教培用药物化学第十二章合成抗感染药课件.ppt
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- 用药 物化 第十二 合成 感染 课件
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1、药物化学第十二章合成抗感染药药物化学第十二章合成抗感染药蔓延至中国蔓延至中国最早爆发最早爆发中国爆发中国爆发目前情况目前情况19971998 在马来西亚集中爆发了手足口病,有31名儿童丧命。在台湾有78名儿童因此病丧生,总计有150万人受到传染。安徽阜阳集中爆发,25000人受到感染,其中42人丧生。中国境内约有150万人感染此病,431人丧生。手足口病(手足口病(Hand foot and mouth disease HFMD)是一种儿童传染病,又名发疹性水疱性口腔炎。该是一种儿童传染病,又名发疹性水疱性口腔炎。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后
2、形成溃疡为主要临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。v 抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物(或称化学抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物(或称化学治疗药)。在人类与感染性疾病的抗争中,抗感染药物得到了治疗药)。在人类与感染性疾病的抗争中,抗感染药物得到了广泛的应用和快速的发展,是临床上非常重要的一大类药物。广泛的应用和快速的发展,是临床上非常重要的一大类药物。第一节第一节 第二节第二节 第三节第三节磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物喹诺酮类药物抗结核药物抗结核药物合成抗感染药合成抗感染药 第四节第四节抗真
3、菌药物抗真菌药物 第五节第五节抗病毒药物抗病毒药物学习目标 v1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。v2理解磺胺类药物的结构、分类、构效关系和理解磺胺类药物的结构、分类、构效关系和理化性质。理化性质。v 3了解抗真菌药和抗病毒药的结构特点了解抗真菌药和抗病毒药的结构特点。第1节 磺胺类药物v一、磺胺类药物的结构、分类与构效一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系关系v二、磺胺类药物的理化性质二
4、、磺胺类药物的理化性质v三、代表药物和抗菌增效剂三、代表药物和抗菌增效剂v 磺胺类药物(磺胺类药物(SulfonamidesSulfonamides)是一类具有对氨基苯磺酰)是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药,通过胺结构的合成抗菌药,通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广,对多种球菌药物抗菌谱广,对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用,及某些杆菌都有抑制作用,可用于治疗上呼吸道、泌尿可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行性脑脊髓膜道、肠道、流行性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。炎等细菌性感染疾病。20122012辉煌已过辉煌已过经典长存经典长存19461946合成高峰合成
5、高峰19321932临床实用临床实用19081908合成母体合成母体一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系(一)结构(一)结构 磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺(简称磺胺简称磺胺)(12-12-1 1)的衍生物,此类药物的结构通式为)的衍生物,此类药物的结构通式为(12-2)(12-2):1932年,发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染年,发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染 1933年,发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例年,发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 1939年,获得诺贝尔生理学和医学奖年,获得诺贝尔生理学和医学奖
6、Gerhard Domagk u开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元;开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元;u启示从体内代谢产物中寻找新药;启示从体内代谢产物中寻找新药;u开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径;开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径;u启发从研究药物的副作用来发现新药。启发从研究药物的副作用来发现新药。磺胺嘧啶磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD u对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。有抑制作用。u易渗入脑脊液中,为治疗和预防流行性脑膜炎的易渗入脑脊液中,为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位
