合成抗感染药(药物化学)总结课件.ppt

1、第二章第二章 合成抗感染药合成抗感染药概念概念 化学治疗：应用化学药物对病原体和肿瘤化学治疗：应用化学药物对病原体和肿瘤所致的疾病进行预防或治疗，简称化疗。所致的疾病进行预防或治疗，简称化疗。抗微生物药物：能抑制或杀灭病原微生物抗微生物药物：能抑制或杀灭病原微生物的药物，包括合成抗菌药、抗病毒药、抗的药物，包括合成抗菌药、抗病毒药、抗生素等生素等第一节第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂第二节第二节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物第三节第三节 其他抗菌药其他抗菌药 第四节第四节 抗结核药物抗结核药物第五节第五节 抗真菌药抗真菌药第六节第六节 抗病毒药物抗病毒药物第七节第七节 抗寄生虫

2、药物抗寄生虫药物学习内容学习内容第一节第一节 磺胺类药物磺胺类药物 及抗菌增效剂及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists 发展概况发展概况 结构分类结构分类 理化性质理化性质 作用机制作用机制 典型药物典型药物 构效关系构效关系主要内容主要内容1、发现、发现百浪多息百浪多息-杜马克（杜马克（Domagk）1932年发现年发现NNNH2NH2SOONH2一、发展概况一、发展概况1 1）只有具有磺酰胺基的偶氮染料才抗菌）只有具有磺酰胺基的偶氮染料才抗菌2 2）“百浪多息百浪多息”在试管内却无明显的抗菌作用在试管内却无

3、明显的抗菌作用3 3）服药后病人尿中分离出）服药后病人尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺对乙酰氨基苯磺酰胺NNNH2NH2SOONH22 2、对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺抑菌的有效基团抑菌的有效基团磺胺（磺胺（sulfonamide)-1908-1908年合成年合成NH2SOONH23 3、药物化学史上重要的里程碑药物化学史上重要的里程碑 开创了开创了化学治疗化学治疗的新纪元的新纪元 提出了提出了“代谢拮抗代谢拮抗”学说学说 开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径 从从副作用发现新药副作用发现新药 具有磺胺结构的具有磺胺结构的 利尿药利尿药 降血糖药降血糖药SOOSOONH

4、NHH2NCl化学治疗概念的提出化学治疗概念的提出埃尔利希埃尔利希.P (Paul Ehrlich).P (Paul Ehrlich)19081908年提出化学治疗的概念年提出化学治疗的概念磺胺类药物磺胺类药物的发现与研究的发现与研究 化学治疗的里程碑化学治疗的里程碑Magic bullet-能选择性地杀死病原微生物，能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物。而不伤害人体的药物。4 4、发展、发展第一个阶段（第一个阶段（1935-19451935-1945）着重于结构和取代基对着重于结构和取代基对抗菌活性抗菌活性影响的研究影响的研究SNHOOH2NOCH3H2NSNHNOON第二个阶段（第

5、二个阶段（5050年代以后）年代以后）着重改善溶解度、着重改善溶解度、降低副作用、减轻对降低副作用、减轻对肾损害，寻找肾损害，寻找中长效中长效药物药物NOH2NSNHOOCH3H2NSNHNNOCH3OO磺胺甲氧嗪（磺胺甲氧嗪（t1/237h）“长效磺胺长效磺胺”5 5、优缺点、优缺点 优点优点抗菌谱较广抗菌谱较广性质稳定性质稳定使用方便使用方便价格低廉价格低廉对某些感染有显著疗效对某些感染有显著疗效 缺点缺点抗菌活性弱，为抑菌剂抗菌活性弱，为抑菌剂易产生耐药性易产生耐药性肾损害肾损害HNSO2NH R241R1二、结构分类二、结构分类短效类（短效类（t t1/21/210h)10h)磺胺异恶

6、唑磺胺异恶唑 中效类（中效类（t t1/21/2=1024h)=1024h)磺胺嘧啶磺胺嘧啶 、磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑长效类（长效类（t t1/21/224h)24h)磺胺地托辛磺胺地托辛 SNHOOH2NNNSNHOOH2NONSNHOOH2NNNOO磺胺异f唑Sulfafurazole磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺地托辛Sulfadimethoxine1 1、酸性、酸性2 2、重金属离子取代反应、重金属离子取代反应1 1、极弱碱性、极弱碱性2 2、重氮化偶合、重氮化偶合3 3、还原性、还原性易自动氧化易自动氧化钠盐吸收空气中钠盐吸收空气中二氧化碳二氧化碳，析出析出沉淀沉淀3 3、不易水

