ARBs和心血管保护大剂量带来更好预后改善培训课件.ppt

1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。在新药的研究过程中，药物的疗效和安全性均须仔细评价在新药的研究过程中，药物的疗效和安全性均须仔细评价:I期临床研究期临床研究 耐受性试验耐受性试验 （LD50的的5%起始）起始）II期临床研究期临床研究 治疗剂量选择研究治疗剂量选择研究 （最大耐受剂量（最大耐受剂量12.5%）III-IV期临床研究：不同临床指征的剂量选择研究期临床研究：不同临床指征的剂量选择研究一种新药的治疗剂量是如何确定的一种新药的治疗剂量是如何确定的?文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARB降压治疗目

2、前推荐使用的剂量降压治疗目前推荐使用的剂量氯沙坦氯沙坦 50-100 mg/d缬沙坦缬沙坦 80-160 mg/d （2003，FDA批准批准320mg/d）厄贝沙坦厄贝沙坦 150-300 mg/d替米沙坦替米沙坦 40-80 mg/d坎地沙坦坎地沙坦 8-16 mg/d文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗高血压治疗的临床益处抗高血压治疗的临床益处收缩舒张期高血压收缩舒张期高血压单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压危险降低危险降低 P危险降低危险降低 P死亡：死亡：所有原因所有原因 14%0.01 13%0.02 心血管原因心血管原因 21%0.001

3、 18%0.01 非心血管原因非心血管原因 1%NS 致死和非致死性事件致死和非致死性事件 脑卒中脑卒中 42%0.001 30%0.001 冠心病冠心病 14%0.01 23%0.001收缩压降低收缩压降低10-12mmHg，或舒张压降低，或舒张压降低4-6mmHg文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARBs单药治疗的降压作用Paul R.Conliln,et al Am J Hypertensions 2000;13:418-426文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARBs 降压幅度降压幅度氯沙坦氯沙坦

4、50100mg -30.2/-16.6 mmHg （LIFE）坎地沙坦坎地沙坦 816mg -20.7/-10.8 mmHg （SCOPE）缬沙坦缬沙坦 80160mg -15.2/-8.2mmHg （VALUE）厄贝沙坦厄贝沙坦 150300mg -20.0/-10.0mmHg （IDNT）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARBs：高血压的转归文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LIFE:相似的降压效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150

5、160170180收缩亚收缩亚舒张压舒张压平均动脉压平均动脉压mmHg阿替洛尔阿替洛尔 145.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 144.1 mmHg阿替洛尔阿替洛尔 80.9 mmHg氯沙坦氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛尔阿替洛尔 102.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 102.2 mmHg文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0246810121416发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔LIFE:主要复合终点研究月

6、份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%,p=0.021未校正危险性下降未校正危险性下降 14.6%,p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险病人数文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。05101520p0.0001p0.0001p=0.0

7、06LIFE:不良反应中止率阿替洛尔阿替洛尔氯沙坦氯沙坦Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.由于不良反应退出研究的比例由于不良反应退出研究的比例(%)所有不良反应所有不良反应严重药物不良反应严重药物不良反应药物不良反应药物不良反应文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LIFE:小结在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中，氯沙坦组比阿替洛尔组主要复合终点(心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死)减少13%(p=0.021)，脑卒中减少25%(p=0.001)。在糖尿病患者氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点减少24.5%(p

8、=0.031)。左心室肥厚消退氯沙坦组高于阿坦洛尔组。糖尿病新发生率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。不良反应中止率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LIFE:终点时或随访终止时服用药物患者数 氯沙坦氯沙坦 阿替洛尔阿替洛尔 50 mg 9%10%50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗*18%20%100 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗含氢氯噻嗪在内的其它治疗*50%43%中断研究 23%27%平均剂量 82 mg 79 mg*排除ACEIs,AIIAs,beta blockers.Dahlf B et al Lancet 2002;35

9、9:995-1003.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARBs：肾脏保护文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。RENAAL*Composite end point:doubling of baseline serum creatinine concentration;end-stage renal disease;death.Brenner BM et al.N Engl J Med.2001;345:861-869.%With Event%With EventMonthsMonthsRisk reducti

