病理生理学课件-9-细胞信号转导与疾病.ppt
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- 病理 生理学 课件 细胞 信号 转导 疾病
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1、病病 理理 生生 理理 学学 邓松华邓松华PATHOPHYSIOLOGYPATHOPHYSIOLOGY安安 徽徽 医医 科科 大大 学学 基基 础础 医学医学 院院 Basic Medical College,Anhui Medical University细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病一、概念一、概念二、细胞信号转导的主要途径二、细胞信号转导的主要途径 三、细胞信号转导障碍与疾病三、细胞信号转导障碍与疾病四、病防细胞信号转导调控与疾治四、病防细胞信号转导调控与疾治概念:概念:1 1、细胞信号转导、细胞信号转导 细胞通过位于胞细胞通过位于胞膜膜或或胞内胞内的受体感受胞外信的受体感受胞外信
2、息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能,这一过程称的转换来影响细胞的生物学功能,这一过程称为为细胞信号转导细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成:细胞信号转导由三部分组成:(1)能接收信号的特定的受体;()能接收信号的特定的受体;(2)受体后的)受体后的信号转导通路(由酶催化一系列有序发生的生信号转导通路(由酶催化一系列有序发生的生化反应,起始信号后参与其中的分子数量增多,化反应,起始信号后参与其中的分子数量增多,出现出现信号级联,使信号级联,使弱刺激渐增强弱刺激渐增强-信号放大信号放大););(3)信号的生物学效应。)信号
3、的生物学效应。2 2、跨膜信号转导、跨膜信号转导胞外信息分子两类:一类胞外信息分子两类:一类能穿过细胞膜能穿过细胞膜(如大多数脂溶性信息分子);另一类(如大多数脂溶性信息分子);另一类不不能穿过细胞膜能穿过细胞膜(如水溶性信息分子)。不(如水溶性信息分子)。不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子,也合才能进一步激活细胞内的信息分子,也就是要先把胞外信号转变为胞内信号,就是要先把胞外信号转变为胞内信号,然后启动细胞内的信号传递系统,经然后启动细胞内的信号传递系统,经过信号转导的过信号转导的级联反应级联反应将细胞外的信将细胞外的信
4、息传递至胞浆或核内,进而调节靶细息传递至胞浆或核内,进而调节靶细胞的功能。由于这一过程必须有胞的功能。由于这一过程必须有膜受膜受体体的参与,且将信息分子的刺激由膜的参与,且将信息分子的刺激由膜外传至膜内,称为外传至膜内,称为跨膜信号转导跨膜信号转导。细胞表面受体:细胞表面受体:胞外结构域,跨膜结构域,胞内结构域胞外结构域,跨膜结构域,胞内结构域离子通道受体离子通道受体 电压依赖性电压依赖性 受体操(配体门)控性受体操(配体门)控性 GABAGABA受体受体 5-HT5-HT受体受体 谷氨酸谷氨酸/门冬氨酸受体门冬氨酸受体G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 肾上腺素能肾上腺素能 趋化因子受体趋化因子
5、受体跨膜受体跨膜受体 表皮生长因子表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等血小板源性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表 细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径 一、一、G G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径G G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合,位于细胞膜浆面的外周蛋白,分两结合,位于细胞膜浆面的外周蛋白,分两类由类由三个亚基组成三聚体,在三个亚基组成三聚体,在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用;小分子作用;小分子G G蛋白蛋白,只
6、具有只具有G G蛋白蛋白亚亚基的功能,在细胞内进行信号转导。基的功能,在细胞内进行信号转导。G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白,蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白,N端端在细胞外侧,在细胞外侧,C端在细胞内侧,中段形成七个端在细胞内侧,中段形成七个跨膜结构和三个细胞外环和内环,浆面第三个跨膜结构和三个细胞外环和内环,浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白(环能与鸟苷酸结合蛋白(guanylate binding protein)G蛋白相偶联,当受体被激活时,蛋白相偶联,当受体被激活时,G上上GDP为为GTP取代取代 GTP-Ga和和G 影响影响酶活性酶活性 第二信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 生物效