7、解、不易水解杂环性质杂环性质三、理化通性三、理化通性HNSO2NH R241R1NH2COOHNNNNHNHOHNH2COOHNNNNHOHNH2OPOOHO POOHOH二氢叶酸二氢叶酸L-L-谷氨酸谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶NH2SO2NHRNNNNHOHNH2NHSO2NHR二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶四、作用机制四、作用机制竞争性拮抗竞争性拮抗-由于由于结构极为相似结构极为相似 分子大小分子大小 电荷分布电荷分布取代取代PABAPABA位置生成无功能的化合物位置生成无功能的化

8、合物阻碍阻碍二氢叶酸二氢叶酸生物合成生物合成细菌生长受到阻碍细菌生长受到阻碍OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nm代谢拮抗代谢拮抗 设计与生物体内基本代谢物的结构有某设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使与基本代谢物种相似程度的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用竞争或干扰基本代谢物的被利用 或掺入生物大分子的合成之中形成伪生或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成物大分子，导致致死合成，从而影响细从而影响细胞的生长。胞的生长。PABA+二氢喋啶二氢喋啶焦磷酸酯焦磷酸酯+谷氨酸谷氨酸二氢二氢叶酸叶酸四氢四氢叶

9、酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶摄入摄入叶酸叶酸人和哺乳动物人和哺乳动物叶酸还原酶叶酸还原酶对对磺胺类敏磺胺类敏感的微生物感的微生物磺胺类磺胺类抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂 抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。NH2NNNH2OCH3OCH3OCH35磺胺类抗菌增效剂：磺胺类抗菌增效剂：可逆性地抑制二氢叶酸还原酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶1抗菌增效剂抗菌增效剂NH2NNNH2OCH3OCH3SCH35NH2NNNH

10、2OCH3OCH3BrNH2NNNH2OCH3OCH3OCH2CH2OCH35 美替普林美替普林溴莫溴莫普林普林四氧普林四氧普林磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑新诺明（新诺明（SMZ)SMZ)NH2SOONHNN1412NH2SOONHONCH3135复方新诺明：复方新诺明：SMZTMP五、典型药物五、典型药物 (1)(1)氨基氨基与与磺酰氨基磺酰氨基在苯环上必须处于在苯环上必须处于对位对位；（2 2）磺酰氨基磺酰氨基上上N N单取代单取代活性增强活性增强 -杂环杂环取代更佳；取代更佳；（3 3）4 4位位氨基氨基的的游离游离或潜在的游离状态是活性的关键或潜在的游离状态是活性

11、的关键NSO2NH2NNH2NH2NH2SOONHNN六、构效关系六、构效关系泌尿系统损伤：泌尿系统损伤：SD、SMZ的的乙酰化代谢产物乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其在，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。预防：预防：同服等量碳酸氢钠；同服等量碳酸氢钠；用期不可过长（不用期不可过长（不7d7d）；）；嘱病人多饮水（尿量嘱病人多饮水（尿量1500 ml/d1500 ml/d）；）；老年人、肾功能不良者慎用或禁用。老年人、肾功能不良者慎用或禁用。主要学习内容主要学习内容 1 1，

12、重点药物，重点药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑甲氧苄啶甲氧苄啶 2 2，磺胺的结构和分类（作用时间），磺胺的结构和分类（作用时间）3 3，代谢拮抗原理（抗代谢学说），代谢拮抗原理（抗代谢学说）4 4，作用机制和增效原理，作用机制和增效原理实训十三实训十三 磺胺醋酰钠的制备及磺胺醋酰钠的制备及精制实训精制实训P331 SNH2OOH2NNaOHSNOOH2NCOCH3(CH3CO)2ONaOHNaSNHNaOOH2NHClSNOOH2NCOCH3HNaOHSNOOH2NCOCH3Na第二节第二节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物Quinolone Antimicrobial Agents 基本结

13、构基本结构 发展及分类发展及分类 作用机制作用机制 构效关系构效关系 典型药物典型药物主要内容主要内容1,4-二氢二氢-4-氧代吡啶氧代吡啶-3-羧酸羧酸（吡酮酸类（吡酮酸类）NORCOOH12345678AB一、基一、基 本本 结结 构构第一代（第一代（1962-19691962-1969）萘啶酸萘啶酸 (萘啶羧酸类萘啶羧酸类 )ClNNHNCH3CH3CH3氯喹氯喹二、发展二、发展 吡哌酸吡哌酸 西诺沙星西诺沙星 （嘧啶并吡啶羧酸类）（嘧啶并吡啶羧酸类）（噌啉羧酸类）（噌啉羧酸类）第二代（第二代（1969-19781969-1978）N N667NNNCH3OOHONNH67诺氟沙星诺氟沙

