教培用贝伐珠单抗抗血管机制课件.ppt

1、贝伐珠单抗抗血管机制内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制2抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.Bergers,Benjami

2、n.Nat Rev Cancer 2003;3.Folkman.NEJM 1971;4.Folkman.J Natl Cancer Inst 1990肿瘤血管4影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,et al.Nat Med 2001;2.Carmeliet,et al.Nat Rev Drug Discov 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织Week 11Week 13Week 16A 正常血管B 异常血管血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关6191.Ferrara.Endo

3、cr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Baka,et al.Expert Opin Ther Targets 2006;4.Morabito,et al.Oncologist 2006;5.de Vries,et al.Science 1992;6.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;7.Jain.Science 2005;8.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;9.Jain.Nat Med 2001;10.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;11.Margolin.C

4、urr Oncol Rep 2002;12.Hu,et al.Am J Pathol 2002，1.Hicklin,Ellis.JCO 2005;2.Ferrara.Endocr Rev 2004;3.Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov 2004;4.Margolin.Curr Oncol Rep 2002;5.Kaya,et al.Respir Med 2004;6.Des Guetz,et al.Br J Cancer 2006;7.OByrne,et al.Br J Cancer 2000;8.Yuan,et al.Int J Cancer(Pred On

5、col)2000;9.Imoto,et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1998;10.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;11.Ishigami,et al.Br J Cancer 1998;12.Escudier,et al.Lancet 2007;13.Hu,et al.Am J Pathol 2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.Endocr Rev 1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,68,10增加血管通透性11,12抗血管生成

6、的关键，在于抑制VEGF通路6内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制7贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤38对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Canc

7、er Res ;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,et al.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res ;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol ;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs ;13.Dickson,et al.Clin

8、Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology ;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther ;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs ;19.Huynh,et al.J Hepatol ;20.Ninomiya,et al.J Surg Res 现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8改善现存血管系统的抗通透性11139现有肿瘤血管系统的退化贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系

9、统的退化121.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Hu,et al.Am J Pathol 200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗Koopman M,et al.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PleiotrophinYanagisawa,et al.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;9.Kim,et al.应用VEGF抑制剂（2天）Sandler,et al.Expert Opin Ther Targets 2006;4.JCO ;26.ASCO GI 2007(Abs

10、tract);29.Bagri,et al.Koopman M,et al.Des Guetz,et al.Mabuchi,et al.J Thorac Oncol ;15.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Saltz,et al.临床前证据 1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 11.OConnor,et al.Clin Cancer Res 对照抗VEGFFigure reprinted with permission from

11、OConnor JP,et al.Clin Cancer Res ;15:667482,Figure 1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 12临床前证据 2:降低MVD1在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p30%实线表示显著减少(p0.05)Figure rep

12、rinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Willett,et al.Nat Med;10(2):1457,copyright 2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g 组织)血流(mL/min/100g 组织)患者14抑制新生血管贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长371.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res ，3Blazer,et al.JCO ;4.Baluk,et al.

13、Curr Opin Genet Dev 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.Wild,et al.Int J Cancer 2004;7.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗16应用VEGF 抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基基 线线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管改善现存血管系统的通透性降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2血管直径降低4组织间隙液压下降131.Willett,et al.Nat Med 2004;2.Gerber,Ferrara.Canc

14、er Res 2005;3.Tobelem.Targ Oncol 2007;4.Yuan,et al.PNAS USA 1996;5.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;6.Prager,et al.Mol Oncol 血管通透性降低16有效药物到达肿瘤组织19临床前证据 1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%1.Prager,et al.Mol Oncol VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性12

15、0对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1201.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res ;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,et al.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res ;9.Wild,et al.Int J Cancer 200

16、4;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol ;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs ;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology ;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther ;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs

17、;19.Huynh,et al.J Hepatol ;20.Ninomiya,et al.J Surg Res 现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性1113肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常21内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制22持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略161.Mabuchi,et al.Clin

18、Cancer Res ;2.Bagri,et al.Clin Cancer Res ;3.Grothey,et al.JCO ;4.Galizia,et al.Clin Cancer Res 2004;5.Mancuso,et al.J Clin Invest 2006;6.Vosseler,et al.Cancer Res 2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制23VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGF

19、TGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;4.Ferrara,et al.Nat Med 2003;5.In

