药源性肝损害(专业研究)课件.ppt
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- 药源性肝 损害 专业 研究 课件
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1、药源性肝损害提提 要要药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害的临床特点及影响因素药源性肝损害的临床特点及影响因素药源性肝损害诊断及与鉴别诊断药源性肝损害诊断及与鉴别诊断药源性肝损害的治疗药源性肝损害的治疗药源性肝损害的预防药源性肝损害的预防药源性肝损害的预后药源性肝损害的预后1、肝损害定义、分型及流行病学调查一、一、代谢功能:代谢功能:糖代谢:饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收,肝脏将它合 成肝糖原贮存起来;当机体需要时,肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。蛋白质代谢:肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官;球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋
2、白的生成、维持及调节都要肝脏参与;氨基酸代谢如脱氨基反应、尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。脂肪代谢:脂肪的合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧化、胆固醇与磷脂的合成、脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。维生素代谢:许多维生素如A、B、C、D和K的合成与储存均与肝脏密切相关。肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常。激素代谢:肝脏参与激素的灭活,当肝功长期损害时可出现性激素失调。肝的作用肝的作用二、胆汁生成和排泄:二、胆汁生成和排泄:胆红素的摄取、结合和排泄,胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造、分泌的胆汁,经胆管输送到胆囊,胆囊浓缩后排放入小肠,帮助脂肪的消化和吸收。(肝细胞能将血液中血红蛋白
3、分解的不溶性胆红素代谢成可溶性胆红素,并重新释放入血通过肾脏排出或释放胆小管内,与胆盐、胆固醇等组成胆汁,排入十二指肠。其中胆盐有助于脂肪的消化和吸收)。三、解毒作用:三、解毒作用:人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物、毒素、药物的代谢和分解产物,均在肝脏解毒。肝的作用肝的作用四、免疫功能:四、免疫功能:肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统,它能通过吞噬、隔离和消除入侵和内生的各种抗原。五、凝血功能:五、凝血功能:几乎所有的凝血因子都由肝脏制造,肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行,临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出
4、血甚至死亡。六、其它:六、其它:肝脏参与人体血容量的调节、热量的产生和水、电解质的调节。如肝脏损害时对钠、钾、铁、磷、等电解质调节失衡,常见的是水钠在体内潴留,引起水肿、腹水等。肝的作用肝的作用肝损害的定义肝损害的定义是指由药物或/及其代谢产物为起因而引起的肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍的病理形态。(药物性肝病)因暴露于一种药物或另一种非感染原而发生的与肝功能受损相关的肝损伤(药物相关性肝损害)。1989年12月欧洲和美国专家组成的专家达成共识,将肝损害定义为:血清丙氨酸转氨酶或结合胆红素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高,且其中一项指标高于正常值上
5、限2倍以上。丙氨酸转氨酶水平高于正常值上限3倍和总胆红素水平高于正常值上限2倍作为一种联合试验,诊断有临床意义的肝脏检查异常,并通过分析其他临床数据进一步确诊。(2001年2月)血清酶学指标(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶):肝损害的标志 总胆红素和结合胆红素水平共同升高则是总体肝功能的指标。分型分型 药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。A、急性药源性肝损害(急性肝炎型、急性脂肪肝型、急性肝内淤胆型、混合型)B、慢性药源性肝损害:慢性肝炎型、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血管病变型、肝硬化)C、国际医学科学组织委员会(CIOMS)认为:如肝功能异常持续时间不超过3个月,为
