还可能引起还可能引起DNADNA单链断裂等损伤,每个哺乳类细胞单链断裂等损伤,每个哺乳类细胞每天每天DNADNA单链断裂发生的
5、频率约为单链断裂发生的频率约为5 5万次。万次。此外,体内还可以发生此外,体内还可以发生DNADNA的甲基化,结构的其他的甲基化,结构的其他变化等,这些损伤的积累可能导致老化。变化等,这些损伤的积累可能导致老化。5染色体和DNA损伤修复和转座(1)(1)高能离子化辐射高能离子化辐射 (如(如X X射线、射线、射线)射线)(2)(2)非离子化辐射非离子化辐射 (如紫外线)(如紫外线)2 2、物理因素导致的、物理因素导致的DNADNA损伤损伤6染色体和DNA损伤修复和转座3 3、化学因素导致的、化学因素导致的DNADNA损伤损伤引起引起DNADNA损伤的化学因素主要有两大类:损伤的化学因素主要有两
6、大类:烷化剂烷化剂和和碱基类似物碱基类似物。(1 1)烷化剂导致的)烷化剂导致的DNADNA损伤损伤烷化剂烷化剂是一类亲电子的化合物,极容易与生物体内的是一类亲电子的化合物,极容易与生物体内的有机物大分子(如核酸和蛋白质)的亲核位点起反应,有机物大分子(如核酸和蛋白质)的亲核位点起反应,可将烷基(如甲基)加入到生物大分子的亲核位点上。可将烷基(如甲基)加入到生物大分子的亲核位点上。烷化剂对核烷化剂对核DNADNA作用时,就可以将烷基加到核酸的碱作用时,就可以将烷基加到核酸的碱基上去。基上去。DNADNA链上的磷酸二酯键被烷化则形成不稳定链上的磷酸二酯键被烷化则形成不稳定的磷酸三酯键,可能在糖与
7、磷酸间发生水解作用,导的磷酸三酯键,可能在糖与磷酸间发生水解作用,导致致DNADNA链的断裂。链的断裂。7染色体和DNA损伤修复和转座(2 2)碱基类似物导致的)碱基类似物导致的DNADNA损伤损伤碱基类似物碱基类似物是一类结构与碱基相似,可改变碱基配对特性的是一类结构与碱基相似,可改变碱基配对特性的正常碱基衍生物或人工合成的化合物。正常碱基衍生物或人工合成的化合物。它们进入细胞以后,它们进入细胞以后,便能替代正常的碱基便能替代正常的碱基而掺入到而掺入到DNADNA链中,干链中,干扰了扰了DNADNA的正常合成。的正常合成。最常见的碱基类似物最常见的碱基类似物是是5-5-溴尿嘧啶(溴尿嘧啶(5
8、-5-BUBU)。)。8染色体和DNA损伤修复和转座DNADNA损伤的修复损伤的修复是指是指DNADNA受到损伤后,组织细胞内发生受到损伤后,组织细胞内发生的使的使DNADNA的化学组成和核苷酸序列重新恢复或使细胞的化学组成和核苷酸序列重新恢复或使细胞对对DNADNA损伤产生损伤产生耐受耐受的一系列反应。的一系列反应。1 1、直接修复、直接修复 (教材(教材P.55P.55)直接修复是指不需要移去任何碱基或核苷酸就可以将直接修复是指不需要移去任何碱基或核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修复机制。它属于无差错直接损伤逆转到正常状态的修复机制。它属于无差错直接修复,也是生物体内最简单的一种修复方式
9、。修复,也是生物体内最简单的一种修复方式。(二二)DNA)DNA损伤的修复损伤的修复9染色体和DNA损伤修复和转座光复活作用光复活作用是最早发现的一种高度专一的修复方式,它只作用是最早发现的一种高度专一的修复方式,它只作用于紫外线引起的于紫外线引起的DNADNA嘧啶二聚体的损伤修复。嘧啶二聚体的损伤修复。光修复酶光修复酶(Photoreactivating enzyme)或光裂合酶或光裂合酶(Photolyase)(1 1)光复活)光复活光复活酶催化的光光复活酶催化的光复活反应复活反应 形成嘧啶二聚体形成嘧啶二聚体 光复合酶结合于光复合酶结合于损伤部位损伤部位 酶被可见光激活酶被可见光激活 修
10、复后酶被释放修复后酶被释放10染色体和DNA损伤修复和转座(2)断裂键的连接)断裂键的连接(3)直接插入嘌呤)直接插入嘌呤(4)烷基转移修复)烷基转移修复DNADNA连接酶连接酶 DNADNA嘌呤插入酶嘌呤插入酶 E.coliE.coli细胞中存在一种酶叫细胞中存在一种酶叫O O6 6-甲基鸟嘌呤转移酶,甲基鸟嘌呤转移酶,该酶可直接从突变的该酶可直接从突变的O O6 6烷基鸟嘌呤上除去烷基,烷基鸟嘌呤上除去烷基,酶作用后即失活。它也属于无差错直接修复。酶作用后即失活。它也属于无差错直接修复。11染色体和DNA损伤修复和转座2 2、切除修复、切除修复 (教材(教材P.53-54P.53-54)切
