阿帕替尼在晚期肝癌中的应用课件.ppt

1、Contents目录01HCC信号通路研究进展信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索04阿帕替尼治疗阿帕替尼治疗HCC临床病例临床病例042021/4/272HCC相关信号通路沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-32021/4/273HCC与血管发生 在HCC中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)

2、血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4,IL-8Semela D,Dufour J-F.J Hepatol 2004;41:864802021/4/274VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology 7,359-371(May 2006)VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR1V

3、EGFR3VEGFR2l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。2021/4/275VEGFR2在血管生成中起首要作用Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。2021/4/276TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加对照组TACE组VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别Wang B(1),Xu H,Gao ZQ,er al.Inc

4、reased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellularcarcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.Acta Radiol.2008 Jun;49(5):523-9.2021/4/277TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高Rapid growth of HCC(+)(n=25)Rapid growth of HCC(-)(n=15)Differences of data caused by TACE：VEGF-A(pg/mL

5、)127.6 pg/mL,vs.46.1 pg/mL,p=0.057Hsieh MY,Lin ZY,Chuang WL.Serial serum VEGF-A,angiopoietin-2,and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization.Kaohsiung J Med Sci.2011 Aug;27(8):314-22.2021/4/278Contents目录01HCC信号通路研究

6、进展信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼治疗阿帕替尼治疗HCC临床病例临床病例042021/4/279抗VEGF/VEGFR的主要药物概览2021/4/2710肝癌靶向药物的研究进展数据来源.clinicaltrials.gov.2021/4/2711奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究2021/4/2712索拉非尼联合TACE的探索：START研究Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013)终点终点指标指标 安

7、全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼400 mg BIDN=300TACE阿霉素30-60 mg试验设计入组标准入组标准肝癌患者无法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score 7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TT

8、P=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期单臂、探索性研究2021/4/2713START中国患者亚组结果START研究中国患者亚组统计报告中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月2021/4/2714TACE索拉菲尼治疗中期肝癌患者一项多中心队列研究中期肝癌患者ECOG ps：0-1Child-Pugh class A-B(7)主要评估TACE联合索拉菲尼对比TACE的疗效联合治疗组中皮肤不良反应2级患者较单纯TACE患者的OS中期肝细胞癌患者（N=606）TACE+索拉菲尼N=202TACE aloneN=404随访至疾病进展或符合终止标准2015 ASCO annu

9、al meeting.Abstract 4080.2021/4/271583例患者皮肤不良反应2级定义为有效，经过第二次倾向评分匹配mOS比较：TACE索拉菲尼治疗中期肝癌患者mOS比较：2015 ASCO annual meeting.Abstract 4080.2021/4/2716Contents目录01HCC信号通路研究进展信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼治疗阿帕替尼治疗HCC临床病例临床病例042021/4/271

10、7阿帕替尼具有高效抗血管生成作用2021/4/2718阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.2021/4/2719阿帕替尼临床前研究结论 阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶

11、效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动物耐受性良好。2021/4/2720阿帕替尼期临床研究结果显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤均带来治疗获益（第二周期评价）2021/4/2721阿帕替尼晚期肝癌期临床研究单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性 无法或不愿意进行手

12、术和经肝动脉介入治疗 未经过系统化疗和分子靶向治疗 Child-pugh肝功能评级：A级 BCLC分期：B或C期 ECOG 评分0-2 预计生存期12周（第一阶段为36例，第二阶段扩大样本至121例）R阿帕替尼850 mg qd（28天为1周期）（N=70）阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=51）随访至疾病进展或符合终止标准2021/4/2722主要研究终点mTTP(全分析集)疾病进展时间（月）非头对头研究Oriental StudyApatinib Phase II索拉非尼：mttp=2.8月阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月2021/4/2723主要研究终点mTTP

13、(符合方案集)3.1.1 PP3.1.1 PPSurvival Distribution Function0.000.250.500.751.00ttp0.02.55.07.510.012.515.017.5STRATA:group=750mgCensored group=750mggroup=850mgCensored group=850mgp=0.1470参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼 vs.安慰剂=2.8 月 vs.1.4月850mg与750mg组无统计学差异2021/4/2724次要研究终点OS(全分析集)存活率总生存期（月）p=0.7671Apatinib

14、Phase IIOriental Study阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月索拉非尼：mOS=6.5月2021/4/2725次要研究终点OS(符合方案集)总生存期（月）3.2.1 PP3.2.1 PPSurvival Distribution Function0.000.250.500.751.00os0510152025303540STRATA:group=750mgCensored group=750mggroup=850mgCensored group=850mgp=0.9279参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS-索拉非尼 vs.安慰剂=6.5月 vs.4.2月存活率8

15、50mg与750mg组无统计学差异2021/4/2726次要研究终点ORR*、DCR*2021/4/2727阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可 入选2014 ASCO 壁报 highlights session2021/4/2728III期临床研究正在开展中2021/4/2729肝癌III期临床研究进行中 随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要入选标准 年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）；BCLC分期：B-C期ECOG 评分0-1(N=360)随 机阿帕替尼阿帕替尼 750 mg

16、,P.O.,Q.D.750 mg,P.O.,Q.D.安慰剂安慰剂 P.O.,P.O.,Q.Q.D.D.随访至死亡(N=240)(N=120)主要疗效指标：总生存期（OS）次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等2021/4/2730Contents目录01HCC信号通路研究进展信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索04阿帕替尼治疗阿帕替尼治疗HCC临床病例临床病例2021/4/2731THANK YOU!2021/4/2732