心血管系统药培训课件.ppt

1、心血管系统药心血管系统药第一节 调血脂药v血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等v与载脂蛋白结合成脂蛋白于血液中运转v脂蛋白分为五种：乳糜微粒 CM极低密度脂蛋白 VLDL 中等密度脂蛋白 IDL低密度脂蛋白 LDL高密度脂蛋白 HDL2心血管系统药v血中过量脂质的存在称高血脂症，人体高血脂症主要是VLDL与LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。临床上血浆胆固醇高于230mg100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高血脂症。高血脂症又分为原发性及继发性高血脂症。原发性高血脂症是指原因不明的高血脂症，可用降脂药物治疗，而由肾脏疾病、糖尿病及甲状腺功能减

2、退等会引起继发性高血脂。4心血管系统药降血脂药物分类苯氧乙酸类烟酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制类其它类5心血管系统药苯氧乙酸类v自1962年发现苯氧乙酸类化合物可降低血降胆固醇和总血脂以来，此类药物有较大的发展，目前约有30个化学结构类似的芳基氧酯基或酸类似物在临床上应用。其中氯贝丁酯(Clofibrate)为在临床上最广泛使用的苯氧乙酸类药物。氯贝丁酯为一前体药物，在体内转化为氯贝丁酯酸而产生作用，因此，制备了类似的前药，如双贝特(Diclofibrate)及其氯贝丁酯的各种盐，双贝特体内代谢物为对氯苯氧异丁酸的丙二醇酯，作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。6心血管系统药v结构中含有有机氯离

3、子，用氧瓶燃烧法进行有机破坏后，用4%的氢氧化钠溶液破坏后，再加稀硫酸酸化，放冷，溶液显氯化物的性质反应。v分子结构中虽然含有酯键，但因空间位阻较大，酯键相对稳定。若与醇制氢氧化钾共热也可使其水解。v本品应遮光，密封保存。OOCH3H3CCH3OClOCH37心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系11.羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件2.脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性氯贝丁酯ClofibrateOClCCOOC2H5CH3CH3异味，刺激性异味，刺激性 8心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系23.分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部

4、分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势非诺贝特Fenofibrate苄氯贝特BeclobrateClCH2OCCOOC2H5C2H5CH3ClCOOCCOOCH(CH3)2CH3CH39心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系34.大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。吉非贝齐GemfibrozilH3CCH3OCH2CH2CH2CCOOHCH3CH310心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系45.芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。萘酚平Naf

5、enopinOCCH3CH3COOH11心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系56.在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平利贝特LifibrateOClCHCOONCH3OCl12心血管系统药苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系67.以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用普罗布考ProbucolCSSCH3CH3OHC(CH3)3C(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHOCHSCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOH13心血管系统药烟酸类烟酸类 v烟酸是一种维生素(维生素B5或维生素PP)，首次由尼古丁氧化而得到，烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙

6、皮病的重要辅助药物。14心血管系统药烟酸类衍生物烟酸类衍生物15心血管系统药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA reductase inhibitorsv羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶v羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症v有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高16心血管系统药v天然的HMG-CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀17心血管系统药v合成的HMGCoA还原酶抑制剂有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀18心血管系统药构效关系v1.3，5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。v2.芳环基团可以是萘环，也可由苯环、茚环、吡咯、吲哚等。v3.内酯环和芳环之间以乙基连接为好，也可为乙烯基。19心血管系统药v洛伐他汀的水溶液在酸碱性条件下，内酯环洛伐他汀的水溶液在酸碱性条件下，内酯环能迅速发生水解，产物为羟基酸。能迅速发生水解，产物为羟基酸。v洛伐他汀的晶体在贮存过程中，其六元内酯洛伐他汀的晶体在贮存过程中，其六元内酯环上的羟基能迅发生氧化反应生成二酮吡喃环上的羟基能迅发生氧化反应生成二酮吡喃的衍生物的衍生物OH3CHCH3H3COHOHCH3O 代表药物：洛伐他汀洛伐他汀 20心血管系统药