离子通道概论(心血管系统药理)-课件.pptx

1、离子通道概论(心血管系统药理)Patch clamp technic(膜片钳技术)Molecular cloning technic(分子克隆技术)孔道特性(Pore characteristic)门控过程(Gating process)结构和功能(Structure and function)阐明细胞生物电现象的本质、疾病发生原因和疾病的防治(药物作用的分子机制)1 1、按通道激活方式1 1)电压门控离子通道(voltage gated channels,VGC):voltage-dependent,time-dependent 2 2)配体门控离子通道(ligand gated chann

2、els,LGC):transmitter&receptor2 2、按离子选择性分类1 1)NaNa+通道(sodium channels)2 2)CaCa2+2+通道(calcium channels)3 3)K K+通道(potassium channels)4 4)Cl Cl-通道(chloride channels)钠通道(sodium channels)主要功能:维持细胞膜兴奋性及其传导。分类 1 1)神经类钠通道:对TTX敏感性高 2 2)骨骼肌类钠通道:对TTX和CTX敏感性均高 3 3)心肌类钠通道:对TTX和CTX敏感性均低 持久钠通道(产生的内向 INa)电压低,失活速度慢,

3、参与AP的2相。对低浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。瞬时钠通道(产生的内向INa)电压高、失活速度快、引起AP的0相去极化,只对高浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。特征:1 1)电压依赖性 2 2)激活(1ms)和失活(10ms)速度快 3 3)有特异性激活剂(BTX,GTX)和阻滞剂 (TTX,STX)。钠通道(sodium channels)钙通道(sodium channels)主要功能:存在于机体各种组织,是调节细胞内Ca2+(Ca2+I)的主要途径。分类1 1)电压门控钙通道:L、N、T、P、Q、R亚型 L型钙通道(long-lasting,长程型慢通道):作用持续时间长,激活电压高,电导大,

4、是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径,分布于各种兴奋细胞。T型钙通道(transient type):多见于心脏传导组织,激活电压低,失活迅速,对调节心脏的自律性有一定作用。2 2)受体调控性钙通道:存在于细胞器如肌质网和内质网膜上,是储钙释放进入胞浆的途径。Ryanodine受体钙释放通道、IP3 受体通道钙通道(sodium channels)电压门控钙通道特征:1 1)电压依赖性:除极化时通道开放所需电压在各类通道都不一样。2 2)激活速度缓慢(2030ms):失活速度慢于激活(100300ms)。L和T型参与快反应自律细胞复极2相;窦房结的4相;L型还参与心肌收缩性和房室结的传导性。3 3

5、)对离子的选择性较低:正常状态下,能选择性让Ca2+通过;在Ca2+o时,也允许Na+通过。钾通道(potassium channels)主要功能:亚型最多,作用最复杂;广泛存在于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞;在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。分类 1 1、电压依赖性钾通道:KV、KA 2 2、钙依赖性钾通道:KCa 3 3、内向整流性钾通道:KIR 4 4、配体门控性钾通道:KATP、KAch i.电压依赖性钾通道1)延迟整流钾通道(delayed rectifier K+channels,KV)电流为Ik。有9个亚型,KV1 KV9,广泛

6、分布于各种组织细胞。在去极化时激活产生外向电流,与膜的复极化有关。慢延迟整流钾通道:电流为 Iks,激活时间3s。快延迟整流钾通道:电流为 Ikr,激活时间150ms。Iks、Ikr为复极3期的主要离子。超快速延迟整流钾通道:电流为 Ikur,激活时间50ms,存在于心房肌,与心房肌复极有关。2)瞬时外向钾通道(transient outward K+channels,KA)电流为 IA或Ito(Ito1和Ito2)。该通道激活迅速、失活快,去极化明显时被激活,产生外向电流无整流特性,参与APD的 1 期复极过程。i.电压依赖性钾通道3)起搏电流通道(pacemaker channels)电流

7、为If,是非特异性阳离子(K+、Na+)电流。为超极化激活的时间依赖性内向整流电流,是窦房结、房室结和希-浦系统的起搏电流之一。电生理特性:阈电位在-50mv-70mv左右;对Cs+敏感;肾上腺素(Adr)促进其激活,If增加;乙酰胆碱(Ach)抑制If,心率减慢。ii.钙依赖性钾通道电流为IK(Ca)。此类通道电压和钙依赖性,去极化和 Ca2+o均可激活,K+外流使膜复极化或超极化。依照电导大小分为3亚型:BK、IK、SK BK电导最大,广泛分布血管平滑肌,直截了当参与血管张力的调节。血管平滑肌细胞去极化或Ca2+进入细胞时,BK将起到负反馈调节作用。iii.内向整流钾通道电流为IK1,电压

8、-电流(V-I)曲线为“N”型,超极化部分为明显的内向电流,去极化部分为细小的外向电流。内向整流的原因,是其外向离子流被细胞内正常生理浓度的Mg2+抑制所致。此通道在心房肌、心室肌、浦肯野细胞均有,以心室细胞最为丰富,窦房结P细胞无。该通道激活依赖于电压,且与K+o有关,参与3相复极,但主要维持4相静息电位。iv.配体门控钾通道1 1)ATPATP敏感K K+通道(ATP-sensitive K+channel,KATP 或 Kir6、2)电流为Ik(ATP)。该通道为代谢性调节K+外流通道,受细胞内ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的调控,正常生理情况下处在失活状态,只有在缺氧、能量耗竭

