难治性高脂血症的处理课件.ppt

1、难治性高脂血症的处理l外部因素外部因素 l饮食因素饮食因素l服药时间服药时间l药物相互作用药物相互作用l遗传因素遗传因素 l在临床上每一个体对他汀类降脂疗在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影效反应不一致的主要原因是外部影响因素。响因素。l而在外部因素中最为重要的是病人而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。服药依从性。l部分病人不会按照医生的医嘱坚持部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药按时服药l尽管服用他汀类药降脂疗效好，也尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显不良反应，无明显不良反应，l但约有但约有30病人在服用他汀类药病人在服用他汀类药67个月后停止服用此类药物。

2、个月后停止服用此类药物。Simons LA,Simons J,McManus P,et al.Discontinuation rates for use of statins are high.Br Med J 2000;321:1084.服用他汀类药物时服用他汀类药物时,饮食背景也在很大程饮食背景也在很大程度上影响其降脂疗效。度上影响其降脂疗效。他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用同作用?服用他汀类时，若能严格控制饮食，限服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。的降脂作用。少数病人

3、他汀类降脂疗效不佳，可能与少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。未坚持食物治疗有关。l摄入高胆固醇食物时，摄入高胆固醇食物时，l大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，l而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，l也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。l提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和低提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和低反应者。反应者。l对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者，醇合成率低，而对食物胆固醇低反应

4、者，体内基础胆固醇合成率高。体内基础胆固醇合成率高。l遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的反应高低，其中载脂蛋白反应高低，其中载脂蛋白E的基因型是影的基因型是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。响胆固醇吸收的最重要遗传因素。l可能影响该类药物的降脂疗效。可能影响该类药物的降脂疗效。l肝细胞内肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点，还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。服用他汀药物的最佳时间是在晚上。l而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。

5、l如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀为类药物降脂的药物合用，则会使他汀为类药物降脂疗效减少疗效减少;l若合并应用的药物抑制酶的活性，则可若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。类药物的不良反应增加。l内在因素或称遗传决定因素是在内在因素或称遗传决定因素是在进行临床试验时个体间降脂疗效进行临床试验时个体间降脂疗效差异的主要因素差异的主要因素，l因为此时饮食变化和依从性改变因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小的程度。已控制在最小的程度。l很可能是由于很可能

6、是由于HMG CoA还原酶活还原酶活性代偿性增加。性代偿性增加。l反映反映HMG CoA还原酶或其表达调还原酶或其表达调节物质如固醇调节元件结合蛋白节物质如固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的遗传变异？）的遗传变异？l有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率也较低。也较低。lApo E4基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。lONeil等观

7、察应用阿托伐他汀等观察应用阿托伐他汀10mg治疗高胆固醇治疗高胆固醇血症，其降低血症，其降低LDL-C的幅度与治疗前肠道胆固醇的的幅度与治疗前肠道胆固醇的吸收呈反比。吸收呈反比。l他汀类药对这类人的降他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般作用也较一般人群差。人群差。l由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而陷，而HMG-CoA活性低下是继发的。活性低下是继发的。l动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活性下调。还原酶活性下调。影响药物降脂疗效的因素依泽替麦(EZETI

8、MIBE)而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。极低脂饮食(15%总热量摄入)饮食胆固醇吸收的影响（二）降低肠道胆固醇吸收的措施少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。内在因素：临床试验时所观察Simons 等观察结果依泽替麦(EZETIMIBE)烟酸（Niacin)Simons 等观察结果许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使LDL-C降低1015。益多酯（etofylline clofibrate),多利酯苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他l药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通离了混合

9、微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降低过完全阻断胆固醇吸收，可降低LDL-C30以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。加。l但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该药物作为降胆固醇的长期治疗用药。药物作为降胆固醇的长期治疗用药。与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低1020。少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。ATP II:TG1000mg/dl(11.大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低1020。有人采用甲羟

10、戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率也较低。通常需服用降低TG的药物(贝特或烟酸)而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。延长释放 Extended release 12 g在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。Simons LA,Simons J,McManus P,et al.他汀-80(n=17)*他汀类+胆酸隔置剂+烟酸部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药他汀-80(n=17)*在临床上每一个

11、体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。l包括植物固醇和包括植物固醇和STAOLS。这些物质。这些物质能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。l许多研究表明，每天摄入植物固醇许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使可使LDL-C降低降低1015。l数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效。降低疗效。l与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低进一步降低1020。l诊断

12、标准诊断标准ATP II:TG1000mg/dl(11.5mmol/L)ATP III:TG500mg/dl(5.8mmol/L)l积极控制的重要性积极控制的重要性防治急性胰腺炎防治急性胰腺炎l高碳水化合物饮食高碳水化合物饮食(点总热量点总热量60%)l几类疾病几类疾病(2类糖尿病、慢性肾功能衰竭、类糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合征肾病综合征)l某些药物某些药物(糖皮质激素、雌激素、树脂糖皮质激素、雌激素、树脂类药、类药、大剂量大剂量受体阻滞剂受体阻滞剂)l各种遗传性脂质异常各种遗传性脂质异常l治疗的目标治疗的目标:预防急性胰腺炎预防急性胰腺炎l极低脂饮食极低脂饮食(15%总热量摄入总热量摄

