侵袭性真菌感染药物的选择-课件.ppt

1、Dr.YM Li 重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华医学会重症医学分会中华医学会重症医学分会前前 言言Dr.YM Li中华医学会重症医学分会中华医学会重症医学分会重症重症IFI感染诊治指南感染诊治指南2007Dr.YM LiDr.YM LiDr.YM LiHilmar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917美国医院血流感染的调查美国医院血流感染的调查（1995-2002，24,179 pts）-49所医院的所医院的SCOPE研究研究Dr.YM Li美国的念珠菌菌血症美国

2、的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI:血行感染血行感染Wenzel RP.C.I.D 2004Dr.YM Li1Eggimann et al.Lancet Infect Dis 2003;3:685-7022Wisplinghof et al.Clin Infect Dis 2004;39:30917(SCOPE program:49 US hospitals(1995-2002)Dr.YM LiEpidemiology of candidemia in intensive care units.International Journal of A

3、ntimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.Dr.YM LiEpidemiology of candidemia in intensive care units.International Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.Dr.YM LiInternational Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.1.Horn DL,et al.Clin Infect Dis 2009;48:1695.2.Le

4、roy O,et al.Crit Care Med 2009;37:1612.3.Holley A,et al.Int J Antimicrob Agents 2009;33:554e.U%定定Dr.YM Li李晓玉等，临床肺科杂志李晓玉等，临床肺科杂志2005;10(3):318-319;严倩等，中国急救医学严倩等，中国急救医学2004;24(12):917;鲍康身等，临床肺鲍康身等，临床肺科杂志科杂志2007;12(11):1184-1185;汪复等汪复等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的诊断采取标本深部真菌感染的诊断采取标本,如血

5、、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一如血、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。80008000例例 白色念珠菌白色念珠菌 光滑念珠菌光滑念珠菌 热带念珠菌热带念珠菌 其它念珠菌其它念珠菌 其它酵母其它酵母 47604760例例 12641264例例 11071107例例 552552例例 317317例例 59.559.5 15.815.8 13.813.8 6.96.9 4

6、%4%4Dr.YM LiImpact of invasive fungal infection on outcomes of severe sepsis:a multicenter matched cohort study in critically ill surgical patients.Critical Care 2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)Dr.YM LiDr.YM LiWouterMeersseman,et al.Clinical Infectious Diseases 2007;45:20516Dr.YM LiDr.YM LiDr.YM LiDr.

7、YM LiDr.YM Li ICUICU住院期延长住院期延长 疾病严重程度增加疾病严重程度增加 接受广谱抗生素治疗接受广谱抗生素治疗 接受胃肠外营养接受胃肠外营养 皮质类固醇激素和其他皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂免疫抑制剂 血液透析血液透析Eggimann et al.Lancet Infect Dis 2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&Pappas Crit Care Med 2006;34:857-63Dr.YM Li中性粒细胞减少中性粒细胞减少癌症化疗癌症化疗使用广谱抗生素使用广谱抗生素念珠菌属定植念珠菌属定植血液透析或肾衰竭血液透析或肾衰竭使用中心静脉导

8、管使用中心静脉导管胃肠外营养胃肠外营养严重疾病严重疾病机械通气机械通气手术手术年龄年龄B.P.Guery,et al.Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients:Part I.Epidemiology and diagnosis.Intensive Care Med(2009)35:5562Dr.YM LiDellinger RP et al.Crit Care Med 2008;36:296-327Dr.YM Li Pelz R

9、et al.Ann Surg 2001;233:542感染率感染率天天对照组对照组抗真菌治疗组抗真菌治疗组7 天天Dr.YM LiEur J Clin Microbiol Infect Dis(2009)28:233242Dr.YM LiLeon C,et al.Crit Care Med.2006;34:730-737.多元分析：证明有侵袭性真菌感染的多元分析：证明有侵袭性真菌感染的1669名成年患者的风险因素名成年患者的风险因素念珠菌评分念珠菌评分33，念珠菌感染，念珠菌感染2.3%2.3%(95%CI 1.06-3.54)(95%CI 1.06-3.54)定植发生感染的定植发生感染的RR