7、应。生物效应。l l G蛋白是跨膜信号转导的分子开关,蛋白是跨膜信号转导的分子开关,Ga又分又分Gs、Gi、Gq与与G12,Gs、Gi通过增加或抑制通过增加或抑制AC活性来活性来调节细胞内调节细胞内cAMP浓度来影响浓度来影响PKA调节细胞功能调节细胞功能胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素能肾上腺素能 ACTH 受体激活受体激活 催化催化 Gs的的GDP与与GTP交交换换 s-GTP AC ATP cAMP r复合体(与复合体(与亚基拮抗)亚基拮抗)(一)腺苷酸环化酶信号通路(一)腺苷酸环化酶信号通路1 1、通过刺激或抑制型、通过刺激或抑制型G G蛋白蛋白 2肾上腺素能肾上腺素能M2胆碱能胆碱能 生
8、长激素抑制素生长激素抑制素 胰岛素胰岛素受体激活则与受体激活则与Gi偶联,偶联,抑制抑制Ac活性活性,降低细降低细 胞胞内内cAMP水平水平cAMP是重要的第二信使,其对细胞的调节作是重要的第二信使,其对细胞的调节作用是激活蛋白激酶用是激活蛋白激酶A,PKA来实现的。来实现的。2 2、通过抑制型、通过抑制型G G蛋白蛋白PKA是一种由四聚体(是一种由四聚体(C2R2)组成的别构酶。组成的别构酶。其中其中C为催化亚基,为催化亚基,R为调节亚基。每个调节为调节亚基。每个调节亚基有亚基有2个个cAMP结合位点,催化亚基具有催结合位点,催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸
9、残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基结合时,的功能。调节亚基与催化亚基结合时,PKA呈无活性状态。当呈无活性状态。当4分子分子cAMP与与2个调节亚基个调节亚基结合后,调节亚基脱落,游离的催化亚基具结合后,调节亚基脱落,游离的催化亚基具有蛋白激酶活性,其过程需要有蛋白激酶活性,其过程需要Mg+。cAMP 激活激活 PKA 多种蛋白质丝多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化从而调节细胞物质代谢从而调节细胞物质代谢 CREPCREP的丝的丝/苏苏AAAA磷酸化磷酸化+DNADNA上上CRE,CRE,靶基因转录靶基因转录 核内组核内组PrPr、酸性、酸性PrPr、胞浆内、胞浆内核蛋白
10、体核蛋白体PrPr、微管、微管PrPr受体蛋白受体蛋白磷酸化,影响其功能磷酸化,影响其功能 CRE:cAMP反应元件反应元件CREP:cAMP反应元反应元件结合蛋白件结合蛋白(二)通过(二)通过GqGq激活磷脂酶激活磷脂酶CC信号通路信号通路近年来的研究表明,体内的跨膜信息传递方近年来的研究表明,体内的跨膜信息传递方式中还有一种以三磷酸肌醇(肌醇式中还有一种以三磷酸肌醇(肌醇-1,4,5三三磷酸,磷酸,IP3)和二脂酰甘油()和二脂酰甘油(DAG)为第二信)为第二信使的双信号途径。使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条蛋白偶联受体可激活一条由磷酸酯酶由磷酸酯酶C-(PLC-)介导的通路。该)
11、介导的通路。该系统可以单独调节细胞内的许多反应,又可以系统可以单独调节细胞内的许多反应,又可以与与cAMP-蛋白激酶系统蛋白激酶系统及及酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统相偶联,组成复杂的网络,共同调节细胞的代相偶联,组成复杂的网络,共同调节细胞的代谢和基因表达。谢和基因表达。促甲状腺素释放素促甲状腺素释放素 去甲肾素、去甲肾素、ADH 内皮素、内皮素、II 受体激活受体激活+特定特定G蛋白(蛋白(Gq)(+)浆膜上磷酯酶浆膜上磷酯酶C亚基(亚基(PLC)催化催化 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇二磷酸(二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(三磷酸肌醇(IP3)甘油二脂(甘油二脂(DAG)l lIP3水溶性小分
12、子水溶性小分子可激活平滑肌和心肌可激活平滑肌和心肌内质网内质网/肌浆网钙通道的肌浆网钙通道的IP3受体,促进内受体,促进内质网,肌浆网释质网,肌浆网释Ca+,胞浆钙增高;胞浆钙增高;与与PKC结合,在结合,在DAG和膜磷脂共同诱和膜磷脂共同诱导导PKC的激活的激活IP3通路:通路:DAG通路:通路:DAG与与Ca+能协调能协调促进促进PKC激活激活 PKC激活激活 靶蛋白丝靶蛋白丝/苏苏AA磷酸化磷酸化 调节多种调节多种 生理活动生理活动 H外流外流 (Na/H交换交换Pr磷酸化)磷酸化)Ca+通道磷酸化通道磷酸化 激活电压依赖性激活电压依赖性钙通通道钙通通道 Ca+内流内流转录因子转录因子(