14、星 环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星(喹啉羧酸类喹啉羧酸类)NOOHONNHFCH3第三代（第三代（1978-19981978-1998）NOOHONNHFNOOHONNHFCH3O66681西他沙星西他沙星 莫西沙星莫西沙星 NHOCOOHFNH2NClFNOCOOHFNOCH3HNHH第四代（第四代（1999-1999-至今）至今）(喹啉羧酸类喹啉羧酸类)7788萘啶羧酸类萘啶羧酸类 NNOCOOHR1R2R3NOCOOHR1OONNNOCOOHR1R2NOCOOHR1R2R3噌啉羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类N N分类分类-化学结构化学结构（1）抑制抑

15、制DNA螺旋酶螺旋酶（切割与连接功能，切割与连接功能，抗抗G-的重要靶点的重要靶点）（2）抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IV(解环连功能，解环连功能，抗抗G+菌的重要靶点菌的重要靶点）药物通过抑制以上两个酶，干扰细菌药物通过抑制以上两个酶，干扰细菌DNA的的合成，导致细菌死亡。合成，导致细菌死亡。三、作用机制三、作用机制正正超螺旋超螺旋DNA切断后侧的双连切断后侧的双连在前侧封闭切口在前侧封闭切口负超螺旋负超螺旋DNA1.1.与与DNADNA回旋酶回旋酶A A亚基结合亚基结合 阻阻碍细菌碍细菌 G(-)DNAG(-)DNA复制复制 作用机制作用机制 喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）（-）药物以氢键

16、和药物以氢键和DNA螺旋酶螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重复合物结合，形成三者的三重复合物，使复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，螺旋酶活性丧失，DNA超螺旋封口受阻。超螺旋封口受阻。DNA螺旋酶螺旋酶DNA喹诺酮类药物喹诺酮类药物2.2.抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IV IV 干扰细菌干扰细菌G(+)G(+)DNADNA复制复制解解环连环连 作用机制作用机制 喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）NORCOOH12345678ABA环环是抗菌作用是抗菌作用必需的基本药效必需的基本药效基团。基团。3位羧基位羧基和和4位酮基为活位酮基为活性必须性必须B环环可作改变，可作改变，苯环、吡啶环、苯环、吡啶

17、环、嘧啶环均可。嘧啶环均可。四、构效关系四、构效关系NORCOOH123456781位由烷基和环烃基取代活性增加，以乙基、位由烷基和环烃基取代活性增加，以乙基、氟乙基、氟乙基、2,4-二氟苯基、二氟苯基、4-羟基苯基取代最佳。羟基苯基取代最佳。1位和位和8位间成环时，位间成环时，(S)-异构体作用最强异构体作用最强5位以氨基取代时抗菌活性最强，位以氨基取代时抗菌活性最强，其他基团取代时，活性降低其他基团取代时，活性降低 6位以位以F取代最佳取代最佳7位取代可增强活性，位取代可增强活性，以取代或无取代的以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基等哌嗪基、吡咯基等5、6元杂环取代好元杂环取代好8位位F取代口服

18、吸收及活性取代口服吸收及活性更好，若甲氧基、甲基更好，若甲氧基、甲基取代光毒性减小取代光毒性减小洛美沙星洛美沙星 氟罗沙星氟罗沙星NHOCOOHFNH2NClF司帕沙星司帕沙星 西他沙星西他沙星NOCOOHFNH2FNHNH3CCH3常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物【化学名化学名】1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二二氢氢-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸诺氟沙星诺氟沙星（又名氟哌酸）（又名氟哌酸）五、典型药物五、典型药物【合成】NH2ClFC2H5OCH=C(COOC2H5)2ClFNHCHCOC2H5OCOOC2H5NHOClFCOOC2H5(C2H5)2SO4

19、DMFNOClFCOOC2H5CH3二苯醚二苯醚NaOHHClNOClFCOOHCH3NHNHNONFCOOHCH3NH缩合缩合环合环合N-乙基化乙基化缩合缩合水解水解1、酸碱两性（羧基，哌嗪环）、酸碱两性（羧基，哌嗪环）【性质】2 2、稳定性、稳定性 室温下相对稳定室温下相对稳定 光照分解光照分解 脱羧脱羧 NCH3OOHONHNH2FNCH3OOHONH2FCHNCH3ONNHFNCH3OOHONNHF脱羧脱羧分解分解H+回流回流3、鉴别、鉴别（1）叔胺反应）叔胺反应 与丙二酸，醋酐反应显红棕色与丙二酸，醋酐反应显红棕色（2）有机氟化物的鉴别反应）有机氟化物的鉴别反应【临床应用临床应用】抗