10、=6.83(95%CI RR=6.83(95%CI 3.81-12.45)3.81-12.45)敏感性为敏感性为77.6%77.6%特异性为特异性为66.2%66.2%阴性预测值阴性预测值97.7%97.7%Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.念珠菌评分与定植指数的比较Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.评分评分3(95%CI)定植指数定植指数0.5(95%CI)敏感性敏感性77.6(66.9-88.3)72.4(60.9-83.9)特异性特异性66.2(63.0-69.4)47.4(44.0-

11、50.8)阳性预测值阳性预测值13.8(10.0-17.5)8.7(6.2-11.3)阴性预测值阴性预测值97.7(96.4-98.9)96.1(94.2-98.0)相对风险系数相对风险系数5.98(3.28-10.92)2.24(1.28-3.93)定植与感染的病死率比较a:P0.01Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.观察组观察组死亡数死亡数病死率病死率(%)a相关风险相关风险(95%CI)无或单部位定植无或单部位定植(N=418)10825.81多部位定植多部位定植(N=631)20131.91.23(1.01-1.50)念珠菌感染念珠菌

12、感染(N=58)3051.72.00(1.49-2.69)Dr.YM LiOstrosky-Zeichner L et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:271-6+主要条件主要条件中心静脉插管中心静脉插管(1-3天天)应用广谱抗菌应用广谱抗菌药物药物机械通气机械通气48h结果结果6所医院共所医院共597例例ICU患者患者敏感性敏感性50%特异性特异性83%阴性预测值阴性预测值97%+次要条件次要条件（至少符合以下（至少符合以下1条）条）入住入住ICU前前7天内有天内有 胰腺炎胰腺炎 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂入住入住ICU1

13、-4天内实行天内实行 全胃肠外营养全胃肠外营养 透析透析 外科大手术外科大手术Ostrosky-Zeicher et al.EJCMD 2009;26:271-276Dr.YM LiCCM 2008；36：2034-39Dr.YM LiDr.YM LiPerfect et al,Clin Infect Dis 2001;33:1824Yu et al,Am J Med 1986;81:249Horvath and Dummer,Am J Med 1996;100:171评分评分标准标准 积分积分创伤性操作创伤性操作 1培养阳性培养阳性 2次次 1白血病白血病 2糖皮质激素糖皮质激素 2粒细胞缺

14、乏粒细胞缺乏 5Bouza et al,J Clin Microbiol 2005;43:2075Dr.YM LiDr.YM LiDr.YM LiDr.YM LiClinical Infectious Diseases 2006;42:141727Dr.YM LiDr.YM LiYeo&Wong Clin Microbiol Rev 2002;15:465-84;Chen et al.Med Mycol 2002;40:333-57;Ellepola&Morrison J Microbiol 2005Dr.YM LiDr.YM LiConclusions.These data suggest

15、that the described assays perform well in this population for enhancing the diagnosis of candidemia.The extent to which they may affect clinical outcomes,prescribing practice,and cost-effectivenessof care remains to be ascertained.Dr.YM LiDr.YM Li47 Dr.YM LiDr.YM Li48注：图中的曲线为典型的实验注：图中的曲线为典型的实验 5：乳酒念

16、珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、大肠杆菌、阴沟杆菌、流感嗜血萄牙念珠菌、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、大肠杆菌、阴沟杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单孢杆菌、克雷伯杆菌杆菌、铜绿假单孢杆菌、克雷伯杆菌 1：白色念珠菌：白色念珠菌2：光滑念珠菌：光滑念珠菌 3：热带念珠菌：热带念珠菌 4：克柔念珠菌：克柔念珠菌 Dr.YM LiDr.YM Li49 从左往右依次是：从左往右依次是：5108 CFU/ml、5107 CFU/ml、5106 CFU/ml、5105 CFU/ml、5104 CFU/ml、5103

17、CFU/ml Dr.YM Li危险因素危险因素预测规则预测规则新的诊断手段新的诊断手段抗原抗原-抗体检测抗体检测,PCR+临床表现临床表现影像学资料影像学资料Dr.YM Li节选自节选自重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华内科杂志中华内科杂志-2007-2007年年4646卷卷1111期期 -960-966-960-966页页Dr.YM Li一项宿一项宿主因素主因素一项主要或一项主要或两项次要临两项次要临床特征床特征一项微生一项微生物学标准物学标准Dr.YM Li节选自节选自重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华内科

