日达仙在严重感染患者中的应用主题讲座课件.ppt

1、内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙具有多效性免疫调节作用日达仙有效治疗脓毒症，改善患者结局严重脓毒症严重脓毒症(Severe Sepsis)：由感染引起的全身炎症反应综合征，伴随器官功能障碍，并威胁生命。Hotchkiss RS,et al.Nat Rev Immunol.2013;13(12):862-74.严重脓毒症是ICU患者最常见的死亡原因严重脓毒症是宿主免疫系统和病原体的激烈对抗促炎与抗炎机制之间的平衡决定患者结局脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制过度炎症免疫抑制平衡状态早期死亡（过度炎症）后期死亡（持续免疫抑制、反复感染）恢复时间（天）先天免疫适应性免疫患者早期死

2、亡多由于无法控制的炎症反应；后期死亡则因持续性的免疫功能抑制，无法清除病原体，以及继发感染的发生。脓毒症的免疫反应Hotchkiss RS,et al.Nat Rev Immunol.2013;13(12):862-74.很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反应阶段往往减弱或缺失，并快速进展为免疫抑制状态1。目前大多数患者都能在超炎反应阶段存活，从而进入免疫抑制阶段2。多数死于脓毒症的患者存在未控制的机会性感染2。死亡患者的先天免疫和适应性免疫处于广泛的抑制状态2。免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因。1.Hotchkiss RS,et al.Lancet Infect Dis.2013;13

3、(3):260-8.2.Hotchkiss RS,et al.Nat Rev Immunol.2013;13(12):862-74.免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因免疫恢复灰色区域免疫衰竭脓毒症起始 代偿机制恢复=存活未恢复=死亡/院内感染/病毒重新激活时间（天）免疫功能（任意单位）免疫调节治疗免疫功能状态直接关系到脓毒症患者的生存。生物标志物指导下的免疫治疗改善患者免疫功能。1.Hotchkiss RS,et al.Lancet Infect Dis.2013;13(3):260-8.2.Hotchkiss RS,et al.Nat Rev Immunol.2013;13(12):862-

4、74.免疫治疗改善脓毒症患者生存内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙具有多效性免疫调节作用日达仙有效治疗脓毒症，改善患者结局日达仙（胸腺肽T1）具有多效性免疫调节作用日达仙作用于前体细胞和树突状细胞（DCs）上的 TLR9 和 TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致：l增加自然杀伤细胞（NK）活性l增强巨噬细胞活性l促进DCs 的活化l调节辅助T细胞各亚群的平衡l增加细胞毒性T细胞（CTL/CD8+）的水平l通过NK细胞、CD4+Th1细胞和CD8+细胞毒T细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞l巨噬细胞杀伤细菌和真菌l活化的DC有效抗原递呈日达仙日达仙 具有多效性免疫具有

5、多效性免疫调节调节作用作用日达仙诱导单核-巨噬细胞活化对照100ng/mL T1 处理1h扫描电镜下，经过T1 处理的人单核-巨噬细胞显现出更多激活的典型形态特征：出现大量微绒毛、表面粗糙、更多丝状伪足、滤泡和褶皱。Serafino A,et al.Ann N Y Acad Sci.2012;1270:13-20.*P 0.05小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性粒细胞,预先用T1培养,后暴露于孢子,测定其吞噬能力和孢子杀灭能力Romani L,et al.Blood.2004;103(11):4232-9.日达仙日达仙 增增强强巨噬巨噬细细胞及中性粒胞及中性粒细细胞吞噬、胞吞噬、杀杀菌能力菌能力

6、巨噬细胞中性粒细胞T1+IFN缓解环磷酰胺（CY）对小鼠NK细胞活性（特定裂解能力，%）的抑制。E：T比率：效应细胞：靶细胞。效应细胞指脾细胞；靶细胞指YAC-1 细胞。YAC-1：病毒诱导的小鼠T细胞淋巴瘤；IFN：干扰素。*与CY组相比，p 0.001组别E:T 比率100:150:125:1对照组33.81.725.72.018.61.1CY10.62.66.61.53.21.4CY+T115.42.110.035.41.3CY+IFN12.02.78.02.34.62.1CY+T1+IFN26.43.8*17.32*9.52.1*Favalli C,et al.Cancer Immun

7、ol Immunother.1985;20(3):189-92.一项动物实验研究，健康小鼠和经CY抑制的小鼠，取效应细胞和同位素标记的靶细胞胞，经IFN、T1或IFN+T1治疗。评估NK细胞活性NK细胞活性通过裂解靶细胞而释放的放射性计算。*vs.CY组，P 0.001日达仙日达仙 增增强强NKNK细细胞活性胞活性小鼠肺DCs预先用T1(100mg/mL)孵育60min，然后分別暴露于曲霉属微菌的孢子或菌丝在37孵育60min，测定DCs的吞噬能力，并以內在百分率（%of internalization）表示。Romani L,et al.Blood.2004;103(11):4232-9.P