20、菌谱较广对抗菌谱较广对G+、G杆菌有高效，但口服血药浓度杆菌有高效，但口服血药浓度低（生物利用度低（生物利用度35%45%）；）；用于敏感菌引起的用于敏感菌引起的泌尿系和肠道感染。泌尿系和肠道感染。1 1、与金属离子络合、与金属离子络合2 2、光毒性、光毒性3 3、水溶性小，可产生结晶尿。、水溶性小，可产生结晶尿。4 4、含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性、含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性5 5、其他、其他 中枢毒性、心脏毒性中枢毒性、心脏毒性【毒副作用毒副作用】在临床应用中，应如何合理的使用、贮在临床应用中，应如何合理的使用、贮存喹诺酮类药物？存喹诺酮类药物？1 1、因此服用本类药物时，不宜和

21、牛奶等含钙、因此服用本类药物时，不宜和牛奶等含钙、铁的食物或药品同服；可影响软骨发育，孕铁的食物或药品同服；可影响软骨发育，孕妇、妇、1818岁以下儿童避免使用本类药物。岁以下儿童避免使用本类药物。2 2、服用药期间应避免紫外线和日光照射，在、服用药期间应避免紫外线和日光照射，在遮光、密封，在干燥处保存本类药物。遮光、密封，在干燥处保存本类药物。3 3、服药期间多饮水以防止产生结晶尿。、服药期间多饮水以防止产生结晶尿。4 4、为避免对胃肠道的刺激，应饭后服用。、为避免对胃肠道的刺激，应饭后服用。左氧氟沙星（左氧氟沙星（1993年日本）年日本）优点：优点：1、活性是氧氟沙星的、活性是氧氟沙星的2

22、倍倍2、水溶性是氧氟沙星的、水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射液倍，更易制成注射液3、口服生物利用度接近口服生物利用度接近100%3、毒副作用是该类已上市药物中最小的、毒副作用是该类已上市药物中最小的1974-901974-90年全球上市喹诺酮药年全球上市喹诺酮药7 7个个 氟哌氟哌,培氟培氟,环丙环丙,氧氟氧氟,美洛美洛,依诺依诺,诺氟沙星诺氟沙星1991-20001991-2000年年9 9个个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中目前临床研究中5050余种：方向余种：方向 增加对增加对G+G+作用作用 改善药动学，提高生物利用度改善药动学，提高生物利用度 降低

23、光敏毒性，如降低光敏毒性，如0404年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研究新结构：研究新结构：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7连连C C新药研究概况新药研究概况1、喹诺酮药物的构效关系、喹诺酮药物的构效关系2、典型药物诺氟沙星、左氧氟沙星的、典型药物诺氟沙星、左氧氟沙星的 结构、结构、性质、用途性质、用途3、喹诺酮药物的结构与毒性关系、喹诺酮药物的结构与毒性关系主要学习内容主要学习内容第三节第三节 其他类抗菌药其他类抗菌药 Other Antimicrobial Agents 异喹啉类异喹啉类 黄色结晶性粉末，味极苦，具有抗菌活性黄色结晶性粉末，味极苦，具有抗菌活性

24、强、毒性低、副作用低的特点，主要用于强、毒性低、副作用低的特点，主要用于肠道感染。肠道感染。NOOH3COH3COCl,2H2O盐酸小檗碱 硝基呋喃类硝基呋喃类 一旦口服迅速吸收，但消除快的惊人，故在一旦口服迅速吸收，但消除快的惊人，故在血浆浓度不能被检测，不适用于全身感染，血浆浓度不能被检测，不适用于全身感染，但尿中浓度高，可达有效浓度。治疗大肠杆但尿中浓度高，可达有效浓度。治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿系统感染。菌、变形杆菌等引起的泌尿系统感染。OO2NCNHNHNOO呋喃妥因 硝基咪唑类硝基咪唑类 口服吸收好，生物利用度高，作用强，毒口服吸收好，生物利用度高，作用强，毒性小，对大多数

25、厌氧菌有抑制作用。性小，对大多数厌氧菌有抑制作用。NNCH3O2NOH甲硝唑NNO2NCH3SCH3OO替硝唑毒性更小 恶唑烷酮类恶唑烷酮类 独特的抑制细菌蛋白质合成的作用机制，与独特的抑制细菌蛋白质合成的作用机制，与其他抗菌药无交叉耐药性，对革兰阳性菌和其他抗菌药无交叉耐药性，对革兰阳性菌和部分厌氧菌具有很强的活性，。部分厌氧菌具有很强的活性，。对耐甲氧西林金葡球菌、耐万古霉素肠球菌对耐甲氧西林金葡球菌、耐万古霉素肠球菌 有良好抗菌活性。有良好抗菌活性。NNOFONHCOCH3O利奈唑胺第四节第四节 抗结核药抗结核药 Tuberculostatics 结核病是由结核病是由结核杆菌结核杆菌感染