18、杂志中华内科杂志-2007-2007年年4646卷卷1111期期 -960-966-960-966页页Dr.YM Li 针对的是拟诊针对的是拟诊的患者的患者 争论多、难掌握、很重要争论多、难掌握、很重要 ICUICU患者一旦感染患者一旦感染IFIIFI，则病情的危重度和高死亡率使得，则病情的危重度和高死亡率使得经验治疗的地位极为重要经验治疗的地位极为重要 高危高危,临床表现临床表现,但没有真菌感染证据但没有真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开始存在高危因素的病人在进入危险期时开始 -长时间、严重的粒缺长时间、严重的粒缺 -持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效持续不明原因的

19、发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效 但但3-7d3-7d后再发热后再发热 -侵袭性真菌感染不能被排除侵袭性真菌感染不能被排除推荐意见推荐意见5：对于拟诊对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）级）Dr.YM Li 在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低 氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像 有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可 选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。选择抗真菌谱广，副作用小的抗真

20、菌药物。要积极寻找病因要积极寻找病因 注意免疫功能变化注意免疫功能变化 监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是 肠功能肠功能 就目前国内的情况来看：就目前国内的情况来看：正确的早期经验性治疗是降低正确的早期经验性治疗是降低IFIIFI死亡率的关键死亡率的关键Dr.YM LiDr.YM LiDr.YM LiGareyKW et al.Clin Infect Dis 2006;43:25-31.队列研究结果队列研究结果(n=230)住院死亡率独立风险因素的多元模型住院死亡率独立风险因素的多元模型开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低开始抗真

21、菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低4个中心回顾性队列分析个中心回顾性队列分析230例白色念珠菌感染患者例白色念珠菌感染患者Dr.YM LiMatthew Morrell,et al.Delaying the Empiric Treatment of Candida Bloodstream Infection until Positive Blood Culture Results Are Obtained:a Potential Risk Factor for Hospital Mortality.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,4

22、9:36403645.P0.05P0.05Dr.YM LiDr.YM LiDr.YM LiConclusions:Adequate empirical therapy is used in a minority of patients with invasive Candida spp.infections but is associated with improved survival.Dr.YM LiJacobs et al.CCM 2003;31:1938-46早期感染性休克患者（早期感染性休克患者（N=71）分成）分成抗真菌治疗组抗真菌治疗组 vs 安慰剂组安慰剂组P=1.13肺部感染

23、肺部感染n=37P=0.009腹腔感染腹腔感染n=34Fluconazole improves survival in septic shock:A randomizeddouble-blind prospective studylog rank statistic 6.96,degrees of freedom 1,p=.0083.Conclusions:The development of organ failure and mortality inseptic shock was significantly reduced by fluconazole given intravenous

24、ly.Dr.YM Li经验治疗经验治疗预防治疗预防治疗BSAC CID 1994是是 Edwards CID 1997 数据数据Vincent ICM 1998SDD?Rex CID 2000 是，但有争议是，但有争议Buchner EJCMID 2002是是在高风险患者在高风险患者Denning Lancet ID 2003 Pappas CID 2004是是,确定人群确定人群SFAR/SPILF/SRLF 2004是，但有争议是，但有争议 指征指征指南指南Pappas PG,et al.Clin Infect Dis 2009;48:503-535.Dr.YM Li中华医学会重症医学分会，

25、中华医学会重症医学分会，重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南20072007版。版。Dr.YM LiEggimann&Pittet Lancet Infectious Diseases 2003存在危险因素吗存在危险因素吗?是否有酵母菌定植是否有酵母菌定植(念珠菌属念珠菌属)?OUIYES经验治疗经验治疗血流动力学不稳定或者败血症血流动力学不稳定或者败血症OUI是是高危组高危组否否 NON 预防治疗预防治疗YES积极寻找定植菌积极寻找定植菌(2x/周周)血培养血培养(2点点)伤口伤口/切口切口 痰液痰液导管置入点导管置入点会阴部会阴部/小便小便 口咽部口咽部

26、YES 否否 是是是是是是Dr.YM LiDr.YM LiDr.YM Li70白色念珠菌白色念珠菌热带念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌克鲁氏念珠菌克鲁氏念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌新型隐球菌新型隐球菌 荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌 粗球芽生菌粗球芽生菌 巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌 肺炎肺囊虫肺炎肺囊虫曲霉菌属曲霉菌属毛霉菌属毛霉菌属根霉菌属根霉菌属镰刀菌属镰刀菌属各种药物抗菌谱比较各种药物抗菌谱比较真菌真菌 两性霉素两性霉素b 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 拉夫康唑拉夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净