7、。首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。H2NSO2NHNN磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole,SMZu抗菌谱广,抗菌作用强,抗菌谱广,抗菌作用强,T1/2=11T1/2=11小时,现多与小时,现多与TMPTMP合用,组成复方新诺明,合用,组成复方新诺明,其抗菌作用可增强数倍至其抗菌作用可增强数倍至数十倍,广泛用于治疗呼数十倍,广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。感染等。H2NSO2NHNOCH312345复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑=SMZSMZTMPTMPu是指与抗菌药物配伍使用时,所产生的治疗作用大于两个是指与抗菌药物配伍使用时,所产生
8、的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。药物分别给药的作用总和。甲氧苄啶甲氧苄啶 TMP u对革兰氏阳性菌和阴对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制性菌均有广泛的抑制作用,与磺胺类药物作用,与磺胺类药物合用可使其抗菌作用合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍,增强数倍至数十倍,甚至有杀菌作用。还甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的可增强多种抗生素的抗菌作用。抗菌作用。HNSO2NH R241R1磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物,其基本结构通式为:磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物,其基本结构通式为:对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸(PABA)二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸结合结合抑制抑制
9、v对氨基苯磺酰胺是必需基团对氨基苯磺酰胺是必需基团v苯环为必需基团苯环为必需基团vN1单取代,取代基多为五元或六元杂环单取代,取代基多为五元或六元杂环vN4位较少取代位较少取代 磺胺类药物的分类 v局部感染用磺胺药局部感染用磺胺药v全身性感染用磺胺药全身性感染用磺胺药v肠道感染用磺胺药肠道感染用磺胺药 弱碱性弱碱性自动氧化自动氧化杂环取代基反应杂环取代基反应重氮化重氮化-偶合反应偶合反应酸性,成钠盐酸性,成钠盐与金属离子反应,成铜盐与金属离子反应,成铜盐磺胺类药物的理化性质(一)磺酰胺的性质(一)磺酰胺的性质 v1 1酸性酸性 v2 2重金属离子取代反应重金属离子取代反应 芳香第一胺的性质 v
10、1 1弱碱性弱碱性 v2 2自动氧化反应自动氧化反应 v3 3重氮化偶合反应重氮化偶合反应 v4 4与芳醛缩合反应与芳醛缩合反应 v 磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末,无臭,几磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末,无臭,几乎无味,难溶于水,易溶于乙醇、丙酮,具有一定的熔点。乎无味,难溶于水,易溶于乙醇、丙酮,具有一定的熔点。重氮化重氮化-偶合反应偶合反应还原性还原性酸碱两性酸碱两性分子中芳香伯胺基分子中芳香伯胺基显弱碱性,磺酰胺显弱碱性,磺酰胺基显弱酸性,可溶基显弱酸性,可溶于酸或碱溶液(氢于酸或碱溶液(氢氧化钠和碳酸钠)氧化钠和碳酸钠)中,但其弱酸性比中,但其弱酸性比碳酸的酸
11、性弱,所碳酸的酸性弱,所以磺胺类药物钠盐以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液与其他酸性注射液不能配伍使注射液不能配伍使用用。芳香伯胺易被空气芳香伯胺易被空气中的氧氧化,在日中的氧氧化,在日光及重金属催化下,光及重金属催化下,氧化反应加速,遇氧化反应加速,遇光色渐变暗,特别光色渐变暗,特别是其钠盐在碱性条是其钠盐在碱性条件下更易氧化,氧件下更易氧化,氧化产物主要为偶氮化产物主要为偶氮化合物和氧化偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此,本化合物。因此,本类药物应遮光、密类药物应遮光、密封保存封保存芳香伯胺可发生重芳香伯胺可发生重氮化氮化-偶合反应,在偶合反应,在酸性溶液中与亚硝酸性溶液中与亚硝酸钠进行
12、重氮化反酸钠进行重氮化反应生成重氮盐,重应生成重氮盐,重氮盐在碱性条件下氮盐在碱性条件下与与-萘酚偶合,生萘酚偶合,生成橙红色或猩红色成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。偶氮化合物沉淀。磺酰胺基上的氢原磺酰胺基上的氢原子比较活泼,与氢子比较活泼,与氢氧化钠成钠盐后可氧化钠成钠盐后可被金属离子(如银被金属离子(如银、铜等)取代,生、铜等)取代,生成不同颜色的金属成不同颜色的金属盐沉淀,可利用此盐沉淀,可利用此性质进行该类药物性质进行该类药物的鉴别。如磺胺甲的鉴别。如磺胺甲zaozi001zaozi001唑钠盐水唑钠盐水溶液与硫酸铜生成溶液与硫酸铜生成草绿色沉淀。草绿色沉淀。与金属离与金属离子反应子反
13、应磺胺嘧啶(SD)v本品为白色或类白色的结晶或粉末,几乎不溶于本品为白色或类白色的结晶或粉末,几乎不溶于水,易溶于氢氧化钠试液和氨试液,能溶于稀盐水,易溶于氢氧化钠试液和氨试液,能溶于稀盐酸溶液。酸溶液。v本品具芳香第一胺基,遇光易氧化变色。本品具芳香第一胺基,遇光易氧化变色。v本品具有芳香第一胺基,可发生重氮化偶合反应本品具有芳香第一胺基,可发生重氮化偶合反应,生成橙红色沉淀。,生成橙红色沉淀。v本品的钠盐与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀,放置本品的钠盐与硫酸铜试液生成黄绿色沉淀,放置后变为紫色。后变为紫色。磺胺甲噁唑(SMZ)v 本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水,易溶于本品为白色结晶性粉末。几