10、on 22%P=0.008Risk reduction 16%P=0.024Time to Composite End point*PlaceboPlaceboLosartanPer-Protocol AnalysisITT AnalysisLosartan文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。RENAAL20151050012243648PlaceboLosartan%WithEventMonthsBrenner BM et al.N Engl J Med.2001;345:861-869.Risk reduction 32%P=0.005First

11、Hospitalization for Heart Failure文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。100 mg QDLosartan*n=751%71*Patients who took the dose more than 50%of the time.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.RENAALDose of LosartanThe daily dose of losartan ranged from 50-100 mg文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之

12、处，请联系网站或本人删除。入选入选RENAAL试验的病人分布试验的病人分布 n=1513欧洲欧洲19%拉丁美洲拉丁美洲18%北美洲北美洲46%亚洲亚洲17%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要试验终点主要试验终点(Scr加倍加倍/终末肾衰竭终末肾衰竭/死亡死亡)Diabetes Care 2004,27(4):874-879危险性下降危险性下降:35%P0.02治疗意向分析治疗意向分析文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要试验终点主要试验终点(Scr加倍或终末肾衰竭）加倍或终末肾衰竭）危险性下降危险性下降

13、:36%P0.034Diabetes Care 2004,27(4):874-879文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要试验终点主要试验终点(终末肾衰竭）终末肾衰竭）危险性下降危险性下降:38%P0.079Diabetes Care 2004,27(4):874-879文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要试验终点主要试验终点(终末肾衰竭或死亡）终末肾衰竭或死亡）危险性下降危险性下降:34%P0.055Diabetes Care 2004,27(4):874-879文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿

14、；如有不当之处，请联系网站或本人删除。次要试验终点（尿蛋白变化）次要试验终点（尿蛋白变化）减少减少47P0.001Diabetes Care 2004,27(4):874-879文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。亚裔人群与西方人群对氯沙坦冶疗得益情况比较亚裔人群与西方人群对氯沙坦冶疗得益情况比较 亚洲人群亚洲人群 西方人群西方人群主要终奌事件下降主要终奌事件下降 -35%-22%-35%-22%终末肾衰终末肾衰 -38%-28%-38%-28%肾衰或死亡肾衰或死亡 -34%-20%-34%-20%旦白尿减少旦白尿减少 -47%-35%-47%-35%

15、肾病进展肾病进展 -30.7%-18%-30.7%-18%心血管死亡及患病率心血管死亡及患病率 无差异无差异文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。RENAAL 及其亚洲人群亚组显示：（1）对糖尿病肾病患者，较大剂量的ARBs能获得比较小剂量更大的临床转归改善（2）氯沙坦被证明更适合亚洲人群，可带来更多益处 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARBs：心脏保护逆转左心室肥厚治疗心肌梗死治疗心力衰竭预防心房颤动文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Losartan(n)274

16、4250424322390234423011285Captopril(n)2733253424632423237423291309Month612182430360510152025事件率事件率(%)氯沙坦氯沙坦 (n=499 events)卡托普利卡托普利(n=447 events)Relative Risk=1.13(0.99 to 1.28);P=0.0690Dickstein K et al.Lancet.2002;360:752-60.OPTIMAAL:所有原因的死亡文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。OPTIMAAL:结论问题：问题：Los

17、artan Losartan 剂量不足剂量不足？氯沙坦氯沙坦50mg/天并不比卡托普利天并不比卡托普利150mg/天占优势天占优势 ACEI 仍是有并发症的急性心梗患者的一线治疗仍是有并发症的急性心梗患者的一线治疗 氯沙坦与卡托普利均对急性心肌梗死患者有益氯沙坦与卡托普利均对急性心肌梗死患者有益文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。VILIANT：三组间死亡率相似Pfeffer MA et al.N Eng J Med 2003;349(20):1893-1906.051015202530ValsartanComboCaptopril%of patien

18、ts19.9%19.3%19.5%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349缬沙坦+卡托普利 VS.卡托普利:危险比=0.98；P=0.726卡托普利0 00.050.050.10.10.150.150.20.20.250.250.30.30 06 612121818242430303636月缬沙坦 VS.卡托普利:危险比=1.00；P=0.982 缬沙坦卡托普利+缬沙坦VALIANT研究主要终点：总死亡率研究主要终点：总死亡率总死亡率文档仅供参考，不