6、“急性肝损伤”;如肝功能异常持续时间超过3个月,为“慢性肝损伤”;D、而我国临床上一般以第一次发病,肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性,两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。肝细胞性 混合性 胆汁淤积性(ALT升高)(ALP升高+ALT升高)(ALP升高+TBL升高)阿卡波糖 阿米替林 阿莫西林/克拉维酸对乙酰基酚 硫唑嘌呤 合成类固醇类别嘌呤醇 卡托普利 氯丙嗪胺碘酮 卡马西平 氯吡格雷巴氯芬克林霉素口服避孕药类Buproprion赛根定红霉素类氟西汀依那普利雌激素类HAART药物氟他胺依贝沙坦草药(卡法根
7、和石蚕属植物)呋喃妥因米氮平异烟肼苯巴比妥酚噻嗪类酮康唑、赖诺普利苯妥英特比萘芬氯沙坦、甲氨蝶呤磺胺类三环类抗抑郁药NSAIDs、奥美拉唑曲酮唑帕罗西汀、吡嗪酰胺甲氧苄啶磺胺甲恶唑利福平、利培酮维拉帕米舍曲林、他汀类四环素类、曲酮唑曲伐沙星、丙戊酸药源性肝损害的流行性病学药源性肝损害的流行性病学 药源性肝损害难以预防,因为众多药物引起的肝损害资料贫乏、分散并缺乏总结,得不到可靠的流行病学资料支持。美国FDA收集的药物的ADR资料尽管能获取一些证明能导致肝损害药物的报告和数据,但却不能提供确切的发生率的数据 药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。占整个药物不良反应的10%-15%。而且仍呈不断
8、上升的趋势。在美国,药源性肝损害约占住院肝病患者的2%5%。由于我国病毒性肝炎的发病率较高,因此其构成比低于国外(约0.46%1.08%),但也并不少见。6060年代至年代至7070年代初,年代初,抗感染药物抗感染药物引起肝损害引起肝损害最常见最常见。约占所有。约占所有药源性肝损害的药源性肝损害的1/41/41/31/3近年来,近年来,引起药源性肝损害的药物组成有所改变,引起药源性肝损害的药物组成有所改变,抗结核药引起的肝抗结核药引起的肝损害上升至首位,其次是中草药引起的肝损害损害上升至首位,其次是中草药引起的肝损害。近年来各类药物引起肝损害的构成比()药物分类药物分类 例数例数 构成比构成比
9、抗结核药抗结核药 141 33.7 141 33.7 中草药中草药 99 23.799 23.7解热镇痛药 45 10.8抗肿瘤药 39 9.3抗真菌药 28 6.7抗生素 23 5.5心血管药 12 2.9消化系统药 9 2.2激素类药 7 1.7抗病毒药 5 1.2 其他 10 2.5 总计 418 100其他药物性肝损害 非甾体抗炎药(非甾体抗炎药(NSAIDsNSAIDs)据报道,新的据报道,新的NSAIDNSAID也有不同程度的肝也有不同程度的肝损害。其中选择性环氧化酶损害。其中选择性环氧化酶-2-2(COX-2COX-2)抑抑制剂制剂NimesulideNimesulide可引起急
10、性肝炎,大多数患可引起急性肝炎,大多数患者为女性,大约者为女性,大约1-151-15周内出现症状。若出现周内出现症状。若出现症状后继续用药,有引起爆发性肝衰竭的报症状后继续用药,有引起爆发性肝衰竭的报道。道。CelecoxibCelecoxib的肝毒性较小。的肝毒性较小。A A:来氟米特(来氟米特(LeflunomideLeflunomide)是一种免疫调节剂,是一种免疫调节剂,用于治疗风湿性关节炎。在用于治疗风湿性关节炎。在296296例与该药有关的肝例与该药有关的肝损害不良反应中,损害不良反应中,9 9例致死,例致死,1515例为肝功能衰竭。例为肝功能衰竭。B B:ZafirlukastZ
11、afirlukast 为白三烯受体拮抗剂,可用于治疗为白三烯受体拮抗剂,可用于治疗轻度持续性哮喘。临床研究表明,有轻度持续性哮喘。临床研究表明,有3.3%3.3%的患者可的患者可引起可逆性转氨酶升高,有六例出现严重肝损害,引起可逆性转氨酶升高,有六例出现严重肝损害,其中其中2 2例发生急性肝功能衰竭,需要肝移植。例发生急性肝功能衰竭,需要肝移植。其他药物性肝损害A A:ACEIACEI 卡托普利、依拉普利、福辛普利等可卡托普利、依拉普利、福辛普利等可导致轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎,也可出导致轻度胆汁淤积或胆汁淤积性肝炎,也可出现肝细胞损伤。赖诺普利、依拉普利可导致暴现肝细胞损伤。赖诺普利、依
12、拉普利可导致暴发性肝衰竭。发性肝衰竭。B:B:血管紧张素血管紧张素抑制剂抑制剂 据报道,依贝沙坦可引据报道,依贝沙坦可引起胆汁淤积性肝炎,坎地沙坦可引起肝细胞起胆汁淤积性肝炎,坎地沙坦可引起肝细胞损伤。其他药物性肝损害A:A:磺脲类磺脲类 除磺胺丁脲有显著的肝毒性外,其后代产品除磺胺丁脲有显著的肝毒性外,其后代产品如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性较小,可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多,停止较小,可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多,停止用药通常可恢复,但有些病例可发展为胆管缺失综合用药通常可恢复,但有些病例可发展为胆管缺失综合征,甚至
13、由于肝功能衰竭而死亡。征,甚至由于肝功能衰竭而死亡。B:B:双胍类双胍类 二甲双胍可引起急性胆汁淤积性肝炎或轻度二甲双胍可引起急性胆汁淤积性肝炎或轻度胆汁淤积。胆汁淤积。C:C:糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿卡波糖通常在阿卡波糖通常在100100mg/d mg/d 可导致剂量可导致剂量依赖性肝损伤,停药后可完全恢复。伏格列波糖可引依赖性肝损伤,停药后可完全恢复。伏格列波糖可引起肝内胆汁淤积,米格列醇目前尚未发现肝毒性。起肝内胆汁淤积,米格列醇目前尚未发现肝毒性。其他药物性肝损害D:D:噻唑烷二酮噻唑烷二酮 曲格列酮由于肝毒性明显,已曲格列酮由于肝毒性明显,已停止使用。第二代产品罗格列酮(仅有停止