26、引起的慢性传染病。感染引起的慢性传染病。结结核菌核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病痨病和和“白色白色瘟疫瘟疫”，是一种古老的传染病，自有人类以来就，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病。临床上多呈慢性过程。常有低热、乏有结核病。临床上多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。目前全球每天仍有五千人死于结核病，目前全球每天仍有五千人死于结核病，每年患结核病的人数超过八百万。每年患结核病的人数超过八百万。谁是结核病人？谁

27、是结核病人？林徽因林徽因肖邦肖邦费雯丽费雯丽李叔同李叔同济慈济慈鲁迅鲁迅 发展概况发展概况 18821882年德国科赫发现了结核病的病原菌为结核杆年德国科赫发现了结核病的病原菌为结核杆菌。菌。19441944年美国瓦克斯曼发现年美国瓦克斯曼发现链霉素（链霉素（1952Noble1952Noble奖）奖）19521952年，年，异烟肼异烟肼，结核病的治疗发生了根本性的，结核病的治疗发生了根本性的变化该药具有药源广、价格低、毒性小、疗效变化该药具有药源广、价格低、毒性小、疗效高等优点，与链霉素等联合治疗结核病，其疗效高等优点，与链霉素等联合治疗结核病，其疗效已提高到已提高到90%90%以上，从而彻

28、底改变了结核病是以上，从而彻底改变了结核病是 不治之症的局面不治之症的局面 19651965年，年，利福平利福平，治疗结核病的药物更臻完善，治疗结核病的药物更臻完善 发展及分类发展及分类 典型药物典型药物主要学习内容主要学习内容 合成合成抗结核药抗结核药 异烟肼异烟肼 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 乙胺丁醇乙胺丁醇 抗结核抗结核 氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素 抗生素抗生素 大环内酰胺类：利福平大环内酰胺类：利福平 一、分类一、分类【发展发展】OHOOHOOH1944年，发现年，发现苯甲酸、水杨酸苯甲酸、水杨酸能促进结核杆菌呼吸。能促进结核杆菌呼吸。代谢拮抗原理代谢拮

29、抗原理 发现发现对氨基水杨酸对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸抑制结核杆菌呼吸NH2OHOOH二、合成类二、合成类1952年，研究含年，研究含-NH-CH=S基团化合物的合成基团化合物的合成 得到氨硫脲得到氨硫脲,以其为先导物得异烟醛缩氨硫。以其为先导物得异烟醛缩氨硫。NNHNH2SNHC H3O氨硫脲氨硫脲NNNHNH2S异烟醛缩异烟醛缩氨硫脲氨硫脲NNHONH2异烟肼异烟肼中间体中间体异烟肼异烟肼 对细胞内外的结核杆菌显示出强大的抑对细胞内外的结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用。制和杀灭作用。合成衍生物，合成衍生物，异烟腙异烟腙具有抗结核活性。具有抗结核活性。NNHONH2NNHNOCH3OHO

30、NNHNH2O【化学名化学名】4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼（一）异烟肼（雷米封）（一）异烟肼（雷米封）【性质性质】NNHNH2O1 1、易溶于水、易溶于水2 2、水解性（酰肼）、水解性（酰肼）3 3、还原性（、还原性（肼肼）本品本品AgNO3Ag+N24 4、与金属离子络合（、与金属离子络合（铜、铁、锌等离子铜、铁、锌等离子）5 5、鉴别、鉴别1 1）利用还原性）利用还原性2 2）与芳醛缩合成腙（如异烟腙）与芳醛缩合成腙（如异烟腙）3 3）戊烯二醛反应）戊烯二醛反应【代谢代谢】（1 1）主要代谢物为）主要代谢物为N-N-乙酰异烟肼乙酰异烟肼 乙酰化酶乙酰化酶有基因差异，故使用剂量因按病人需要调节有

31、基因差异，故使用剂量因按病人需要调节（2 2）具有肝毒性）具有肝毒性乙酰肼乙酰肼NNHONHCH3ONH2NHCH3O【合成合成】【杂质检查杂质检查】游离肼游离肼方法：方法：TLCTLC法法显色剂：对二甲氨基苯甲醛显色剂：对二甲氨基苯甲醛(CH3)2N+H+CHO(CH3)2N+COOCH2CH2N(C2H5)2H2NNH+N(CH3)2CHCOOCH2CH2N(C2H5)2COOCH2CH2N(C2H5)2NHCH作用机理作用机理 它可以抑制它可以抑制结核菌结核菌菌壁菌壁分枝菌酸成份的分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而