13、ap-1,NF-kB)磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录细胞增殖细胞增殖Ca+作为第二信使作为第二信使启动多种细胞反应启动多种细胞反应 钙通路:钙通路:(+)细胞细胞胰岛素胰岛素触发肌收缩触发肌收缩 与钙调蛋白结合(与钙调蛋白结合(+)Ca+-CaM激酶激酶Ca+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路:钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路:(Ca+-CaMK)钙调蛋白为钙结合蛋白,是细胞内重要的钙调蛋白为钙结合蛋白,是细胞内重要的调节蛋白。调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体是一条多肽链组成的单体蛋白。人体的蛋白。人体的CaM有有4个个Ca+结合位点,结合位点,Ca+与与CaM结合,其构象发生改变而激活结合,其构
14、象发生改变而激活Ca+-CaM-K。Ca+-CaM可以磷酸化许多蛋白质的丝可以磷酸化许多蛋白质的丝/苏氨酸苏氨酸残基,使之激活或失活。残基,使之激活或失活。Ca+-CaM激酶既能激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶,即它激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶,即它既加速既加速cAMP的生成又加速的生成又加速cAMP的降解,使的降解,使信息迅速传至细胞内,又迅速消失,不仅参与信息迅速传至细胞内,又迅速消失,不仅参与调节调节PKA的激活和抑制,还能激活胰岛素受体的激活和抑制,还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性,在细胞的信息传递中的酪氨酸蛋白激酶活性,在细胞的信息传递中起非常重要的作用。起非常
15、重要的作用。总之:总之:PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变功能蛋白的活性和性质,影响细胞内信息的传功能蛋白的活性和性质,影响细胞内信息的传递,调节细胞功能。递,调节细胞功能。PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。期反应两个阶段。PKC能使立早基因能使立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子的反式作用因子 磷酸化,磷酸化,加速立早基因的表达。加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因立早基因多数为细胞原癌基因(c-fos,AP1/c-jun)它们表达的蛋白质寿命短暂它们表达的蛋白质寿
16、命短暂(半衰期为(半衰期为12小时)小时)具有跨越核膜传递信息之功能,因此称为第三具有跨越核膜传递信息之功能,因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后,最终活化晚信使。第三信使受磷酸化修饰后,最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。期反应基因并导致细胞增生或核型变化。(三)三)G G蛋白其他磷脂酶途径蛋白其他磷脂酶途径 激活磷脂酶激活磷脂酶A2AA (PG、白三烯)、白三烯)激活磷脂酶磷脂酸激活磷脂酶磷脂酸(胞内脂质第(胞内脂质第二信使)二信使)胆碱胆碱(四)(四)PI-3-PKB(PI-3-PKB(磷酯酰肌醇)途径磷酯酰肌醇)途径可被可被G蛋白和小蛋白和小G蛋白激活(见后)蛋白激活(见
17、后)(五)离子通道途径(五)离子通道途径多种多种G蛋白耦联受体同配体结合后能直蛋白耦联受体同配体结合后能直接或间接地调节离子通道活性,参与神接或间接地调节离子通道活性,参与神经、心血管功能调节。经、心血管功能调节。二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径TPK在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节作用,并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的作用,并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的TPK包括两大类:位于细胞膜上为包括两大类:位于细胞膜上为受体型受体型TPK,如胰,如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码岛素受体、表皮生
18、长因子受体及某些原癌基因编码的受体,它们均属于催化型受体;位于胞浆中为的受体,它们均属于催化型受体;位于胞浆中为非受体型非受体型TPK,如底物酶,如底物酶JAK(just another kinase,另一类激酶另一类激酶)和某些原癌基因和某些原癌基因(src,yes等等)编码的编码的TPK,它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。细胞内存在一些连接物蛋白细胞内存在一些连接物蛋白(adaptor protein),它们具有它们具有SH2结构域,这些结构域与原癌基因结构域,这些结构域与原癌基因src编码编码的酪氨酸蛋白激酶区同源。的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构