14、使用。第二代产品罗格列酮(仅有2 2例报道例报道肝毒性,停药后均恢复正常)、帕格列酮(有肝毒性,停药后均恢复正常)、帕格列酮(有1 1例出现可逆性急性肝损伤)未见明显肝毒性,例出现可逆性急性肝损伤)未见明显肝毒性,与安慰剂组比较无显著性差异。与安慰剂组比较无显著性差异。其他药物性肝损害 多数的调脂药可引起转氨酶升高。虽然羟甲基多数的调脂药可引起转氨酶升高。虽然羟甲基戊二酸辅酶戊二酸辅酶A A(HMG-CoAHMG-CoA)还原酶抑制剂有明显的肝还原酶抑制剂有明显的肝毒性,如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他毒性,如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等可致急性肝炎,甚至急性肝功能衰竭,但发
15、生汀等可致急性肝炎,甚至急性肝功能衰竭,但发生率低。另外,吉非贝齐可致肝细胞损伤,非诺贝特率低。另外,吉非贝齐可致肝细胞损伤,非诺贝特可引起急性肝炎,与普伐他汀、辛伐他汀合用可导可引起急性肝炎,与普伐他汀、辛伐他汀合用可导致慢性肝炎、肝纤维化。致慢性肝炎、肝纤维化。其他药物性肝损害 苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、苯妥英可致急性肝炎。卡马西平可致肉芽肿肝炎、胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴胆汁淤积。丙戊酸可致可逆性转氨酶升高、小脂滴性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。仅有1 1例报道例报道托吡酯有严重的肝毒性,组织学检查显示中央小叶托吡酯
16、有严重的肝毒性,组织学检查显示中央小叶坏死。坏死。FDAFDA报道报道3030例苯丙氨酯导致的严重的肝损伤例苯丙氨酯导致的严重的肝损伤,几率为,几率为3-4/103-4/10万。万。其他药物性肝损害A:A:镇静安定药镇静安定药 许多传统镇静药如氯丙嗪、氟哌啶醇、许多传统镇静药如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等可致胆汁淤积,而氯氮平、利司哌酮主要与舒必利等可致胆汁淤积,而氯氮平、利司哌酮主要与肝细胞损伤有关。肝细胞损伤有关。B:B:抗抑郁药抗抑郁药 长期应用氟西平的患者中,有长期应用氟西平的患者中,有0.5%0.5%出现肝功出现肝功能异常,但多为可逆性肝细胞损伤。能异常,但多为可逆性肝细胞损伤。5 5
17、例使用莱法唑酮例使用莱法唑酮者出现急性肝功能衰竭,虽然有者出现急性肝功能衰竭,虽然有1 1例治疗后恢复,但其例治疗后恢复,但其他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性肝细胞损伤及胆汁淤积,与其他抗抑郁药合用可导致肝细胞损伤及胆汁淤积,与其他抗抑郁药合用可导致严重肝毒性。严重肝毒性。其他药物性肝损害2、肝损害的临床特点及影响因素临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查 1.潜伏期:药源性肝损害多有一定的潜伏期,用药2周内发病者占5%70;8周内发病者达80%90;3个月以上发病者很少。2.临床特点:发热为早期症状,约5775的患者用药后723d
18、(平均14d)出现不规则的发热,随后出现消化道症状(约60),皮肤瘙痒(约3565),黄疸(约2560),皮疹(约3045)。3.实验室检查:肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。末梢血象常有白细胞总数和嗜酸性粒细胞总数增加。不同的药物引起肝损害的临床表现的差异异烟肼、氟烷、对乙酰氨基酚等以肝细胞坏死为主,其临床表现类似于病毒性肝炎。大剂量应用四环素可使肝细胞内脂肪沉着,临床表现类似妊娠急性脂肪肝酒精性肝炎以-谷氨酸转肽酶(GGT)升高为主要特点。睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸等可引起肝内淤胆,临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。联苯双酯引起肝损害的主要特点是谷草转氨酶(AST)明显升高。
19、影响药源性肝损害的因素药物本身的因素药物本身的因素 有些药物本身就具有肝脏毒性,可直接或间接地引起肝损害。如:四氯化碳、对乙酰氨基酚等。诱导或抑制P450的活性:如酒精诱导P450 能增强四氯化碳、对乙酰氨基酚的肝毒性。个体因素个体因素 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。如环氧化水解酶活性缺陷增加对苯妥英、氟烷的易感性。药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此,过敏体质或有药物过敏史的患者,更易发生药源性肝损害。原发病的影响原发病的影响 原有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如