8、 0.05 日达仙日达仙 增增强树强树突状突状细细胞（胞（DCsDCs）活性）活性日达仙日达仙 控制炎症、控制炎症、过过敏反敏反应应先天免疫适应性免疫抗菌保护作用抗病毒保护作用诱导免疫耐受，控制炎症、过敏反应T1通过TLR-9刺激浆细胞样DC(pDC)中吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）活性，分泌抑制性细胞因子IL-10，促进Treg增殖，控制炎症和过敏反应,诱导免疫耐受。Romani,et al.Thymosin1:An Endogenous Regulator of Inflammation,Immunity,and Tolerance.Ann.N.Y.Acad.Sci.1112:3263

9、38(2007).内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙具有多效性免疫调节作用日达仙有效治疗脓毒症，改善患者结局ETASS试验：日达仙治疗严重脓毒症的疗效0天3天7天28天361例入住ICU的严重脓毒症患者随机化（1:1）干预组（n=181例）：T1（日达仙）+传统治疗第1-5天，T1 1.6mg，SC，Q12H；第6-7天，T1 1.6mg，SC，QD对照组（n=180例）：安慰剂+传统治疗主要研究终点：28天全因死亡率次要研究终点：第0(入选当天）、第3天和第7天时SOFA、CD4+/CD8+和 mHLA-DR表达的动态变化随访Wu J,et al.Critical Care.

10、2013;17(1):R8一项多中心、单盲、随机对照试验。共纳入361例确诊为严重脓毒症并入住ICU的患者，随机分配至T1组或对照组。ETASS试验基线水平基线水平：T1组和对照组患者在大多数人口统计学和基线变量方面具有类似的特征。两项基线水平有差异，且均有利于对照组：T1组患者观察到首个器官功能障碍到入选时间之间的间隔期更长(42h vs.28h，P=0.003)；T1组的基线mHLA-DR水平更低(47.1 vs.对照组58.0%，P=0.02)。Wu J,et al.Crit Care.2013;17(1):R8.日达仙提高mHLA-DR表达水平日达仙治疗患者mHLA-DR比对照组获得更

11、显著改善*P 0.05*mHLA-DR水平提高值第3天/第7天：第3天和第7天mHLA-DR阳性率对比第0天变化值。mHLA-DR阳性率的动态变化Wu J,et al.Crit Care.2013;17(1):R8.对照组对照组T T11组组第0天58.251.8第3天62.259.8第7天69.468.9日达仙提高患者生存率T1组患者治疗后的存活时间长于对照组存活时间-事件曲线显示，T1组患者入选试验后的存活时间长于对照组。T1组和对照组在28内的全因死亡率分别是26.0%和35.0%，具有临界P值(非分层分析，P=0.062；对数秩检验，P=0.049)Wu J,et al.Crit Ca

12、re.2013;17(1):R8.日达仙降低患者院内死亡率日达仙组患者治疗期间的院内死亡率显著低于对照组*P=0.032Wu J,et al.Crit Care.2013;17(1):R8.T1减少器官衰竭120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起脓毒症的患者，随机分为T1 组（n=60，乌司他丁+T1 1.6mg，2次/天，3天；随后乌司他丁+T1 1.6mg，1次/天，4天。共治疗7天。联合碳青霉烯类药物）和对照组（n=60，安慰剂联合碳青霉烯类药物）。Ta1治疗后器官衰竭情况显著改善。P 0.001P=0.002入组时器官衰竭评分治疗28天器官衰竭评分APACHE II：急性生理与慢性健康评分。

13、MOF：多器官衰竭评分。GCS:格拉斯哥昏迷量表。Zhang Y,et al.J Infect Dis.2008;198(5):723-30.T1治疗缩短ICU住院时间，安全性良好Zhang Y,et al.J Infect Dis.2008;198(5):723-30.T1组患者机械通气时间、多巴胺治疗时间、ICU住院时间显著低于对照组；休克及不良事件发生率更低*P 0.001*P=0.026P=0.445T1抑制过度炎症反应平均浓度（SD），ng/L细胞因子患者分组入组治疗8天P（8天时组间比较）促炎因子THF-T1组298.3107.089.454.60.001对照组293.6102.6

14、160.298.5IL-1T1组39.723.122.59.60.037对照组41.431.439.827.3IL-6T1组182.789.759.625.40.018对照组180.689.999.950.9抗炎因子IL-4T1组101.768.0147.163.60.040对照组104.169.4123.071.2IL-10T1组69.017.3161.056.50.001对照组65.219.280.020.1T1 组患者治疗后炎症反应水平显著低于对照组。Zhang Y,et al.J Infect Dis.2008;198(5):723-30.日达仙提高肾移植后CMV感染合并ARDS患者生

15、存率日达仙治疗的肾移植后巨细胞病毒（CMV）感染合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者生存率高于对照组。46例肾移植后被诊断为CMV感染合并ARDS的患者，分为T1 组（n=32，T1 1.6mg皮下注射，每日1次或隔日1次+常规挽救治疗）和对照组（n=14，常规挽救治疗）。Ji SM,et al.Transplant Proc.2007;39(1):115-9.T1组（n=32）老年患者（n=40）时间（d）生存率78.1%50.0%对照组（n=14）小结脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制；免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因。l日达仙具有多效性免疫调节作用显著提高细胞免疫功能有效预防促炎因子风暴l日达仙应用于严重脓毒症显著提高患者免疫功能有效降低死亡率，改善预后安全性良好