系统性红斑狼疮诊治进展课件.ppt
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- 系统性红斑狼疮 诊治 进展 课件
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1、主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光2020/11/32SLE 的达标治疗策略Thong B,Olsen NJ.Rheumatology(Oxford).2016 Dec 24.epub PMID 28013206;Ann Rheum Dis.2016;75(9):1615-21;Ann Rheum Dis,2014,73(6):958-967 SLE 的治疗目标应当设定为临床症状的缓解;缓解;当缓解不能实现时,应将目标设定为尽可能低的疾病活动度尽可能低的疾病活动度。2014年6月,SLE的Treat to Target理念应运而生,发表于Ann Rheum Di
2、s3国际工作组国际工作组-“定义定义SLESLE缓解缓解”框架框架Ann Rheum Dis.2017 Mar;76(3):554-5614定义定义SLESLE缓解的重要原则缓解的重要原则1.应该包括症状、体征、实验室检查等特征持续状态:血清学检查应该包括在内;2.应使用公认的活动指数 包括:临床SLEDAI=0;BILAG 2004 D or E only;临床ECLAM=0 医生总体评价应该作为补充(eg,0.50.5可以替代可以替代2424小时尿蛋白定量,小时尿蛋白定量,活动活动性尿沉渣(性尿沉渣(55个个RBCRBC/HPFHPF,55个个WBCWBC/HPFHPF)可以替代细胞)可以
3、替代细胞管型。管型。最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。LN定义为临床和实验室表现满足ACR标准(蛋白尿0.5g/d或大于3+,和/或细胞管型包括红细胞、血红蛋白)。“满堂亮满堂亮”免疫复合物沉积免疫复合物沉积2020/11/314狼疮肾炎的自身抗体多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用 循环免疫复合物 原位免疫复合物v临床现象n部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性n抗DNA抗体阳性不一定有肾损害2020/11/315 狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体 靶抗原存在于 HMC细胞膜上 结合为抗原抗体反应Du et al.J Clin I
4、mmunol 2005;25(3):279-285Chen et al.Renal Failure 2005;27:507-513抗肾小球系膜细胞抗体抗肾小球系膜细胞抗体2020/11/316 IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关 SLE:6/30(20%)LN:84/150(56%),p0.005 LN-IV:71.95%正常对照:3/63(4.8%)p0.001 IgG型抗C1q抗体与病情活动相关 IgG2最为突出Fang QY,et al.Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728抗补体抗补体C1q抗体抗体2020/11/317型轻微系膜性狼疮肾炎(Minim
5、al mesangial LN)型系膜增殖性狼疮肾炎(Mesangial proliferative LN)型局灶性狼疮肾炎(Focal lupus nephritis)50%肾小球受累 III型(A):活动性损害 III型(A/C):活动性及慢性损害 III型(C):慢性损害型弥漫性狼疮肾炎(Diffuse lupus nephritis)50%肾小球受累弥漫节段性(IV-S)或弥漫性球性(IV-G)LN IV(A):活动性损害 IV(A/C):活动性及慢性损害 IV(C):慢性损害型膜性狼疮肾炎(Membranous Lupus Nephritis)VI型硬化型(Advanced scle
6、rotic Lupus Nephritis)90以上的肾小球球性硬化 没有残余的活动狼疮肾病理分型狼疮肾病理分型-ISN/RPS(2003年)Weening et al.J Am Soc Nephrol 2004;15:241-2502020/11/318特殊病理类型IV-G vs IV-SIV-G vs IV-S血栓性微血管病血栓性微血管病(TMA)(TMA)新月体形成新月体形成TMA2020/11/319IV-G vs IV-SIV-SIV-GP valueNumber of patients20152Hemoglobin(meanSD)(g/L)104.621.7692.7621.810
7、.024Urine protein(g/24 hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serum creatinine(meanSD)(mg/dL)1.00.272.072.050.021Creatinine clearance rate(meanSD)(ml/min)81.2919.7456.1234.150.002Number of positive ANA(%)20(100%)100(100%)1.0Number of anti-cardiolipin antibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(meanSD)(g/L)0.460.