32、死亡，（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧到干扰脱氧核糖核酸核糖核酸和核糖核酸合成的和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。作用，从而达到杀灭结核菌的目的。【用途用途】对对结核杆菌有抑制杀灭的作用结核杆菌有抑制杀灭的作用 各类活动型结核病各类活动型结核病 特别适合于特别适合于结核性脑膜炎结核性脑膜炎（二）盐酸乙胺丁醇（二）盐酸乙胺丁醇CH3CHNHNHCHOHOHCH312341234*（2R，2R）-（）（）-2，2-（1，2-乙二亚氨基）双乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐丁醇二盐酸盐1、2个手性碳，分子具

33、有对称性，个手性碳，分子具有对称性，3个光学异个光学异构体，构体，活性：右活性：右左左2 2、性质稳定、性质稳定3、与金属离子络合、与金属离子络合利福平利福平 NNCH3OOHOHOHONHOHCH3COOCH3OOOOHN123578910161921232517【发现发现】(1）由链丝菌发酵液中分离出的由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素利福霉素B BOHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOCH2COOHH123456789101112131419202124252627（2 2）经氧化、水解、还原得）经氧化、水解、还原得利福霉素利福霉素SV

34、SV,OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHH123456789101112131419202124252627（3 3）SVSV与与1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成腙得氨基哌嗪形成腙得利福平利福平 OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH3123456789101112131419202124252627（4）利福定）利福定（5）利福喷丁）利福喷丁利福平利福平 2727个碳原子的大环内酰胺个碳原子的大环内酰胺 环中含一个萘核环中含一个萘核 一平面芳香核与一立体脂肪链相

35、连成桥一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥 共轭双键共轭双键123456789101112131419202124252627OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHRR17【作用机制作用机制】抑制分支杆菌依赖抑制分支杆菌依赖DNADNA的的RNARNA聚合酶聚合酶(DDRP)(DDRP)，导致在导致在RNARNA起始链的阻断，达到抑菌和杀菌的起始链的阻断，达到抑菌和杀菌的作用作用OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH31234567891011121314192021242526

36、2717RNA聚合酶聚合酶(DDRP)解结构解结构中中蛋白质的芳香氨基酸蛋白质的芳香氨基酸含两个含两个ZnZn原子的金属酶原子的金属酶【代谢代谢】抗结核病药的用药原则抗结核病药的用药原则早期早期用药；用药；联合联合用药；用药；适适宜剂宜剂量量坚持坚持全程、规律全程、规律性用药；性用药；合理的有效化疗方案合理的有效化疗方案 初治强化初治强化:宜用四药联用，宜用四药联用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S)/6HR组合药或复合药。组合药或复合药。*H异烟肼、异烟肼、R利福平、利福平、Z吡嗪酰胺吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、乙胺丁醇、S链霉素、链霉素、L利福喷丁利福喷丁 *方案前面的数字为用药月数

37、，后面的下标为每周方案前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药次数。用药次数。NNCONH2重点药物重点药物 异烟肼、利福平异烟肼、利福平抗结核药的分类抗结核药的分类小小 结结第四节第四节 抗真菌药物抗真菌药物Antifugal Drugs 浅部真菌感染：多由浅部真菌（表皮癣菌、毛浅部真菌感染：多由浅部真菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等）引起，主癣菌、小孢子菌等）引起，主 要侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。要侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隐深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隐球菌、荚膜组织胞浆菌等）引球菌、荚膜组织胞浆菌等）引起，主要侵害皮肤深层、粘膜

38、深处、起，主要侵害皮肤深层、粘膜深处、内脏、脑、骨骼等部位。内脏、脑、骨骼等部位。真菌感染真菌感染抗真菌抗真菌抗生素抗生素 多烯类、非多烯多烯类、非多烯 合成合成抗真菌药抗真菌药 唑类唑类 咪唑类咪唑类 三氮唑类三氮唑类 非唑类非唑类分分 类类【结构特点结构特点】OOOOHOH3CCH3H3CHOOOHONH2OHCOHOHOHOHOHHOHOHH3亲水部分亲水部分亲酯部分亲酯部分-OH、-COOH、-NH27 7个共轭双键构成的大环内酯个共轭双键构成的大环内酯一、两性霉素一、两性霉素B（1956年）年）【性质性质】酸碱两性（氨基和羧基酸碱两性（氨基和羧基）还原性（共轭双键还原性（共轭双键）对