19、域能识别磷酸化结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白,这些效应物蛋白本身具酶蛋白可偶联其他效应蛋白,这些效应物蛋白本身具酶活性,故可逐级传递信息并将效应级联放大活性,故可逐级传递信息并将效应级联放大 非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPKTPK磷酸化磷酸化 (一)受体型(一)受体型TPKTPK途径途径 1 1、经、经RasRas蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶(TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK)途径途径催化型受体与配体结合后,
20、发生自身磷酸化并催化型受体与配体结合后,发生自身磷酸化并磷酸化中介分子磷酸化中介分子Grb2Grb2和和SOSSOS,使其活化,进,使其活化,进而激活而激活rasras蛋白。由于蛋白。由于rasras蛋白为多种蛋白为多种 生长因子生长因子信息传递过程所共有,因此又称为信息传递过程所共有,因此又称为RasRas通路通路。在哺乳动物 已克隆出4个MAPK亚族:细胞外信号调节激酶ERK,大丝裂原活化蛋白激酶BMK,c-JUN N端蛋白激酶JNK/应激激活的蛋白激酶SAPK,p38 MAPK Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白,由蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白,由原癌基因原癌基因ras编码而得名
21、。它的性质类似于编码而得名。它的性质类似于G蛋蛋白中的白中的Ga亚基,它的活性与其结合亚基,它的活性与其结合GTP或或GDP直接有关,直接有关,Ras与与GDP结合时无活性,但结合时无活性,但磷酸化的磷酸化的SOS可促进可促进GDP从从Ras脱落,使脱落,使Ras转转变成变成GTP结合状态而活化。结合状态而活化。Ras蛋白的分子量蛋白的分子量为为21KD,故又名,故又名p21蛋白,因其分子量小于与蛋白,因其分子量小于与七个跨膜受体偶联的七个跨膜受体偶联的G蛋白,也被称作蛋白,也被称作小小G蛋蛋白白。活化的。活化的Ras蛋白可进一步活化蛋白可进一步活化Raf蛋白。蛋白。Raf蛋白具有丝蛋白具有丝
22、/苏氨酸蛋白激酶的活性,它可激活苏氨酸蛋白激酶的活性,它可激活有丝分裂原活化蛋白激酶(有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)系统)系统。导致细胞外信号调节激酶。导致细胞外信号调节激酶(ERK)、或)、或c-jun N端粒酶端粒酶(JNK)/应激激活的蛋白应激激活的蛋白激酶(激酶(SAPK)激活,激活的激活,激活的ERK可促进胞浆靶蛋可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其蛋白激酶的活性,更重要的是激白磷酸化或调节其蛋白激酶的活性,更重要的是激活的活的ERK可进入核内,促进多种转录因子磷酸化,可进入核内,促进多种转录因子磷酸化,增强转录活性。增
23、强转录活性。(生长因子等可激活(生长因子等可激活ERK,ERK,激活激活JNK/SAPK JNK/SAPK p38MAPKp38MAPK主要是应激原和促炎细胞因子)主要是应激原和促炎细胞因子)2、经磷脂酶、经磷脂酶C激活蛋白激酶激活蛋白激酶C受体受体TPK的磷酸化酪氨酸与含的磷酸化酪氨酸与含SH2区结构区结构域的域的PLC 结合并活化结合并活化PLC,水解,水解PIP2 生生成成 IP3和和DAG,PKC调节细胞活动。调节细胞活动。3、激活磷脂酰肌醇、激活磷脂酰肌醇3激酶(激酶(PI3K)PI3K由调节、催化二亚单位组成二聚体,可被由调节、催化二亚单位组成二聚体,可被G蛋白激活,其催化亚单位可
24、使磷脂酰肌醇的羟蛋白激活,其催化亚单位可使磷脂酰肌醇的羟基磷酸化,其产物基磷酸化,其产物PIP2激活激活PDK,PDK再激活再激活PKB,在胰岛素调节糖代谢起重要作用,并在细在胰岛素调节糖代谢起重要作用,并在细胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用.4、受体、受体TPK 激活激活 AC cAMPPKA活化活化靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化 靶基因转录靶基因转录 调控调控细胞细胞功能功能(二)非受体(二)非受体TPKTPK途径途径 IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受体无等受体无 TPK活性,借助胞内一类具激酶结构的连活性,借助胞内一类具激酶结构的连 接蛋白
25、接蛋白JAKS(janus kinase)完成信息转导)完成信息转导 JAKs家族分子内均有家族分子内均有SH2结构域结构域配体配体+非催化型受体非催化型受体 (+)各自的)各自的JAKs并与其并与其结合结合 激激 活活 信号转导子和转录激活因子(信号转导子和转录激活因子(Signal transducers and activators of transcription,STAT)并结合。在)并结合。在JAK催化下,催化下,STAT中酪氨酸中酪氨酸磷酸化,结合成磷酸化,结合成STAT二聚体移入核内二聚体移入核内 基因基因的转录调节,故又称的转录调节,故又称JAK-STAT信号通路信号通路。在
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