20、结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性。肝功能严重损害者,往往对一般剂量的镇静药特别敏感,甚至可诱发肝性脑病。性别和年龄的影响性别和年龄的影响 A A、性别、性别:妊娠可加重肝脏的负担,在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。B B、年龄、年龄:老年人易发生药源性肝损害,其原因可能有:肝肾功能减退,对某些药物的代谢能力降低;疾病增多,常采用多种药物合用,药物彼此干扰;肾小球滤过作用常减退,药物的血液浓度增高。其他目前尚不明了的影响因素。如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。新生儿肝内药物代谢
21、酶系统发育不全,某些婴儿在使用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸,甚至诱发核黄疸。疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响 一般对肝细胞有直接毒性的药物与给药剂量有关。剂量越大,疗程越长,肝损害越重。例如:服用黄药子的剂量越大,引起肝损害的潜伏期越短,病情越重;甲氨蝶呤累积总剂量大于1.5g,发生肝硬化危险性大。利福平、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大;口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积的发生等。四环素静脉给药易出现肝毒性,口服很少出现。饮酒不仅可造成酒精性肝损害,使体内GSH的消耗过多或合成不足,不能有效地清除体内的反应性代谢物,还可引
22、起肝脏酶系统功能降低,增加甲氨蝶呤、异烟肼、对乙酰氨基酚的肝毒性。营养缺乏,尤其是蛋白质缺乏,可使肝内具有保护作用的分子,如谷胱甘肽减少,增加机体对药物肝毒性的易感性。肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等药物肝毒性的易感性增加。饮食习惯和营养状况饮食习惯和营养状况3 3、肝损害的诊断及鉴别诊断、肝损害的诊断及鉴别诊断 有报道,药物性肝损害的有报道,药物性肝损害的误诊率高达误诊率高达61.7%61.7%,其其中误诊为病毒性肝炎者占中误诊为病毒性肝炎者占33.3%33.3%。肝功能检查以。肝功能检查以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病的特点。血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病的特点。诊断标准诊断标准
23、诊断标准诊断标准 评分:评分:19971997年,年,MariaMaria等在等在HepatologyHepatology杂志上提出了新的诊断标准,对各项目杂志上提出了新的诊断标准,对各项目进行了进行了量化评分,量化评分,提高了可操作性(见表提高了可操作性(见表1 1)。)。表表1 1 药物性肝损害的诊断评分药物性肝损害的诊断评分 用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系 评分评分 A 用药至症状出现或检查异常时间用药至症状出现或检查异常时间 4天天8周(再用药时周(再用药时4天以内)天以内)3 4天以内或天以内或8周以后周以后 1 B 从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间
24、 07天天 3 815天天 0 C 从停药至检查正常的时间(不足正常值从停药至检查正常的时间(不足正常值2倍者视为正常)倍者视为正常)胆汁淤积胆汁淤积 6个月个月 或或 肝细胞损伤肝细胞损伤 2个月个月 3 肝细胞损伤肝细胞损伤 2个月个月 0 符合排除标准的其他原因符合排除标准的其他原因 病毒性肝炎(病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV等)、酒精性肝炎、阻等)、酒精性肝炎、阻 塞性黄疸、其他(如妊娠低血压)等。塞性黄疸、其他(如妊娠低血压)等。完全除外完全除外 3 部分除外部分除外 1 可能有其他原因可能有其他原因 -1 可疑其他原因可疑其他原因 -3 肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白
25、细胞减少、噬酸性粒细胞出疹、发热、关节痛、白细胞减少、噬酸性粒细胞6%4项以上阳性项以上阳性 3 23项阳性项阳性 2 1项阳性项阳性 1 无无 0 有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状 3 无症状或未再给药无症状或未再给药 0 所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有有 2 无(上市无(上市5年内)年内)0 无(上市无(上市5年以上)年以上)-3结果判断表表2 药物性肝损害的结果判断药物性肝损害的结果判断 评分评分 17 1417 1013 69 2N或ALP、AST和TB都升高,且有一项 2N 有肝损害有肝损害 ALT单独2N或ALT与ALP的比值(R)5 肝细胞性损害肝细胞
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