9、及ATP减少时才逐步被激活而开放。2)Ach2)Ach激活的钾通道(atrial muscarinic-actived K+channel,K Ach或 Kir3)电流为Ik(Ach)。该通道电导大、门控过程快,活性需要有Ca2+o和Mg2+i参与,具有内向整流特性。存在于窦房结、房室结和心房肌细胞。氯通道(chloride channels)主要功能 在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生;在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位,为膜外Ca2+进入细胞提供驱动力。在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中也起重要作用。分类 1 1、电压敏感氯通道 2 2、囊性纤维跨膜电导调节体 受cAMP

10、调节,具有轻度外向整流特性。缺陷可引起囊性纤维病变。3 3、-氨基丁酸受体氯通道 一、电压门控离子通道多亚基构成的复合体。构成孔道部分的是(或1)亚基。亚基在膜上形成4个跨膜区(D1-D4),其氨基酸组成有一定的同源性。每个跨膜区由6个呈螺旋的跨膜片段(transmembrane segmants,S1-S6)及其间的连结肽链所组成。连接S5-S6的肽链部分称为孔道区(pore region)或P区;S4带48个正电荷,称为电压感受器(voltage sensor)。钠、钙通道亚基:4个跨膜区(D1-D4)以共价键连接。钾通道的亚基只有 1个跨膜区,功能性钾通道由4个亚基以非共价键连接成四聚体

11、。亚基亚基二、内向整流钾通道由4个亚基对称排列而成,每个亚基只有 2个跨膜螺旋片段(M1和M2),两者由H5连接。三、电压门控通道的动力学过程如钠通道:S4片段带正电荷,膜电位变化而变化,称为激活闸门(activation gate,m闸门)。S6与S1片段之间的肽链形成失活闸门(inactivation gate,h闸门)。失活态(inactive state)静息态(resting state)开放态(open state)H-HH-H模型The state of Ca2+channels作用于钠通道的药物 抗心律失常药 局部麻醉药 抗癫痫药作用于钾通道的药物 钾通道开放药 钾通道阻滞药作

12、用于钙通道的药物 钙通道阻滞药钾通道阻滞药(potassium channel blockers,PCBs)一、磺酰脲类降糖药甲苯磺丁脲(甲磺丁脲)、格列苯脲(优降糖)等用于治疗轻、中度型糖尿病。特异性阻滞胰岛 细胞膜上的KATP 膜去极化 VDC开放 Ca2+i 胰岛素二、类抗心律失常药索他洛尔(sotalol)、Dofetilide、E-4031等阻滞心肌细胞膜上多种类型的钾通道 K+外流 延长2和3期复极 APD和ERP延长,阻止折返形成。钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)1)苯并吡喃类 克罗卡林(cromakalim)2)吡啶类 尼可地尔(ni

13、coradil)3)嘧啶类 米诺地尔(minoxidil)4)氰胍类 吡那地尔(pinacidil)5)苯并噻二嗪类 二氮嗪(diazoxide)6)硫代甲酰胺类 RP258917)1,4-二氢吡啶类 niguldipine v按化学结构分类钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)v作用机制选择性作用于KATP 膜超极化阻止VDC的激活Ca2+内流 促进Na+-Ca2+交换机制 Ca2+外流 Ca2+i促K+外流可对抗神经递质及激活所致去极化 阻止钙储部位对Ca2+的重摄取、储存和释放钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs

14、)v临床应用1、高血压米诺地尔、吡那地尔能有效扩张小动脉,降压作用强于钙通道阻滞药。心悸多见,与受体阻断药合用。2、心绞痛和心肌梗死尼可地尔具有促进KATP开放和增加细胞内cGMP的双重作用,可同时降低心脏前、后负荷,保护缺血心肌,高选择性地扩张正常及有病变的冠脉,改善冠脉血供。3、充血性心力衰竭尼可地尔 降低心脏前、后负荷,增加心输出量。钙通道阻滞药(calcium channel blockers,CCBs)v1992年国际药理学联合会分类类:选择性作用于L L型通道的药物 aa类 二氢吡啶类:硝苯地平等;b;b类 地尔硫卓类:地尔硫卓等;c;c类 苯烷胺类:维拉帕米等;d;d类 粉防己碱

15、类:选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物作用于T T型钙通道:苯妥英等;作用于NN型钙通道:ConotoxinConotoxin;作用于P P型钙通道:某些蜘蛛毒素 类:非选择性钙通道调节药普尼拉明、氟桂利嗪等钙通道阻滞药(calcium channel blockers,CCBs)v钙通道阻滞药的作用方式维拉帕米 与L-型钙通道1亚基D4的S6细胞膜内侧结合,抑制开放状态的通道,具有频率依赖性或使用依赖性,负性频率和负性传导作用明显。硝苯地平与L-型钙通道1亚基D4的S6细胞膜外侧与P区相连处结合,抑制失活状态的通道,使用依赖性较弱,对心脏的自主活动、心率和心脏传导的影响都较小,但血管选择性强,特别是病变血管。感谢您的聆听！感谢您的聆听！