27、Abi-Said D et al.Clin Infect Dis.1997;24:11221128.Odds RatioP Value6.513.10.00060.01Infection by C albicansInfection by C tropicalis没有应用氟康唑预防没有应用氟康唑预防Odds RatioP Value5.127.10.000196h,APACHE II 16;发热发热4d;广谱抗菌药物和广谱抗菌药物和CVC 1d;a:尿尿(N=3),腹水腹水(N=1),导管导管(N=1);不明原因不明原因(N=1)b:尿尿(N=5),腹水腹水(N=3),血液血液(N=2);引流

28、液引流液(N=1)Schuster MG,et al.Ann Intern Med 2008;149:83-90.Gafter-Gvili A,Vidal L,et al.Mayo Clin Proc.2008 Sep;83(9):1011-21.*P96h,APACHE 16ICU96h,APACHE 16；发热；发热4d4d；广谱抗菌药物和；广谱抗菌药物和CVC1dCVC1da:a:尿（尿（N=3N=3），腹水（），腹水（N=1N=1），导管（），导管（N=1N=1）；不明原因（）；不明原因（N=1N=1）b:b:尿（尿（N=5N=5），腹水（），腹水（N=3N=3），血液（），血液（N=

29、2N=2），），引流液（引流液（N=2N=2）氟康唑在氟康唑在ICUICU的经验性治疗的经验性治疗ICUICU高危患者的随机对照研究高危患者的随机对照研究Schuster MG,et al.Ann Intern Med 2008;149:83-90.1.1.吴绍熙吴绍熙,郭宁如郭宁如.浅谈侵袭性真菌感染浅谈侵袭性真菌感染.中国真菌学杂志中国真菌学杂志,20072007年年1010月第月第2 2卷第卷第5 5期期.2.2.方强方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索.中华内科杂志中华内科杂志,20082008年年1111月第月第2828卷第卷

30、第1111期期.3.3.重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南（20072007）.Cuenca-Estrella M,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,March 2006 50:917-921.伊曲康唑对伊曲康唑对念珠菌及新型隐球菌念珠菌及新型隐球菌具有优异的抗菌活性具有优异的抗菌活性伊曲康唑对伊曲康唑对曲霉菌曲霉菌具有优异的抗菌活性具有优异的抗菌活性1.O Tuil,Y Cohen.Critical Care 2003,7(Suppl 2):P131(DOI 10.1186/cc 2020).2.

31、Mondal RK,Singhi SC,et al.Pediatr Crit Care Med.2004 Nov;5(6):561-5.给药方法给药方法1 1 伊曲康唑：伊曲康唑：200mg iv bid200mg iv bid*d1,2 d1,2200mg qd 200mg qd*5d5d（无法口服或不能耐受口服者再用（无法口服或不能耐受口服者再用7 7天）；天）；200mg po.Bid 200mg po.Bid*14d;14d;Wang Aixia,etc,Japanese Journal of Infectious Disease,2006;59,370376.伊曲康唑静脉口服序贯使用

32、是伊曲康唑静脉口服序贯使用是IFIIFI的最佳方案的最佳方案临床有效率（临床有效率（%）全部病例真菌清除率（全部病例真菌清除率（%）临床有效率临床有效率真菌清除率真菌清除率邱海波邱海波.伊曲康唑静脉口服序贯治疗伊曲康唑静脉口服序贯治疗ICU侵袭性真菌感染的疗效与安全性侵袭性真菌感染的疗效与安全性.中华内科杂志中华内科杂志,2008年年12月第月第47卷第卷第12期期.35.2%35.2%73.6%73.6%70.6%70.6%75%75%40.9%40.9%75.9%75.9%92.9%92.9%可能或者肯定相关的不良事件可能或者肯定相关的不良事件恶心恶心腹泻腹泻低钾血症低钾血症胆红素血症胆红素血症 出疹出疹血肌酐增高血肌酐增高Dodds-Ashley ES,Lewis R,et al.Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.注：注：+表示毒性程度；表示毒性程度；-无毒性，无毒性，+轻度，轻度，+中度，中度，+重度；重度；NRNR为无研究数据为无研究数据 a a 包括低钾血症和低镁血症包括低钾血症和低镁血症抗真菌药物毒性比较抗真菌药物毒性比较