8、190.380.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AI score(meanSD)8.752.73 10.933.36 0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD)2.350.59 2.920.34 0.001 Interstitial inflammation(meanSD)1.050.22 1.510.78 0.01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520.149Yu F,e
9、t al.Lupus In pressTMA in LN LN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB(g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)0.001SLEDAI 21.47.117.55.20.087ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%(n)0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50(n)AECA 6/70/5
10、0(n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 Yu F,et al.Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23,Epub狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾小球细胞增殖性改变肾小球硬化纤维素样坏死纤维性新月体核碎裂陈旧性球囊粘连细胞性新月体透明栓子白金耳样改变炎细胞浸润苏木素小体肾小管间质肾小管间质炎症肾小管萎缩肾小管坏死间质纤维化水肿血管纤维素样坏死血管硬化LNLN治疗的目标治疗的目标(EULAREULAR)最终目的最终
11、目的:长期保护肾功能,预防复发,避免治疗相关的损害,长期保护肾功能,预防复发,避免治疗相关的损害,改善生活质量和生存率。改善生活质量和生存率。应以完全缓解为目标,应以完全缓解为目标,尿蛋白尿蛋白/肌酐肌酐50 mg/mmol50 mg/mmol(尿蛋白(尿蛋白0.5g/24h)100 mg/dL 时使用他汀类药物CAACHCQ的使用与更高的肾响应率、较少的肾病复发和减少肾损害。2020/11/324LNLN-激素和激素和免疫抑制免疫抑制剂的指征剂的指征EULAR 尿蛋白1 g/24h的II型LN,存在肾小球源性血尿时,低到中剂量的激素(强的松 0.25-0.5mg/kg/d)或与AZA(1-2
12、mg/kg/d)联合。v在电镜下有足细胞病(微小病变)或间质性肾炎的I型LN,可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合。ACRI型和II型:一般不需免疫抑制治疗。III型和IV型:激素和免疫抑制剂积极治疗。V型合并III/IV型:治疗方案同III型或IV型。单独的V型:处理稍有不同。VI型:替代疗法。2020/11/325III/IV型型LN诱导治疗诱导治疗吗替麦考酚酯联合静脉激素冲击3天,然后强的松0.5-1mg/kg/d,几周后逐渐减少至最小有效维持量环磷酰胺联合静脉激素冲击3天,然后强的松0.5-1mg/kg/d,几周后逐渐减少至最小有效维持量或6个月6个月低剂量500mg IV/每2周
13、X6(欧洲白人)高剂量500-1000mg/m2体表面积 静滴/每月X6或非亚洲人日目标剂量是3g,亚洲人2g。大部分病人应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月,除非3个月时有明确恶化的证据2020/11/326对诱导治疗有对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐无响应患者的维持缓解推荐改善未改善改善未改善MMF6个月环磷酰胺6个月MMF 1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-每天低剂量激素环磷酰胺(低或高)联合激素冲击然后每天激素 MMF1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-每天低剂量激素MMF2-3g/d 6个月联合激素冲击然后每天激素 改善未改善利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素
14、改善ACCCC2020/11/327V V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿型无增殖病变且伴肾性蛋白尿 (3g/24h)3g/24h)MMF 2-3g/d 6个月,联合激素0.5mg/kg/d 6个月改善未改善MMF 1-2g或AZA 2mg/kg/d 环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6联合激素冲击,然后强的松0.5-1.0mg/kg/dA2020/11/328亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾65 RCTThirteen 2-arm,two 3-arm,and two 4-arm trials(1388 patients).2020/11/329LN:亚洲人 vs
15、欧洲 发生率高 病情重 基因:FcRIIIA基因多态性;Integrin alpha M(ITGAM)的SNP位点;TNFSF4 rs2205960(T)and rs10489265(G);MTMR3(自噬相关)SNP位点2020/11/330免疫抑制剂免疫抑制剂优势优势诱导缓解CTX(NIH)0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX(欧洲)0.5,Q2Wx6MCTX暴露量少亚洲使用不广泛CTX(口服)2-2.5mg/kg/dX6M有效,方便长期使用毒性与静脉用相似MMF 1.5-2.0g/dX6M或以上有效,耐受可价格高,致畸维持阶段AZA 2-2.5mg/kg/d有效,便宜,耐受好,怀
16、孕可用预防复发较MMF差 MMF 1.5-2g/d有效,预防复发较AZA优致畸,价格高亚洲常用的LN治疗方案2020/11/331LN:替代免疫抑制治疗:替代免疫抑制治疗亚洲用药亚洲用药免疫抑制剂免疫抑制剂优势优势TAC两联或三联用药时对III/IV/V LN有效对其他治疗效果不佳时有效(降低蛋白尿)长期安全性数据较好价格高需要监测血药浓度其他副作用LEF探索性研究:对中国探索性研究:对中国III/IV/V LN与与CTX疗效相当疗效相当肝毒性和骨髓毒性肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本应用三联治疗有效可能的骨髓毒性增殖信号抑制剂:mTOR中国的pilot研究证明有效口腔溃疡、血脂异常、骨
17、髓抑制Mizoribine is an imidazolenucleoside that inhibits inosine monophosphate synthetaseand guanosine monophosphate synthetase.2020/11/332 欧洲小剂量500mg/2WX6次,(B级)环磷酰胺环磷酰胺NIH大剂量500-1000mg/m2/月X6(A级)低剂量和高剂量方案疗效相当,低剂量严重感染少。低剂量和高剂量方案疗效相当,低剂量严重感染少。每日口服每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。随访随访10年显示,低和高剂量有
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