39、真菌细胞膜上的对真菌细胞膜上的麦角固醇麦角固醇有亲和力，有亲和力，可插入膜中，损伤膜的通透性，导致细胞膜可插入膜中，损伤膜的通透性，导致细胞膜渗漏。渗漏。【作用机制作用机制】多烯多烯 麦角固醇麦角固醇 孔孔 治疗全身性、致命危险的真菌感染的首选药治疗全身性、致命危险的真菌感染的首选药制霉菌素制霉菌素A1A1OHCH3OOHNH2H3COHOCH3OH3COOOHOHOHOHOHOHOHOOH真菌细胞色素真菌细胞色素P450，14-去甲基酶去甲基酶利用药物利用药物二、唑类抗真菌药二、唑类抗真菌药NNClONNClClCl克霉唑克霉唑 咪康唑咪康唑 ONNH3CONOONClClH酮康唑（第一个酮

40、康唑（第一个 可口服）可口服）NNNCFNNNOHCH2FH2C氟康唑氟康唑NNNOOHONNNNNH3CCH3OClCl伊曲康唑伊曲康唑构效关系构效关系1、分子中的氮唑环、分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑咪唑或三氮唑)是必须的，三氮是必须的，三氮唑类治疗指数明显优于咪唑类。唑类治疗指数明显优于咪唑类。3、Ar一般为一卤或二卤取代苯环。一般为一卤或二卤取代苯环。NXN-(CH2)n-CR1R2Arn=0,1X=N,CH1，2硝酸益康唑硝酸益康唑OClClClNHN.HNO3l1-2，4-二氯二氯-（4-氯苄氧基）苯乙基）氯苄氧基）苯乙基）咪唑咪唑硝酸盐硝酸盐氟康唑氟康唑-（2，4-二氟苯基）二氟苯

41、基）-（1H-1，2，4-三氮唑三氮唑-1-基甲基）基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑三氮唑-1-基乙醇基乙醇NNNCFNNNOHCH2FH2C角角鲨烯鲨烯羊毛固醇羊毛固醇1414-去甲基去甲基羊毛固醇羊毛固醇麦角甾醇麦角甾醇真菌细胞膜真菌细胞膜乙酰辅酶乙酰辅酶A A角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化酶丙烯胺类丙烯胺类特比特比萘芬萘芬多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B、制霉菌素制霉菌素作用于真菌细胞膜作用于真菌细胞膜真菌细胞真菌细胞P450 P450 1414-去甲基酶去甲基酶唑类唑类咪康唑、酮康唑、氟康唑咪康唑、酮康唑、氟康唑抑制抑制第六节第六节 抗病毒药抗病毒药Antiviral Agents病毒

42、：病毒：能感染所有生物细胞的微小有机体能感染所有生物细胞的微小有机体(蛋蛋白质外壳和核酸内核白质外壳和核酸内核)，它，它利用宿主细胞利用宿主细胞的代谢的代谢系统进行系统进行寄生和繁殖。寄生和繁殖。特点：特点：没有完整的酶系统，无法进行繁殖，必没有完整的酶系统，无法进行繁殖，必须寄生在宿主细胞内，利用宿主的核酸、蛋白须寄生在宿主细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖的必需物质和能源。质、酶等作为自身繁殖的必需物质和能源。一、概述研究抗病毒药物的困难研究抗病毒药物的困难 因为病毒没有自己的代谢系统，必须因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制依靠宿主细胞进行复制 某些病毒极易

43、变异、进化某些病毒极易变异、进化 抗病毒药在某种意义上说只是抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂病毒抑制剂，不能，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。细胞。抗病毒药的作用在于抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖抑制病毒的繁殖,使宿主免使宿主免疫系统抵御病毒侵袭疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织，或者修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出现临床症状。缓解病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病脊髓灰质炎和狂犬病还还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错

44、过防疫期防疫期,后果十分严重。后果十分严重。理想的抗病毒药物理想的抗病毒药物 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢胞代谢 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 -许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性亦产生毒性 DNA病毒病毒:水痘病毒、天花病毒、疱疹病毒（水痘、带状水痘病毒、天花病毒、疱疹病毒（水痘、带状疱疹、口腔和生殖器疱疹）、乙型肝炎病毒。疱疹、口腔和生殖器疱疹）、乙型肝炎病毒。RNA病毒：病毒：风疹病毒（麻疹）、棒状病毒（狂犬病）、正风疹病毒（麻疹）、棒状病毒

45、（狂犬病）、正黏病毒（流行性感冒）、副黏病毒（腮腺炎）、黏病毒（流行性感冒）、副黏病毒（腮腺炎）、核糖核酸病毒（核糖核酸病毒（小儿麻痹症、脑膜炎）、冠状小儿麻痹症、脑膜炎）、冠状病毒（病毒（SARS）、甲型肝炎病毒等）、甲型肝炎病毒等 逆转录病毒（艾滋病、逆转录病毒（艾滋病、T-T-细胞白血病）：以细胞白血病）：以RNARNA为模板，在逆转录酶的催化下合成为模板，在逆转录酶的催化下合成DNADNA链链1吸附、穿入吸附、穿入2脱壳脱壳3增殖增殖复制复制4蛋白质的蛋白质的合成合成5组装组装6释放释放病毒增殖过程病毒增殖过程二、分二、分 类类（一）按作用靶点（一）按作用靶点 1 1、阻止病毒在细胞上