13、入)l通常需服用降低通常需服用降低TG的药物的药物(贝贝特或特或烟酸烟酸)l控制饮食量控制饮食量l减轻体重减轻体重l限制脂肪摄入限制脂肪摄入l戒酒戒酒l贝特类贝特类l烟酸类烟酸类l鱼油类鱼油类l氯贝特氯贝特(clofibrate)，安妥明，安妥明l吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡），诺衡l非诺贝特非诺贝特(fenofibrate)，力平之，力平之l苯扎贝特苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他，阿贝他l益多酯（益多酯（etofylline clofibrate),多利酯多利酯l利贝特（利贝特（lifibrate)，降脂新，降脂新l辛普贝特（辛普贝特（ciprofibate

14、）药物剂型药物剂型 Drug Form Dose Range立即释放立即释放 Immediate release1.53 g (crystalline)延长释放延长释放 Extended release 12 g（本悦）（本悦）持续释放持续释放 Sustained release12 g药药 物物 LDL-C LDL-C TG TG HDL-C HDL-C Lp(a)Lp(a)烟烟 酸酸 5-25%5-25%20-50%20-50%15-35%15-35%20203030 他他 汀汀 18-55%18-55%7-30%7-30%5-15%5-15%贝贝 特特 5-20%5-20%20-50%2

15、0-50%10-20%10-20%树树 脂脂 15-30%15-30%可可 变变3-5%3-5%对对TGTG，烟酸与贝特类强度相当，烟酸与贝特类强度相当原因和诊断原因和诊断l遗传疾病遗传疾病单基因家族性高胆固醇血症单基因家族性高胆固醇血症家族性载脂蛋白家族性载脂蛋白B-100缺陷症缺陷症多基因高胆固醇血症多基因高胆固醇血症l家系调查发现受影响的亲属家系调查发现受影响的亲属降降LDL-C药物药物他汀类他汀类(较大剂量较大剂量)他汀类他汀类+烟酸烟酸(本悦本悦)他汀类他汀类+依泽替麦依泽替麦他汀类他汀类+丙丁酚丙丁酚(畅泰畅泰)他汀类他汀类+胆酸隔置剂胆酸隔置剂+烟酸烟酸l新一类较安全的胆固醇吸收

16、抑制剂。新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。l如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收的微球期。的微球期。l该药在进行临床试验，初步结果表明，该药在进行临床试验，初步结果表明，该药该药10mg/d可降低可降低LDL-C20。血脂血脂他汀他汀-80(n=17)*加加他汀他汀-40/80(n=33)*P绝对值绝对值变化变化(mg/dL)百分数百分数变化变化(%)绝对值变绝对值变化化(mg/dL)百分数变百分数变化化(%)直接直接LDL-C-20.2-6.7-66.0-20.70.007计算的计算的LDL-C-19.9-6.6-68.0-21.40.01总胆固醇总胆固醇-19

17、.3-5.3-72.7-18.70.01Circuation,2002,105:l以胆固醇升高为主以胆固醇升高为主他汀类（大剂量）他汀类（大剂量）他汀类他汀类+烟酸烟酸他汀类他汀类+贝特类贝特类l以甘油三酯升高为主以甘油三酯升高为主贝特类贝特类贝特类贝特类+鱼油鱼油贝特类贝特类+他汀类他汀类烟酸烟酸+他汀类他汀类l胆固醇与甘油三酯均匀性升高胆固醇与甘油三酯均匀性升高他汀类他汀类+烟酸烟酸他汀类他汀类+鱼油鱼油 19631963年年,Berg,Berg（瑞典遗传学家）（瑞典遗传学家）在分析兔抗血清与人在分析兔抗血清与人LDLLDL反应时反应时,发现发现了一种新的脂蛋白。了一种新的脂蛋白。电泳时位

18、于电泳时位于和前和前脂蛋白之间脂蛋白之间,认为是认为是LDLLDL的遗传变异。的遗传变异。高高Lp(a)血症血症 Lp(a)Lp(a)的结构的结构 Lp(a)Lp(a)含有类似于含有类似于 LDLLDL的脂质核心和的脂质核心和 apo B,apo B,此外此外还含有一独特的还含有一独特的 apo(a)apo(a)。L p(a)的的 危危 险险 性性 临临 界界 水水 平平 一一 般般在在 0.20-0.3g/L，如如 超超 过过 0.3g/L则则 动动 脉脉 粥粥 样样 硬硬 化化 的的 危危 险险 性性 上上升升 倍倍，如如 同同 时时 伴伴 有有 L D L-C上上 升升，C H D 的的 相相 对对 危危 险险 上上 升升 倍倍。且且 L p(a)水水 平平 愈愈 高高，发发生生 C H D 则则 愈愈 早早。