病理生理学-缺血再灌注课件.ppt
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- 病理 生理学 缺血 灌注 课件
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1、 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury)第一节第一节 概述概述(Introduction)概念概念(Concept)缺血器官在恢复血液灌注后缺血缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象,称为缺血性损伤进一步加重的现象,称为缺血再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。研究缺血-再灌注损伤的临床意义 器官缺血后恢复血供:休克、冠脉 痉挛、心脏骤停后复苏 血管再通术:动脉搭桥、PTCA、溶栓疗法 体外循环术 器官移植及断肢再植术第二节第二节 缺血缺血-再灌注损伤发生的条件再灌注损伤发生的条件(Infl
2、uence factors of ischemia-reperfusion injury)(Duration of ischemia)过长坏死缺血时间太长或缺血时间太长或太短均不易发生太短均不易发生IRI过短功能恢复1、缺血时间的长短2 2、再灌注时灌流液的条件、再灌注时灌流液的条件 反常(calcium paradox):预先用无钙溶液短暂灌流后,恢复正常含钙溶液灌流,导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。(Conditions of reperfusion fluid)氧反常(oxygen paradox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应,心肌的损伤
3、更趋严重的现象。pH反常(pH paradox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒,损伤反而进一步加重的现象。pHpH反常反常(pH paradox)(pH paradox)再灌注时纠酸再灌注时纠酸损伤加重损伤加重低氧灌注低氧灌注/缺氧培养缺氧培养复氧复氧损伤加重损伤加重氧反常氧反常(oxygen paradox)(oxygen paradox)钙反常钙反常(calcium paradox)(calcium paradox)无钙液灌注无钙液灌注含钙液含钙液心肌损伤加重心肌损伤加重 3 3、组织器官缺血前的功能状态、组织器官缺血前的功能状态 能量贮备及对缺血的敏感性能量贮备及对缺血的敏感性 血液
4、循环侧支代偿情况血液循环侧支代偿情况 (Functional state of organs before ischemia)第三节第三节 缺血再灌注损伤的发生机制缺血再灌注损伤的发生机制(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)(Injury of reactive oxygen)活性氧活性氧(reactive oxygen)是化学性是化学性质活泼的含氧代谢物,包括氧自由基、单质活泼的含氧代谢物,包括氧自由基、单线态氧、过氧化氢、线态氧、过氧化氢、NO脂质过氧化物脂质过氧化物(LOOH)及其裂解产物脂氧自由基)及其裂解产物脂氧自由基(LO)、脂过氧
5、自由基()、脂过氧自由基(LOO )等。)等。一、活性氧的作用一、活性氧的作用 自由基自由基(free radical)是指在外层电子轨道含有一个或多个是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子。以氧为中心的自由基称不配对电子的原子、原子团或分子。以氧为中心的自由基称氧自由基。氧自由基。单线态氧单线态氧(1O2)是一种能量较高的激发态氧,其氧分子的是一种能量较高的激发态氧,其氧分子的同一或不同外层轨道中有两个自旋方向相反的电子。这种氧同一或不同外层轨道中有两个自旋方向相反的电子。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线,故称单线态氧。分子在紫外光谱中呈现一条单线,故称单线态氧。一
6、氧化氮一氧化氮(NO)是是L-精氨酸在一氧化氮合酶催化下产生的,精氨酸在一氧化氮合酶催化下产生的,有一个不配对电子。作用具有双重性,生理状态下具有保护有一个不配对电子。作用具有双重性,生理状态下具有保护作用,能扩张血管、降低血压、松弛平滑肌,还具有信号传作用,能扩张血管、降低血压、松弛平滑肌,还具有信号传递、酶活性调节、免疫调节及抗氧化损伤等生物活性;诱导递、酶活性调节、免疫调节及抗氧化损伤等生物活性;诱导型型NOS作用下大量合成则有毒性作用,不仅作用于铁蛋白,作用下大量合成则有毒性作用,不仅作用于铁蛋白,影响线粒体磷酸化,还可生成影响线粒体磷酸化,还可生成OH等,可能造成组织、细胞等,可能造
7、成组织、细胞损伤。损伤。1.氧自由基(oxygen free radical,OFR)自由基的种类(Categories of free radicals)e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2O2、OH、1O2 、H2O22.脂性自由基(lipid free radical)氧自由基+多价不饱和脂肪酸L.LO.LOO.3.其他(others)Cl.,CH3.,NO等(二二)再灌注时活性氧增多的机制再灌注时活性氧增多的机制 (Mechanism of reactive oxygen generation)1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径(xanthine
8、 oxidase pathway)正常时 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)占10,其前身黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XD)占90。缺血时 钙超载导致XD转化为XO ATP降解,次黄嘌呤增加再灌注时 大量氧使次黄嘌呤生成黄嘌呤,再生成尿酸 上述两过程均有氧自由基生成(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory burst)2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway)3.线粒体途径线粒体途径(mitochondrion p
9、athway)缺氧再灌注线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基呼吸链传递电子效能下降含Mn的SOD呼吸链复合体缺血缺血,缺氧缺氧激活交感激活交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统儿茶酚胺儿茶酚胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧自由基氧自由基4.儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamine auto-oxidation pathway)5.诱导型诱导型NOS表达增强表达增强大量NO生成,NO及其代谢产物均可导致组织损伤6.体内清除活性氧的能力下降体内清除活性氧的能力下降p抗氧化酶类,如超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT)p非酶性抗氧化物,如维生素E、谷胱甘肽
10、、白蛋白铜蓝蛋白等(三三)活性氧的损伤作用活性氧的损伤作用(Injury of reactive oxygen)(1)(1)破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂质脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性CaCa2+2+内流内流1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane)(2)(2)间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联脂质之间交联(-)(-)钙泵、钠泵钙泵、钠泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交换蛋
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