14、乎不溶于水,易溶于稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。v本品具芳香第一胺基,遇光易氧化生成偶氮化合物本品具芳香第一胺基,遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。v本品具有芳香第一胺基,可发生重氮化偶合反应,本品具有芳香第一胺基,可发生重氮化偶合反应,生成橙红色沉淀。生成橙红色沉淀。v本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用,产生草绿色本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用,产生草绿色铜盐沉淀。铜盐沉淀。甲氧苄啶(TMP)v本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦。本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦。几乎不溶于水,易溶于冰醋酸。
15、几乎不溶于水,易溶于冰醋酸。v本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液,即生成棕褐色本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液,即生成棕褐色沉淀。沉淀。v本品为抗菌增效剂本品为抗菌增效剂NNH3COCH2H2NNH2H3COH3COv SDSD、SMZSMZ在体内代谢产在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水生的乙酰化代谢产物水溶性小,可在尿路(尤溶性小,可在尿路(尤其在酸性尿中)析出结其在酸性尿中)析出结晶,引起蛋白尿、血尿晶,引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等肾损害、尿痛、尿少等肾损害。学以致用学以致用为避免磺胺类药物对泌尿系统的为避免磺胺类药物对泌尿系统的损害,应采取哪些措施?损害,应采取哪些措施?避免长期用药,一般不超过避
16、免长期用药,一般不超过7 7日;日;嘱咐患者多饮水,每天排尿量在嘱咐患者多饮水,每天排尿量在1200ml1200ml以上;以上;口服碳酸氢钠,简化尿液。口服碳酸氢钠,简化尿液。u掌握重点药物掌握重点药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑甲氧苄啶甲氧苄啶u熟悉发展历程、构效关系熟悉发展历程、构效关系u熟悉作用机制和增效原理熟悉作用机制和增效原理u了解代谢拮抗概念及应用了解代谢拮抗概念及应用学习小结学习小结具有具有1,4-1,4-二氢二氢-4-4-氧代吡啶氧代吡啶-3-3-羧酸羧酸 (吡酮酸类(吡酮酸类 )基本结构的合成)基本结构的合成抗菌药,广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。抗菌药,广
17、泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。NOR8R6R1COOHR7BA12345678吡哌酸等抗菌吡哌酸等抗菌谱扩大,对变谱扩大,对变形杆菌和绿脓形杆菌和绿脓杆菌也有效杆菌也有效,副作用较少。副作用较少。第四代第四代第一代第一代第二代第二代第三代第三代莫西沙星、加莫西沙星、加替沙星等,除替沙星等,除对革兰阴性菌对革兰阴性菌有强大的抗菌有强大的抗菌作用,增强了作用,增强了抗革兰阳性菌抗革兰阳性菌、支原体、衣、支原体、衣原体、军团菌原体、军团菌以及分支杆菌以及分支杆菌的活性的活性 。萘啶酸、吡咯萘啶酸、吡咯酸等,其抗菌酸等,其抗菌谱窄,易产生谱窄,易产生耐药性,作用耐药性,作用时间短,中枢时间短
18、,中枢副作用较大,副作用较大,现已不用。现已不用。诺氟沙星、环丙诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广,等。抗菌谱广,对对G G-菌、菌、G G+菌作菌作用强用强,对支原体、对支原体、衣原体、军团菌衣原体、军团菌及分支菌也有效及分支菌也有效,耐药性低,毒,耐药性低,毒副作用小。副作用小。药物以氢键和药物以氢键和DNADNA螺旋酶螺旋酶-DNA-DNA复合物结合,形成三者的三重复合物结合,形成三者的三重复合物,使复合物,使DNADNA螺旋酶活性丧失,细菌螺旋酶活性丧失,细菌DNADNA超螺旋合成受阻。超螺旋合成受阻。作用机制作用机制靶点:靶点:DNADNA螺旋酶螺旋酶 拓扑异构酶
19、拓扑异构酶IVIVNORCOOH12345678ABA A环、环、3 3位羧基及位羧基及4 4位酮基为抗菌位酮基为抗菌活性必需结构。活性必需结构。B B环可作改变,环可作改变,苯环、吡啶环、苯环、吡啶环、嘧啶环均可嘧啶环均可 构效关系构效关系1 1位乙基、环丙基取位乙基、环丙基取代活性最佳代活性最佳8 8位位F F取代活性增强,甲取代活性增强,甲氧基取代光毒性减小氧基取代光毒性减小7 7位哌嗪基、吡咯基位哌嗪基、吡咯基取代活性增加取代活性增加6 6位以位以F F取代最佳取代最佳5 5位氨基取代抗菌活性最强,位氨基取代抗菌活性最强,其他基团取代活性降低其他基团取代活性降低 盐酸乙胺丁醇药物化学第
20、十二章合成抗感染药避免长期用药,一般不超过7日;盐酸乙胺丁醇乙醇的取代物(羟基为氯苯醚,C-1被二氯苯基取代,C-2与咪唑基联结)磺胺类药物及抗菌增效剂具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸(吡酮酸类)基本结构的合成抗菌药,广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。靶点:DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末,无臭,几乎无味,难溶于水,易溶于乙醇、丙酮,具有一定的熔点。Levofloxacin7个共轭双键的发色团;避免对胃肠道的刺激,应饭后15分钟服用。7个共轭双键的发色团;复合物,使DNA螺旋酶活性丧失,细菌DNA超螺旋合成受阻。磺胺类药物及抗菌增效剂金属离
21、子螯合:软骨毒性,金属离子螯合:软骨毒性,3 3-羧基羧基-4 4-酮基酮基光毒性:光毒性:6 6,8-8-二氟喹诺酮二氟喹诺酮结晶尿:水溶性小结晶尿:水溶性小胃肠道刺激:胃肠道刺激:3 3位羧基位羧基中枢渗透性、药物相互作用中枢渗透性、药物相互作用 结构与毒性结构与毒性NOR8R6R1COOHR7BA12345678 诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin Norfloxacin u抗菌谱广,对抗菌谱广,对G G+菌和菌和G G-菌都有较强的抑制作用,特别是对菌都有较强的抑制作用,特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌
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