11、除修复切除修复是指在一系列酶的作用下,将是指在一系列酶的作用下,将DNADNA分子分子中受损伤部分切除,然后以另一条完整的互补链中受损伤部分切除,然后以另一条完整的互补链为模板,重新合成切除的部分,使为模板,重新合成切除的部分,使DNADNA恢复正常恢复正常结构的过程。结构的过程。切除修复需要多种酶的参与,并且修复过程比较切除修复需要多种酶的参与,并且修复过程比较复杂,基本步骤包括识别、切除、修补和连接。复杂,基本步骤包括识别、切除、修补和连接。12染色体和DNA损伤修复和转座(1 1)碱基切除修复)碱基切除修复DNADNA糖苷酶糖苷酶 APAP核酸内切酶核酸内切酶 DNADNA聚合酶聚合酶
12、DNADNA连接酶连接酶 APAP位点位点 :无嘌呤(无嘌呤(apurinicapurinic)和)和 无嘧啶(无嘧啶(apyrimidinicapyrimidinic)位点位点13染色体和DNA损伤修复和转座(2 2)核苷酸切除修复)核苷酸切除修复 14染色体和DNA损伤修复和转座3 3、错配修复、错配修复(教材(教材P.52-53P.52-53)上一次课在讲上一次课在讲DNADNA复制的忠实性时已经讲过。复制的忠实性时已经讲过。一种特殊的切除修复,它是按模板的遗传信息来修复错配一种特殊的切除修复,它是按模板的遗传信息来修复错配碱基的,因此修复时首先要区别模板链和新合成的碱基的,因此修复时首
13、先要区别模板链和新合成的DNADNA链。链。它通过碱基的甲基化来实现的。大肠杆菌它通过碱基的甲基化来实现的。大肠杆菌DNADNA的的5/GATC5/GATC序列中序列中A A的的N6N6都是甲基化的(都是甲基化的(DamDam甲基化酶负责),复制后甲基化酶负责),复制后的一个短暂时间内,新合成链的的一个短暂时间内,新合成链的GATCGATC中的中的A A 未被甲基化,未被甲基化,故子代故子代DNADNA暂时是半甲基化的,这是识别的基础。暂时是半甲基化的,这是识别的基础。错配的碱基被错配的碱基被MutSMutS和和 MutLMutL组合的复合体识别并与之结合,组合的复合体识别并与之结合,再与再与
14、 MutHMutH内切核酸酶结合,后者在子代链内切核酸酶结合,后者在子代链GATCGATC附近的位附近的位点上产生缺刻,启动对损伤区的切除修复。点上产生缺刻,启动对损伤区的切除修复。15染色体和DNA损伤修复和转座4 4、重组修复(、重组修复(复制后复制后修复)修复)(教材(教材P.54-55P.54-55)受损伤的受损伤的DNADNA链复制时,产生链复制时,产生的子代的子代DNADNA在损伤的对应部位出在损伤的对应部位出现缺口。现缺口。完整的另一条母链完整的另一条母链DNADNA与有缺与有缺口的子链口的子链DNADNA进行重组交换,将进行重组交换,将母链母链DNADNA上相应的片段填补子链上
15、相应的片段填补子链缺口处,而母链缺口处,而母链DNADNA出现缺口。出现缺口。以另一条子链以另一条子链DNADNA为模板,经为模板,经DNADNA聚合酶催化合成一新聚合酶催化合成一新DNADNA片片段填补母链段填补母链DNADNA的缺口,最后由的缺口,最后由DNADNA连接酶连接,完成修补。连接酶连接,完成修补。16染色体和DNA损伤修复和转座5 5、SOSSOS修复修复(教材(教材P.55-56P.55-56)SOSSOS反应(反应(SOS responseSOS response):能造成):能造成DNADNA损伤或抑制复制的处损伤或抑制复制的处理所引起的一系列复杂的诱导效应,称为应急反应
16、。包括诱理所引起的一系列复杂的诱导效应,称为应急反应。包括诱导出现的导出现的DNADNA损伤修复、诱变效应、细胞分裂的抑制等。损伤修复、诱变效应、细胞分裂的抑制等。17染色体和DNA损伤修复和转座突变突变是在是在DNADNA分子碱基序列水平上所发生的一种永久性、可遗传分子碱基序列水平上所发生的一种永久性、可遗传的变化,它是与遗传保守性既相对立又相统一的自然现象。的变化,它是与遗传保守性既相对立又相统一的自然现象。基因突变的影响基因突变的影响(1 1)产生轻微的、不易被察觉的有害或有利的生物学效应,)产生轻微的、不易被察觉的有害或有利的生物学效应,或者形成生物群体的遗传多态性;或者形成生物群体的
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