20、oue,et al.Cancer Cell 2002;6.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;7.Melnyk,et al.J Urol 1999 8.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles and Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;9.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 200424不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗

21、作用于肿瘤微环境，很少出现获得性耐药11。；2.Luis A.Diaz Jr，Nature 11219，3.Sandra Misale,Nature 11156；4 Wilkins;2005;5.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 2004作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、525临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1与对照组

22、相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长261.Bagri,et al.Clin Cancer Res Figures reprinted with permission from Bagri A,et al.Clin Cancer Res ;16:3887900,Figures 2A and B小鼠人结肠癌移植瘤模型1临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,21.Saltz,et al.ASCO GI 2007(Abstract);2.Saltz,et al.JCO 总

23、体人群(PFS获益较少)1 持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1 月月PFS(%)PFS(%)27随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.Koopman M,et al.ASCO Abstract 3502.0612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)PFS2率观察(n=279)：中位10.5个月维持(n=279)：中位11.8个月分层HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028调整HR=0.77;P=0.00710.5个月11.8个月0612182430360.00.2

24、0.40.60.81.0时间(月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2个月21.7个月CAIRO-3研究128观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为个月和个月，）11.Grothey,et al.JCO ;2.Grothey,et a

25、l.ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J,et al.Lancet Oncol ;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PD=疾病进展贝伐珠单抗持续应用至进展及进展后继续应用BRiTEOS估计(%)月时间(月)1.00.80.60.40.209.811.2总生存率HR=0.81 P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TLM研究329贝伐珠单抗抑制血管，控制肿瘤得到广泛应证1,Hurwitz,et al.NEJM

26、2004;2.Saltz,et al.JCO ;3.Sandler,et al.NEJM 2006 4.Reck,et al.JCO ;5.Gray,et al.JCO ;6.Avastin SmPC 7.Escudier,et al.Lancet 2007;8.Rini,et al.JCO ,9.Friedman et al.J Clin Oncol ;10.Burger et al ASCO :11.Perren et al.,ESMO 12.Koopman M,et al.ASCO Abstract 3502.13.Published online November 16,14.Lope

27、z-Chavez,et al.J Thorac Oncol ;15.Gridelli,et al.Clin Lung Cancer ;16.;17.;18.Burger,et al.NEJM mCRCmCRCmNSCLCmNSCLCmBCmBCmRCCmRCCAVF2107g1OS:+4.7 月 NO 16966E45993月E21005PFS:+5.3 月AVOREN7月AVAiL4AVADO6CALGB 902068BRAIN96 月 PFS:50%vs.15%in historical controlsrGBMrGBMOCOCGOG 21810PFS:+6.2 月ICON-711OCEA

28、NSTANIA16:主要研究终点：PFSAVALL15主要研究终点：OSMITO-1617主要研究终点：PFSMO28347主要研究终点：OSTML(ML18147)13月OS：11.2 vs 9.8 月跨线研究持续治疗GOG-021818PFS:14.1 vs(HR 0.7/0.9;p:0.0001/0.08)CAIRO-312月月ECOG：459914PFS:月OS:月 HR：，总结1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;200

29、0;2.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.Kim,et al.Nature 1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;5.Ferrara,et al.Nat Med 2003;6.Avastin Summaryof Product Characteristics;7.Presta,et al.Canc

30、er Res 1997;8.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;9.Willett,et al.Nat Med 2004;10.OConnor,et al.Clin Cancer Res ;11.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res ;12.Prager,et al.Mol Oncol ;13.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs ;14.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;15.Hurwitz,et al.NEJM 2004;16.Sandler,et al.NEJM

31、 2006;17.Escudier,et al.Lancet 2007;18.Grothey,et al.JCO ;19.Miller,et al.NEJM 2007;20.Tebbutt,et al.JCO ;21.Sobrero,et al.Oncology ;22.Fuchs,et al.JCO 2007;23.Van Cutsem,et al.Ann Oncol ;24.Robert,et al.JCO ;25.Gray,et al.JCO ;26.Bekaii-Saab,et al.ASCO (Abstract);27.Bagri,et al.Clin Cancer Res ;28.Saltz,et al.ASCO GI 2007(Abstract);29.Saltz,et al.JCO 血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素1，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子25贝伐珠单抗精准靶向VEGF联合传统治疗6,1524，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤6,7使现有肿瘤血管退化810抑制新血管生长811降低现存血管通透性1214贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制11,1517,25,2729，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用31