46、吸附、阻止病毒在细胞上吸附 丙种球蛋白丙种球蛋白 2 2、阻止病毒穿入细胞、阻止病毒穿入细胞 金刚烷胺金刚烷胺 3 3、阻止病毒复制核酸阻止病毒复制核酸 核苷类核苷类 4 4、抑制蛋白质合成、抑制蛋白质合成 沙奎那韦沙奎那韦 5 5、免疫调节剂、免疫调节剂 干扰素干扰素 6 6、疫苗、疫苗 卡介苗卡介苗丙种球蛋白、干扰素、疫苗、丙种球蛋白、干扰素、疫苗、二、分二、分 类类 三环三环3.3.1.13.3.1.13,73,7 癸烷癸烷-1-1-胺盐酸盐胺盐酸盐（一）三环胺类（一）三环胺类盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺三、代表药物三、代表药物作用特点作用特点 对预防和治疗各种对预防和治疗各种A（甲）型流感

47、病毒，尤（甲）型流感病毒，尤其对亚洲其对亚洲A2型流感病毒特别有效。但需型流感病毒特别有效。但需48h内给药。内给药。抗病毒谱窄抗病毒谱窄 口服能穿透血脑屏障，引起中枢毒性，如口服能穿透血脑屏障，引起中枢毒性，如头痛、失眠、兴奋、震颤等。（本品可抗头痛、失眠、兴奋、震颤等。（本品可抗震颤麻痹）震颤麻痹）快克快克（复方氨酚烷胺胶囊复方氨酚烷胺胶囊）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚250250毫克毫克 盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺100100毫克毫克 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏2 2毫克毫克 人工牛黄人工牛黄1010毫克（清热解毒、化痰开窍毫克（清热解毒、化痰开窍 ）咖啡因咖啡因1515毫克毫克 辅料为糊精

48、。辅料为糊精。小快克小快克 小儿氨酚黄那敏颗粒小儿氨酚黄那敏颗粒说明书说明书 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚0.125g，人工牛黄人工牛黄5mg，马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏0.5mg。仁和可立克仁和可立克 对乙酰基酚对乙酰基酚250250毫克、毫克、盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺100100毫克、毫克、马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏2 2毫克、毫克、人工牛黄人工牛黄1010毫克、毫克、咖啡因咖啡因1515毫克。毫克。辅料为淀粉，聚维酮辅料为淀粉，聚维酮K-30K-30。（二）核苷类（二）核苷类核苷：碱基（嘧啶、嘌呤）核苷：碱基（嘧啶、嘌呤）糖（核糖或去氧核糖）糖（核糖或去氧核糖）【设计思路设计思路】人工合

49、成核苷：通过化学修饰改变天然的碱基人工合成核苷：通过化学修饰改变天然的碱基 或糖中基团后形成的核苷。或糖中基团后形成的核苷。可能竞争性的与可能竞争性的与聚合酶聚合酶或或逆转录酶等逆转录酶等结合，结合，抑制病毒抑制病毒DNADNA或或RNARNA合成。合成。代谢拮抗学说代谢拮抗学说生物电子等排原理生物电子等排原理DNA或或RNA合成合成的基本原料的基本原料广谱，治疗疱疹病毒感染首选药广谱，治疗疱疹病毒感染首选药NNHNNONH2OOH12345678912代谢物代谢物HNNNNH2NOOHOHNNNNH2NOOHOOHNNNNH2NOOHOOH缺点缺点 水溶性小水溶性小 口服吸收少，口服吸收少，

50、生物利用度低生物利用度低 产生耐药性产生耐药性结构改造结构改造更昔洛韦更昔洛韦喷昔洛韦喷昔洛韦前药前药（改善口服吸收，提高生物利用度改善口服吸收，提高生物利用度）泛昔洛韦泛昔洛韦伐昔洛韦伐昔洛韦碘苷（疱疹净）碘苷（疱疹净）HNNOOHHOOOIHNNOOHHOOOCH3胸苷（天然）胸苷（天然）H NNON3H OOOC H3齐多夫定齐多夫定 又名叠氮胸苷又名叠氮胸苷19641964年合成年合成,曾做抗癌剂曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性后研究有抗鼠逆转录酶活性19721972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究19841984年发现对人免疫缺陷病毒（年发现对人免疫缺陷