19、能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Off Drug0%15%30%16122036MonthTarget Dose0%30%60%Valsartan247 mgCaptopril117 mgmean dose at 1 year=Valsartan+Captopril116 mg 107 mgStudy Drug Use文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。缬沙坦可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 20

20、03;349三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。VALIANT vs OPTIMAAL VALIANT研究结果显示：缬沙坦研究结果显示：缬沙坦 160mg bid（4 倍于推荐的起始剂量）治疗获得了比倍于推荐的起始剂量）治疗获得了比 OPTIMAAL 研究中氯沙坦研究中氯沙坦 50mg qd（推荐起（推荐起始剂量）更好临床转归改善始剂量）更好临床转归改善.药物剂量和治疗力度的差异可能是药物剂量和治疗力度的差异可能是VILIANT研究与研究与

21、OPTIMAAL研究结果差异主要原因之研究结果差异主要原因之一一文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARBs：心脏保护逆转左心室肥厚治疗心肌梗死治疗心力衰竭预防心房颤动文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Pitt B,et al.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因的死亡所有原因的死亡Probability of survival所有原因的死亡或住院所有原因的死亡或住院Event-free probability猝死或复苏成功的心脏骤停猝死或复苏成功的心脏骤停Event-free pro

22、bability0100200400300500600700Follow-up(days)卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Adapted from Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587 and Data on file,MSD.ELITE II 结论结论 对收缩性心力衰竭患者中:氯沙坦与卡托普利相比，对以下转归终点的影响无显氯沙坦与卡托普利相比，对以下转归终点的影响无显著差异著差异:

23、所有原因的死亡所有原因的死亡(主要终点主要终点)心脏性猝死心脏性猝死/复苏成功的心脏骤停的联合终点复苏成功的心脏骤停的联合终点(次次要终点要终点)所有原因的死亡所有原因的死亡/所有原因住院的联合终点所有原因住院的联合终点 死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究氯沙坦的耐受性优于卡托普利，因药物不良反应退出研究者氯沙坦组显著少于卡托普利组(p0.001).文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ELITE II 研究提示:Losartan 50 mg qd 剂量不足 较大剂量的ARB可能对心力衰竭患者提供更大的转归获益文档仅

24、供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ScreenOpen titrationFollow-upLosartan 150 mg qdLosartan 50 mg qd2 weeksLosartan 12.5mg-25mg qdRandomizationLosartan 100 mg qdLosartan 50 mg qd*Sham titration1 week1 week#patients already on AIIA may skip open label run-in period(1 week)Losartan 150 mg qdHEAAL 研究Lo

25、sartan 50 mg qdLosartan 50 mg qd*文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ARBs临床试验临床试验(高血压、糖尿病肾病高血压、糖尿病肾病)平均剂量与试验结果的关系平均剂量与试验结果的关系LIFEMean dose82 mg VALUEMean dose151.7 mg PRIMEMean dose300 mg RENAALMean dose86 mg LosartanValsartanLosartanIrbesartan高血压高血压糖尿病肾病糖尿病肾病文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删

26、除。ARBs临床试验临床试验(心力衰竭、心肌梗死后心力衰竭、心肌梗死后)平均剂量与试验结果的关系平均剂量与试验结果的关系ELITE IIMean dose41 mg OPTIMAALMean dose45 mg VALIANTMean dose247 mg CHARM Mean dose24mg LosartanCandesartanLosartanValsartanVal-HeFT Mean dose？Valsartan心力衰竭心力衰竭MIMI后后心功能不全心功能不全文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。更大剂量的氯沙坦可能获得更好的心脏保护ELITE II平均剂量41 mg OPTIMAAL平均剂量45 mg LIFEMean dose82 mg RENAAL平均剂量86 mg 阳性结果中性结果中性结果HEAAL研究研究氯沙坦氯沙坦50mg vs 150mg文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。结结 论论1.ARBs(氯沙坦)治疗剂量大小对心、脑、肾的 保护以及心血管疾病患者临床转归至关重要。2.较大剂量ARBs（如氯沙坦100mg/天）对增强靶器官保护作用明确且显著。期待：HEAAL研究结果